CC BY
285
[¡К^ззшщЖ
ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ежеквартальный научно-практическии журнал
Главный редактор
B. И. Петров, академик РАМН Зам. главного редактора
М. Е. Стаценко, профессор
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ
А. Р Бабаева, профессор А. Г. Бебуришвили, профессор
A. А. Воробьев, профессор
C. В. Дмитриенко, профессор
B. В. Жура, доцент
М. Ю. Капитонова, профессор (научный редактор)
C. В. Клаучек, профессор
Н. И. Латышевская, профессор В. Б. Мандриков, профессор И. А. Петрова, профессор
B. И. Сабанов, профессор Л. В. Ткаченко, профессор
C. В. Туркина (ответственный секретарь)
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
А. Б. Зборовский, академик РАМН (Волгоград)
Н. Н. Седова, профессор (Волгоград)
A. А. Спасов, чл.-кор. РАМН (Волгоград)
B. П. Туманов, профессор (Москва)
Г. П. Котельников, академик РАМН (Самара)
П. В. Глыбочко, чл.-кор. РАМН (Саратов)
В. А. Батурин, профессор (Ставрополь)
4 (32)
ОКТЯБРЬ-ДЕКАБРЬ 2009
9771994948340
ЛЕКЦИЯ
УДК 615:001
ПЕРСПЕКТИВЫ И ПРОБЛЕМЫ НАНОФАРМАКОЛОГИИ
В. А. Косолапое, А. А. Спасов
Кафедра фармакологии ВолГМУ
Нанотехнологии являются одним из ключевых направлений в развитии современной медицины и фармакологии, в частности. Это связано с огромными возможностями, открывающимися в отношении оптимизации свойств лекарственных препаратов и создания новых лекарств с использованием уникальных свойств наночастиц.
Ключевые слова: наночастица, нанотехнология, нанофармакология, наномедицина, супрамолекулярный комплекс.
PERSPECIVES AND PROBLEMS OF NANOPHARMACOLOGY
V. A. Kosolapov, A. A. Spasov
Nanotechnologies are one of key trends in the development of modern medicine and pharmacology in particular. It is associated with enormous possibilities towards optimization of drug properties and development of newer medicines using the unique properties of nanoparticles.
Key words: nanoparticle, nanotechnology, nanopharmacology, nanomedicine, supramolecular complex.
В начале XXI века нанотехнологии достигли статуса одного из ключевых направлений в дальнейшем развитии медицины. Эти технологические инновации объединены сегодня в понятии «наномедицина». Терминологически «нанотехнологии» определяются как исследования и технологические разработки на атомном, молекулярном и макромолекулярном уровне, ведущие к контролируемому созданию и использованию структур, устройств и систем с размерами 1 — 100 нм (10-9 м) (рис. 1). При этом наночастицы (НЧ) приобретают новые свойства и функции, отличающие
Вода Глюкоза Антитело Вирус Бактерия
их от исходных материалов. К примеру, фуллерены и золотые нанооболочки, два различных типа наночастиц, по своим физическим свойствам радикально отличаются от углерода или золота в форме сплошных фаз или макроскопических дисперсий. НЧ, обладая гетерогенностью, то есть находясь в другой по сравнению с окружающей средой фазе и обладая уникальными физико-химическими свойствами, принципиально отличаются от мелкоразмерных молекул, таких как бактериофаги, моноклональные антитела, а также гомеопатические лекарства [19].
Раковая клетка Точка Теннисный мяч
v Ш I
10
10
10
10J
10
10
10ь
ю7
10й
Нанометры
Существующие сегодня и применяемые на практике разработки наномедицины включают в себя нанодиагностические системы и системы визуализации и мониторирования [14, 15], системы доставки лекарств [4, 13], а также нанолекарства [2].
Применение нанотехнологий с диагностической целью в настоящее время внедряется в повседневную жизнь. Программы нанодиагностики направлены на диагностирование ранних стадий онкозаболеваний, инфекций, например, вируса гепатита C, которым поражены около 3 млн. человек в России и 4 млн. человек в США [5]. Одно из наиболее развивающихся направлений в нанодиагностике сегодня — визуализация микрометастазов опухолей [14]. Активно развивается применение наноразмерных систем для диагностики in vitro, например, определение низких титров антител в реальном времени с использованием кремниевых наноносителей с иммобилизованными антигенами [11].
Это становится возможным с внедрением в практику молекулярных детекторов (атомно-силовая микроскопия, нанопроводные и криомассдетекторы), биосенсоров, позволяющих видеть отдельные молекулы и их комплексы. Перспективным направлением является создание биосенсорных электрохимических систем на основе наноструктурированных электродов для проведения количественных измерений лекарственных препаратов и (или) их метаболитов в биологических средах [1].
