CC BY
60
ПЕРЕДОВАЯ
ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Е.Л. Насонов ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
По современным стандартам целью фармакотерапии ревматоидного артрита (РА) является достижение полной (или хотя бы частичной) ремиссии. Для достижения этой цели активное лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должно начинаться как можно раньше, желательно в течение первых 3-6 месяцев от начала болезни (1-4].
В настоящее время метотрексат (МТ) по праву получил статус "золотого стандарта” среди всех БПВП, использующихся для лечения РА [5]. По некоторым оценкам, только по поводу РА МТ принимают более полумиллиона пациентов. Фактически в начале XXI века существенно большее число пациентов получают МТ, чем все новые БПВП (биологические агенты) вместе взятые. Уникальное место МТ влечении РА определяется многими обстоятельствами. Эффективность МТ влечении РА подтверждена в самом большом числе (по сравнению с другими БПВП) открытых, контролируемых и обсервационных исследований. В этих исследованиях было показано, что эффективность МТ сохраняется в течение более длительного времени, а токсичность менее выражена, чем у других БПВП. Высокая эффективность и низкая токсичность МТ позволили рекомендовать МТ в качестве первого БПВП для лечения "раннего” РА. За последнее десятилетие МТ стал наиболее часто применяемым компонентом комби ни рован ной терапии БПВП [6|. В настоящее время практически все новые БПВП (синтетические и биологические) проходят испытания в качестве компонента комбинированной терапии у пациентов с недостаточным эффектом МТ. Анализ результатов этих клинических испытаний показал, что комбинированная терапия, в качестве обязательного компонента которой применяется МТ, действительно, во многих случаях более эффективна, чем монотерапия МТ. В то же время у пациентов, страдающих РА, монотерапни МТ не уступает монотерапии новыми БПВП (лефлуномид) и даже ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) (адалимумаб и энбрел).
Предполагается, что монотерапия МТ, особенно при раннем назначении в оптимальной дозе, может быть достаточно эффективной у большинства пациентов с РА. Материалы одной из крупных американских клиник свидетельствуют о существенном улучшении функционального статуса и выраженности поражения суставов в 2000 г по сравнению с 1985 г, что связывают с более ранним и частым применением МТ в оптимальных дозах в виде моно или комбинированной терапии. Это хорошо соответствует данным о снижении летальности у пациентов, длительно принимающих МТ, по сравнению с другими БПВП .
Принципиально важные результаты были получены в исследовании TICORA (Tight Control of Rheumatoid Arthritis) [71, целью которого была разработка оптимальной тактики ведения пациентов. Было выделено 2 группы больных, в одной из которых лечение начиналось с МТ с быстрой эскалацией (при необходимости) дозы для достижения оптимального эффекта (DAS<2,4). При DAS>2,4 пациентам назначали сульфасалазин. Во второй группе лечение проводилось по традиционной схеме, основанной на монотерпии МТ (или сульфасалазином) без тщательного "титрования" дозы БПВП в зависимости от эффекта терапии. Как видно из табл., у пациентов, ведение которых основывалось на тщательном подборе оптимальной дозы МТ и пере-
Алрес: 115522, Москва. Каширское ш , д.34 А. ГУ Институт ревматологии РАМН Тел. 114-44-90.
ходе при недостаточной эффективности (или развитии побочных эффектов) на комбинированную терапию МТ и сульфасалазином, результаты лечения (снижение активности заболевания и достижение ремиссии) достоверно лучше, чем у больных, получавших лечение по традиционной схеме.
Лефлуномид - новый иммуномодулирующий препарат, обладающий всеми базисными противовоспалительными свойствами (OMERACT) [8,91- Установлено, что эффективность препарата выше у пациентов, которые начали лечение РА с лефлу-номида, чем у тех, которым лефлуномид назначали после предшествующей терапии МТ. Быстрое начало действия, сохранение эффекта в течение длительного времени без развития "резистентности'' и хорошая переносимость позволяют рассматривать лефлуномид как перспективное лекарственное средство (ЛС) для лечения "раннего" РА в качестве препарата "первого ряда" [Ю].
Важное направление фармакотерапии РА - комбинированное применение БПВП [11]. Напомним, что концепция комбинированной терапии основана на том, что БПВП могут обладать комплементарными механизмами действия, которые обеспечивают синергические эффекты в отношении патогенетических механизмов развития ревматоидного воспаления. Учитывая различия молекулярных механизмов действия лефлуномида и МТ, комбинированная терапия этими препаратами у пациентов, "не отвечающих" на монотерапию МТ или лефлуномидом, теоретически хорошо обоснована, а эффективность получила подтверждение в клинических исследованиях.