В то же время использование нанобиотехноло-гий для лечения заболеваний менее изучено и ставит перед исследователями все больше вопросов. Это связано с комплексом физических, химических свойств и биологическим действием (в том числе токсическим) наночастиц и наноматериалов [5].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Обзор существующих в настоящее время достижений в области использования нанотехнологии для оптимизации лечения с помощью лекарств и дальнейших перспектив развития в области нанофарма-кологии.
Развитие нанотехнологий с использованием белковых, липидных молекул, нуклеиновых кислот и их синтетических аналогов дает возможность создавать новые высокочувствительные и дешевые системы для лечения заболеваний. С точки зрения фармакологии, практически неограниченный интерес представляют резкие изменения всасывания и перераспределения биологически активных веществ, входящих в состав нанокомплексов или НЧ, особые способы биотрансформации, изменения количественной выраженности, а подчас и самого характера биологического действия.
Одним из главных направлений исследований является создание НЧ, включающих в свой состав молекулы лекарственных или других биологически
активных веществ [16]. При этом, в первую очередь, ставятся задачи направленной доставки лекарств, создания новых противоопухолевых, противоинфек-ционных, антиоксидантных и др. соединений [22]. Рассматриваются направления создания магнитоуп-равляемых наночастиц, обладающих термочувствительностью [18]. Также обсуждаются вопросы создания бионаночастиц, включающих в свой состав белковые структуры, способные прикрепляться к заданным типам клеток для коррекции возникающих патологий. В частности, имеются данные о биологических свойствах аминокислотных производных фулле-ренов, фуллерен-содержащих пептидах и нуклеиновых кислотах [6]. В США в 2005г. на разных стадиях создания находилось 20 препаратов, включающих наноматериалы, для лечения онкологических, инфекционных, сосудистых заболеваний, а также диагностики [5].
В фармакологии наноматериалы возможно использовать в нескольких направлениях:
1) целевая доставка лекарств в определенные органы и клетки-мишени;
2) пролонгирование действия лекарственных веществ;
3) улучшение фармакологических свойств известных препаратов и создание новых (снижение эффективной дозы и системной токсичности);
4) применение наночастиц в качестве самих лекарств;
5) создание синтетических саморазмножающихся геномов.
В многочисленных исследованиях в качестве транспортеров лекарств использовали полимерные мицеллы, дендримеры, фуллерены, полимерные и керамические наночастицы, «клетки» из протеинов, наночастицы оболочек вирусов, липосомы и др. (табл. 1) [4, 6, 9, 10, 17, 21]. В этих случаях лекарства инкапсулировали, связывали ковалентно или абсорбировали на указанных частицах. Основной целью является повышение растворимости лекарств, что облегчает их доставку в организме. В ряде работ субстанцию измельчали с последующей стабилизацией и покрытием частиц, что вело к формированию нанокристаллов с возможностью их введения как внутрь (через рот), так и внутривенно [20].
Еще одной возможностью использования наночастиц является транспорт лекарств к специфическим клеткам или непосредственно к определенным рецепторам, который может регулироваться или активироваться путем изменения кислотности среды, химических стимулов и др. [13]. Особое значение развитие систем доставки на основе наноносителей имеет для лекарств, направленных на лечение онкозаболеваний, сахарного диабета, болезни Альцгеймера и Паркин-сона, заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также противомикробных и противовирусных препаратов, генных препаратов и вакцин (табл. 1) [4, 10].
Таблица 1
Использование микро- и наночастиц
для повышения эффективности фармакотерапии заболеваний [10]
Заболевания Терапевтическое назначение Наночастицы
Опухоли -повышение эффективности -снижение токсичности -контроль распределения -улучшение проникновения в клетку НЧ липосомы мицеллы ПЭГилированные НЧ ПЭГилированные липосомы
Инфекции -повышение эффективности -снижение токсичности -контроль распределения -улучшение проникновения в клетку -потенцирование всасывания через слизистые обо-лоч ки -защита от деградации НЧ липосомы ПЭГилированные НЧ ПЭГилированные липосомы антиген- презентирующие частицы
Эндокринные заболевания -защита от деградации (пептиды, протеины) -потенцирование всасывания через слизистые обо-лоч ки -контролируемое высвобождение НЧ липосомы
Аутоиммунные заболевания -контроль целевого распределения к иммунной системе и клеткам воспаления -контролируемое высвобождение ПЭГилированные НЧ ПЭГилированные липосомы
Болевой синдром -контролируемое высвобождение -повышение биодоступности и распределения в ЦНС липосомы лигандные липосомы лигандные НЧ солидные липидные НЧ
Генная терапия -защита от деградации -доставка ДНК -улучшение проникновения в клетку и адресная доставка в цитоплазматиче-ские/ядерные компартменты катионные наносферы катионные полимеры катионные липиды катионные наногели
Другим направлением использования наночастиц может являться пролонгирование действия лекарств. Использование НЧ может замедлить процессы элиминации лекарств из крови и продлить циркуляцию и контролировать высвобождение препарата, в частности, при сосудистых заболеваниях и опухолевом росте, когда присутствуют нарушения ангио-генеза [17]. Кроме того, наночастицы могут использоваться для визуализации сосудистых кровотечений, а в перспективе даже в качестве искусственных клеток крови (респироциты, клоттоциты).
Таким образом, основными функциями систем носителей для доставки лекарственных средств (ЛС) являются [4]:
1) доставка ЛС к специфическим камерам организма;
2) доставка ЛС к недоступным ранее местам действия;
3) предупреждение нежелательного распределения ЛС и побочных эффектов, связанных с этим;
4) предупреждение преждевременной метаболической инактивации ЛС;
5) обеспечение контроля высвобождения и действия ЛС на уровне фармакологической мишени.
Следующим важным аспектом разработок в области нанофармакологии является улучшение фармакологических свойств известных препаратов и создание новых средств со снижением эффективной дозы и системной токсичности. Так микронизация противодиабетического препарата «Глибенкламид» (манинил) (рис. 2) [2] дала возможность использовать его в гораздо меньших дозах по сравнению с обычными лекарственными формами.
А Б
^ ■ у \ _ ^^ ^Р '1 V г ■
Л Г/ м /^уТТНк /л *
' ГГ Ч-,* 150цгп 4 4 " »—1
Рис. 2. Немикронизированный (А) и микронизированный (Б) манинил
Перспективным направлением в этой области является клатрирование известных лекарств, то есть создание лекарственных форм в виде супрамолеку-лярных комплексов, у которых активная часть молекулы вещества (фармакон) защищена от преждевременного метаболизма и приобретает улучшенные транспортные возможности и повышенное сродство к рецепторам, для чего, в частности, используют молекулы глицирризиновой кислоты [8] и других клат-рирующих агентов (рис. 3).
При исследовании созданных клатратов известных препаратов разных фармакологических групп (табл. 2) было установлено, что данный подход позволяет значительно понизить эффективную дозу препаратов, а также добиться снижения токсичности полученных клатратов [8], что говорит о возможном создании эффективных низкодозных лекарств.
Рис. 3. Схема клатрата «глицирризиновая кислота-фармакон» молекулярного состава 4:1: ГК — глицирризиноая кислота; Ф — фармакон
Таблица 2
Снижение эффективной дозы препаратов при клатрировании
Фармакон Снижение эффективной дозы, разы
Флуоксетин 17
Фенибут 16
Нифедипин 10
НПВС 2
В настоящее время в Волгоградском государственном медицинском университете и Научно-исследовательском институте физической и органической химии Южного федерального (ЮФУ) университета ведутся совместные разработки по созданию и изучению клатратов разработанных ранее лекарственных препаратов с высокой противодиабетической, проти-воаритмической и антиоксидантной активностью.
Еще одним перспективным направлением в области создания нанолекарств является использование метода экстракции лекарственных веществ из растений в среде субкритической воды [7]. В частности, в ВолГМУ и ЮФУ проводятся совместные работы по экстракции гимнемовых сапонинов для создания препарата с оптимизированными противодиабе-тическими свойствами.
Вместе с тем существует целый ряд факторов, так называемых нанорисков [3], сдерживающих развитие и внедрение нономатериалов в медицинскую практику.
Это связано, прежде всего, с малой изученностью токсикологических свойств НЧ, используемых
при создании нанолекарств. Необходимо учитывать высокую реакционную способность наноструктур, способность их к кумуляции в окружающей среде и пищевых цепочках, возможность проникновения в печень, мозг, легкие и другие жизненно важные органы человека [3]. При этом существующие рутинные подходы, используемые в токсикологии, могут не выявить всех возможных рисков при применении нано-материалов [12], и требуется разработка новых токсикологических методов исследования нанолекарств.
Особенное внимание при изучении нанолекарств следует также уделять исследованию фарма-кокинетических свойств НЧ, в особенности, их распределению в организме и проникновению через биологические барьеры [12].