Однако, хотя моно (или комбинированная) терапия БПВП в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни, действительно позволила улучшить непосредственный (подавление симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, в целом результаты лечения РА не столь оптимистичны. Во многих случаях БПВП недостаточно эффективно контролируют клинические проявления РА и прогрессирование деструктивного процесса в суставах, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта, а частота развития ремиссии варьирует от 12% до 25% |12)
Это является серьезным стимулом для разработки новых подходов к фармакотерапии РА, основанных на расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления и на современных медицинских технологиях [13].
Наиболее существенным достижением ревматологии последнего десятилетия является внедрение в клиническую практику группы препаратов, объединяющихся общим термином - биологические агенты ("biologies") или более точно "биологические модификаторы иммунного ответа". В отличие от традиционных БПВП и глюкокортикоидов (ГК), для которых характерны неспецифические противовоспалительные и/или иммуносупрес-енвные эффекты, биологические агенты оказывают более селективное ингибирующее действие на определенные гуморальные и клеточные компоненты воспалительного каскада.
Большой клинический опыт накоплен в отношении препарата Инфликсимаб (Ремикейд, Шеринг-Плау), представляющего собой химерные моноклональные антитела к ФНО-а - одному из центральных медиаторов воспаления при заболеваниях человека [14]. Доказательства высокой эффективности инфликси-
маба были подкреплены в исследовании ASPIRE (Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset) 115]. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что назначение инфликсимаба (в комбинации с МТ) на ранней стадии РА существенно увеличивает вероятность достижения клинической ремиссии по сравнению с монотерапией МТ.
Совсем недавно были представлены предварительные результаты исследования BeST (Behandcl Strategienn), в которое было включено 502 пациента с РА длительностью менее 2-х лет [161. В зависимости от характера терапии больные были разделены на 4 группы:
1. Группа 1 (последовательная монотерапия): монотерапия МТ, при отсутствии эффекта МТ заменялся на сульфасала-зин или лефлуномид, или МТ и инфликсимаб
2. Группа 2 ("step-up'' комбинированная терапия): МТ в комбинации (при отсугствии эффекта) ссульфасалазином, гид-роксихлорохином и ГК; затем МТ в комбинации с инфликсима-бом
3. Группа 3 ("step-up" тройная комбинированная терапия): МТ в комбинации с сульфасалазином, ГК в высоких дозах (при необходимости сульфасалазин заменялся циклоспорином), а затем МТ и инфликсимаб
4. Группа 4: комбинированная терапия МТ и инфликси-мабом (при необходимости добавлялся лефлуномид, сульфасалазин, циклоспорин и преднизалон).
Предварительные результаты (через 2 года) свидетельствуют о том, что наиболее эффективный, как по влиянию на функциональную активность, так и прогрессирование деструкции суставов, была "тройная" комбинированная терапия и комбинация МТ и инфликсимаба. Примечательно, что у 55% пациентов, достигших клинического улучшения (индекс DAS<2,4), после отмены инфликсимаба эффект лечения сохранялся на фоне монотерапии МТ. Предварительные результаты исследования IRAMT (The Infliximab Rheumatoid Arthritis Methotrexate Tapering) свидетельствуют о том, что у 75% пациентов, получающих комбинированную терапию МТ и инфлик-симабом, удается снизить дозу МТ (с 15 мг/нед до 5 мн/нед) без (или с минимальным - на 1 мг/кг) увеличением дозы инфликсимаба.