Будущее наномедицины и нанофармакологии, в частности, основано на рациональном дизайне на-номатериалов и инструментов, тщательном изучении токсических свойств наночастиц, а также стандартизации процедур верификации полученных продуктов с использованием средств нановизуализации.
Дальнейшие исследования в этом направлении могут привести к повышению индивидуализации лечения, созданию интеллектуальных способов доставки лекарств и их высвобождения в том уровне, который необходим при конкретной патологии, взаимодействию с биологической средой, например с процессами опсонизации и другими барьерами, препятствующими доставке, будь они анатомическими, физиологическими, иммунологическими или биохимическими.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арчаков А. И. // Наука — здоровью человека: Материалы совместного общего собрания РАН, РАМН. — М.: Наука, 2005. — С. 69—75.
2. Карпов О. И. // РМЖ. — 2007.
3. Козырев С. В., Якуцени П. П. // Российские нано-технологии. — 2008. — Т. 3, № 3—4.
4. Леонова М. В., Белоусов Ю. Б. // Клиническая фармакологи и терапия. — 2009. — Т. 18, № 2. — С. 62—69.
5. Масычева В. И., Даниленко Е. Д., Белкина А. О. и др. // Ремедиум. — 2008. — № 9. — С. 12—16.
6. Пиотровский Л. Б., Киселев О. И. Фуллерены в биологии. — СПб.: ООО «Изд. Росток», 2006. — 336 с.
7. Тихомирова К. С., Борисенко Р. Н., Ветрова Е. В. и др. // Сверхкритические флюиды: теория и практика. — 2008. — Т. 3, № 3. — С. 1—4.
8. Толстикова Т. Г., Толстиков А. Г., Толстиков Г. А. // Вестник РАМН. — 2007. — Т. 77, № 10. — С. 867—874.
9. Allen T. M., Cullis P. R. Drug // Science. — 2004. — Vol. 303. — P. 1818—1822.
10. Couvreur P., Vauthier C. // Pharmaceutical Research. — 2006. — Vol. 23, № 7. — P. 1417—1449.
11. Cui Y., Wei Q., Park H., Lieber C. M. // Science. — 2001. — Vol. 293. — P. 1289—1292.
UseiropGs
12. De Jong W. H., Borm P. J. // International J. Nanomed. — 2008. — Vol. 3, № 2. —P. 133—149.
13. Drummond D. C., Zignani M., Leruox J. C. // Prog. Lipid. Res. — 2000. — Vol. 39. — P. 409—460.
14. Harisinghani M. G., Barentsz J., Hahn P. F., et al. // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 2491—2499.
15. Kobayashi H., Kawamoto S., Sakai Y., et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2004. — Vol. 96. — P. 703—708.
16. Kozyrev S. V., Yakutseni P. P. // Books of Abstracts 7th Biennial Workshop «Fullerenes and Atomic Clusters», June 27 — July 1 2005, St.-Petersburg, Russia. — R 49.
17. McNeilS. E. // J. Leukocyte Biol. — 2005. — Vol. 78. — P. 585—593.
18. MoghimiM. S., Hunter C.A., Murray C. J. // The FASEB Journ. — 2005. — Vol. 19 (3). — P. 311—330.
19. National Nanotechnology Initiative. 2006. What is Nanotechnology?// http://www.nano.gov/html/facts/ whatIsNano.html.
20. Rabinow B. E. // Nat. Rev. Drug. Discov. — 2004. — № 3. — P. 785—796.
21. Schmidt-Wolf G. D, Schmidt-Wolf I.G. H. // Trends Mol. Med. — 2003. — № 9. — P. 67—72.
22. Sivokon D., Yakutseni P. // 1st Saint-Petersburg International Workshop on Nanobiotechnologies, SPb, Russia, 2006. — Р 106.
Контактная информация
Косолапое Вадим Анатольевич—д. м. н., профессор кафедры фармакологии ВолГМУ e-mail: farm@vlpost.ru.
СОДЕРЖАНИЕ
Андреева И. Л.
МЕТОДОЛОГИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВНЕДРЕНИЯ ДОСТИЖЕНИЙ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ
ЛЕКЦИЯ
Косолапое В. А., Спасов А. А. ПЕРСПЕКТИВЫ И ПРОБЛЕМЫ НАНОФАРМАКОЛОГИИ
12
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Калита В. И., Маланин Д. А., Мамаева В. А., Мамаев А. И., Комлев Д. А., Деревянко И. В., Новочадов В. В., Ланцов Ю. А., Сучилин И. А. МОДИФИКАЦИЯ ПОВЕРХНОСТЕЙ ВНУТРИКОСТНЫХ ИМПЛАНТАТОВ: СОВРЕМЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАНОТЕХНОЛОГИИ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
17
Андреева И. Л.