Таблица
СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ "ИНТЕНСИВНОЙ"
И "СТАНДАРТНОЙ" ТЕРАПИИ БПВП ПРИ РА
Лечение Изменение DAS Хороший ответно критериям EULAR Ремиссия (DAS<1,6)
"Интенсивное" -3,3 82% 65%
"Стандартное" -1.9 44% 16%
Р <0,00001 <0,0001 <0,0001
Одним из важных направлений в лечении РА является подавление патологи ческой активации Т-лимфоцитов, играющей фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА|17]. Одним из наиболее перспективных препаратов, обладающих подобным эффектом, является CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) Ig, представляющий собой молекулу, состоящую из внешнего домена CTLA4 и тяжелой цепи Fc фрагмента молекулы IgG. Напомним, что для оптимальной активации Т-лимфоцитов требуется как минимум 2 сигнала. Один из них реализуется в процессе взаимодействии Т-клеточных рецепторов (ТКР) с комплексом псптид-ГКГ (главный комплекс гистосовместимости), экспрессирующимся на мембране антиген-презентирую-щих клеток (АПК), другой - за счет взаимодействия так называемых ко-стимулирующих рецепторов на Т-клетках и соответствующих лигандов на АПК. Ключевой "ко-стимуляторный" сигнал обеспечивается за счет взаимодействия CD28 на Т-лим-фоцитах и CD80 и CD86 на АПК. При наличии обоих сигналов Т-лимфоциты подвергаются пролиферации и синтезируют ци-токины, которые, в свою очередь, активируют другие клетки иммунной системы, в первую очередь макрофаги. В отсутствии
"ко-стимуляторного” сигнала Т-лимфоциты теряют способность эффективно "отвечать" на антигенные стимулы и подвергаются апоптозу. CTLA4 - высокоавидный рецептор для CD80 и CD86, связывает эти лиганды с более высокой авидностью (примерно в 500-2500 раз выше, чем CD28). Поэтому связывание CTLA4Ig с CD80 и CD86 предотвращает ко-стимулируюший эффект CD2S на Т-лимфоциты (ко-стимулируюший сигнал 2) и таким образом подавляет активацию Т-лимфоцитов. В настоящее время CTLA4lg (препарат абатасепт) проходит клинические испытания при РА |18-21]. В плацебо контролируемом исследовании AMI (Abataceptin Inadequate responders to Methotrexate) было показано, что у пациентов с РА, рефрактерных к монотерапии МТ, лечение абатасептом в сочетании с МТ более эффективно, чем МТ и плацебо по критериям ACR, параметрам качества жизни (HAQ), влиянию на прогрессирование деструкции суставов (по данным рентгенологического исследования). Частота ремиссий у пациентов, получавших абатацепт, была выше, чем у больных, получавших монотерапию МТ. В целом, эффективность абата-септа была такая же, как на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и МТ. В другом исследовании было показано, что абатасепт (в сочетании с МТ) более эффективен, чем ионотерапия МТ как при "раннем" (длительность менее 3 лет), так и при "позднем" (более 3 лет) РА, но ответ на лечение был выше при раннем назначении комбинированной терапии. Особый интерес представляют данные исследования ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF Inadequate Responders), в котором впервые была продемонстрирована эффективность абатасепта у пациентов с "недостаточным" ответом на ингибиторы ФНО-а 122].
В настоящее время внимание исследователей привлечено к изучению роли не только Т-клеточного, но и В-клеточного звена иммунитета в иммунопатогенезе РА [23]. В - лимфоциты синтезируют "провоспалительные" цитокины, такие как ФНО-а, интерлейкин (ИЛ)-6 и "антивоспалительный” цитокин ИЛ-10, а также ревматоидные факторы (РФ) и широкий спектр других аутоантител, играющих важную роль в развитии РА. РФ обладает способностью стимулировать прогрессирование воспалительного процесса посредством образования иммунных комплексов, активации Т-лимфоцитов и комплемента и стимуляции синтеза ФНО-а. Поданным клинических исследований, "серопозитив-ность" по РФ ассоциируется с более тяжелым течением РА и увеличением риска летальности.
Все это вместе взятое послужило теоретической базой для изучения эффективности препарата Ритуксимаб (MabThera), представляющего собой химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В- лимфоцитов, при РА [24-26]. Следует напомнить, что в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические В-лимфоциты проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов. CD20 -клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для "ранних" и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, "ранних" пре-В, дендритных и плазматических клеток. Полагают. что CD20 является особенно привлекательной мишенью для фармакологических воздействий. Во-первых, CD20 не высвобождается с мембраны В-лимфоцитов, отсутствует его циркулирующая (растворимая) форма, которая потенциально могла бы интерферировать с вводимыми анти-С020 антителами за связывание с мембранной формой CD20. Во-вторых, поскольку CD20 не экспрессируется на стволовых, "ранних" пре-В и плазматических клетках, удаление CD20 В-лимфоцитов не "компрометирует" В-клеточный иммунный ответ как в отношении восстановления пула В-лимфоцитов из стволовых клеток, так и в отношении синтеза иммуноглобулинов плазматическими клетками. Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В-лимфоцитов, которое реализуется за счет комбинации нескольких механизмов, включающих комплемент-завнеимую и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Эффективность ритуксимаба была подтверждена в многоцентровом рандомизированном клиническом испытании, в которое вошли пациенты с активным РА, несмотря на лечение не менее 5-ью БПВП, включая МТ [25]. Установлено, что эффективность комбинированной терапии ритуксимабом и МТ
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 6, 2005
7
была выше (число пациентов с ответом по ACR), чем монотерапия МТ (р=0,025 - 0,005). Число пациентов, "не отвечающих” на терапию (снижение DAS <0,6 или DAS28>3,7) составило соответственно 50% в группе, получавшей МТ, и 18% - ритуксимаб. Недавно было завершено исследование - DANCER (Dose-ranging Assesment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA). В это исследование вошли пациенты с серопозитивным по РФ умеренно тяжелым и тяжелым РА, которые были резистентны по крайней мере к одному БПВП (включая ингибиторы ФНО -27%-32%) и с недостаточной эффективностью МТ [26). Было установлено, что комбинированная терапия МТ и ритуксимабом
ЛИТЕРАТУРА
1. Breedveld F.C. Kalden J.R. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 627 -633
2. O'Dell J.R. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. New Engl. J. Med., 2004, 350, 2591-2602
3. Насонова B.A., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических болезней. М., Изд-во "Литтера", 2003, 506 с.