МОДЕЛЬ ОПТИМИЗАЦИИ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
Лиходеева В. А., Спасов А. А., Мандриков В. Б., Исупов И. Б.
ВЛИЯНИЕ АМИНАЛОНА НА ПАРАМЕТРЫ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО КРОВОТОКА ДИЗАДАПТИРОВАННЫХ ПЛОВЦОВ В РАЗЛИЧНЫХ ТИПАХ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ
Алексенко Е. Ю., Говорин А. В. ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИРАДИКАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ
23
29
Чернова С. И., Плохов В. Н.
ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ У БОЛЬНЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ Клочков В. В., Клочков А. В.
ГИСТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПОЧКАХ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ЭЛЕКТРОМАГНИТНЫХ УДАРНЫХ ВОЛН В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Стаценко М. Е., Калашникова Ю. С. ОСОБЕННОСТИ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С АФФЕКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ
Овсянников В. Г., Каплиев А. В. ДИНАМИКА КАТЕХОЛАМИНОВОЙ МЕЖПОЛУШАРНОЙ АСИММЕТРИИ У КРЫС В ПЕРВЫЙ МЕСЯЦ ПОСТНАТАЛЬНОГО ОНТОГЕНЕЗА
Омельченко Н. В., Саламатина Л. В., Попов А. И. , Свайкина Е. В. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСИТЕМЫ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ МИГРАНТОВ КРАЙНЕГО СЕВЕРА
Дронова Н. С., Симонян А. В. ИССЛЕДОВАНИЕ НОВЫХ АНТИОКСИДАНТОВ ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ БАЛЬНЕОЛОГИЧЕСКОГО СРЕДСТВА«ЭЛЬТОН»
33
36
40
44
47
51
54
Andreeva I. L.
METHOD OF ESTIMATING EFFECTIVENESS OF IMPLEMENTING MEDICAL ADVANCES
INTO PRACTICE 3
LECTURE
Kosolapov V. A., Spasov A. A.
PERSPECIVES AND PROBLEMS OF NANOPHARMACOLOGY 12 SURVEYS
Kalita V. I., Malanin D. A., Mamaeva V. A.,
Mamaev A. I., Komlev D. A., Derevyanko I. V.,
Novochadov V. V., Lantsov Yu. A., Suchilin I. A.
МODIFICATION OF INTRABONE
IMPLANTS SURFACES: MODERN RESEARCH
ANDNANOTECHNOLOGIES 17
ORIGINAL PAPER
Andreeva I. L.
MODEL OF OPTIMIZING IMPLEMENTATION OF RESEARCH FINDINGS
INTO HEALTH CARE 23
Lichodeeva V. A., Spasov A. A., Mandrikov V. B., Isupov I. B.
IMPACT OF AMINALON ON PARAMETERS OF CEREBRAL
MICROCIRCULATION OF DISADAPTED SWIMMERS
IN VARIOUS TYPES OF SYSTEMIC HEMODYNAMICS 29
Aleksenko E. Y., Govorin A. V. PARAMETERS OF LIPID PEROXIDATION, ANTIOXIDANT PROTECTION
IN OSTEOARTHROSIS 33
Chernova S. I., Plohov V. N.
CYTOKINE PROFILE IN PATIENTS WITH ATHEROSCLEROSIS 66
Klochkov V. V., Klochkov A. V.
HISTOMORPHOLOGICAL CHANGES
IN KIDNEYS UNDER IMPACT OF ELECTROMAGNETIC
PULSE WAVE IN EXPERIMENT 40
Statsenko M. E., Kalashnikova J. S.
24-HOUR AMBULATORY BLOOD PRESSURE
MONITORING PECULARITIES IN ELDERLY PATIENTS
WITH AFFECTIVE DISORDERS 44
Ovsjannikov V. G., Kapliev A. V.
DYNAMICS OF CATECHOLAMINE INTERHEMISPERE
ASYMMETRY OF RATS IN FIRST MONTH
OF POSTNATAL ONTOGENESIS 47
Omelchenko N. V., Salamatina L. V.,
Popov A. I., Svaikina E. V.
STRUCTURAL-FUNCTIONAL PECULIARITIES OF
CARDIOVASCULAR SYSTEM IN MIGRANTS
OF THE FIRST GENERATION IN THE FAR NORTH 51
Dronova N. S., Simonyan A. V. STUDY OF NEW ANTIOXIDANTS STABILIZING ELTON
BALNEOLOGICAL REMEDY 54
3