4. Насонов ЕЛ., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В., Чемерис Н.А. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита. Клин, фарм.терапия, 2005, I, 72-75
5. Насонов Е.Л.. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. М.,Изд-во Филоматис, 2005, 196 с.
6. Pincus Т., Yazici Y., Sokka Т. et al. Methotrexate as the "anchor drug" for the treatment of early arthritis. Clin. Exp. Rheumatol.,
2003, 21, suppl 31, SI79-185
7. Grigor C., Cappell H., McMacon A.D. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the T1CO-RA study): a single-blind randomized controlled trial. Lancet,
2004, 364, 263-269
8. Olsen N.J., Stein M. New drugs for rheumatoid arthritis. New Engl. J. Med., 2004, 240, 2176-2179
9. Насонов ЕЛ, Чичасова H.B. Чижова К.А. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии. РМЖ, 2004, 20,1147-1151
10. Насонов ЕЛ., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. Новые возможности применения лефлуномида при ревматоидном артрите - ранняя и комбинированная терапия. РМЖ, 2005, 13(24), 1573-1576
11. Smolen J.S. Aletaha D., Keystone E. Superior efficacy of combination therapy for rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2005,52, 2975-2983
12. Fleischman R.M. Is there a need for new therapies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005, 32, suppl. 73, 3-7.
13. Goldblatt F., Isenberg D.A. New therapy for rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol., 2005, 140, 195-204.
14. Насонов ЕЛ. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные. РМЖ, 2004, 20, 1123-1127
15. St Clair E.W., van der Heijde D.M.F.M., Smolen J.S. et al. Combination of infliximab with methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2004, 50, 3432-3443
16. Goekoop-Ruiterman Y.P.M., Vries-Bouwstra de J.K., Allaart
достоверно эффективней монотерапии МТ. "Ответ” по ACR20 составил 28% в группе плацебо и 54-55% у получавших ритуксимаб, по ACR 50 - соответственно 13%, 33% и 34% пациентов, а по ACR70 -5%, 13% и 20% (р=0,029 и р<0,001). Установлена высокая эффективность повторных курсов ритуксимаба, не уступающих первому курсу [27).
Таким образом, XXI век ознаменовался бурным прогрессом в лечении РА. Внедрение биологических агентов позволяет надеяться. что в недалеком будущем излечивание или, по крайней мере, достижение длительной ремиссии у пациентов с РА станет реальностью.
C.F. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSy study). A randomized, controlled trial. Arthr. Rheum.,
2005, 52, 3381-3390
17. Egen J.G., Kuhns M.S., Allison J.P. CTLA-4: new insights into its biological function and use in tumor immunotherapy. Nature Immunol., 2002, 3, 611-618
18. Moreland L.W., Alten R., \fcn den Bosch F. et al. Costimulatory blockade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dose-finding, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating CTLA-4lg and LEA29Y eighty five days after the first infusion. Arthr. Rheum., 2002, 46,1470-9
19. Kremmer J.M., VNfesthovens R., Leon M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition on Т-Cell activation with fusion protein CTLA4 Ig. New Engl. J. Med., 2003, 349, 1907-1914
20. Wfesthovens R., van Riel P., Sibilia J. et al. Abatacept (CTL4Ig) treatment increases the remission rate in rheumatoid arthritis refractory to methotreaxate treatment Arthr. Res. Then, 2004, 6, suppl 1,86
21. Keystone E., Sibilia J., Stcinfeld S. et al. Efficacy of abatacept (CTL4Ig, BMS-188667) in combination with methotrexate in the treatment of early and established rheumatoid arthritis. Ann. Eur. Congr. Rheum., Berlin, 2004, ОРОЮ4 (abstr.)
22. Genovese M.C., Becker J.-C., Schiff M. et al. Abatacept for rheumatoid refractory to tumor necrosis factor inhibition. New Engl.J. Med., 2005, 353, 1144-1123
23. Kotzin B.L. The role of В cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2005, 32, suppl. 73, 14-18
24. Edwards C.W., Szczepanski L., Szcchinski J. et al. Efficacy of B-cell-Targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. New Engl. J. Med., 2005, 350, 2572-2581
25. Emery P., Fillipowicz-Sosnowska A., Szczepanski L. et al. Primary analysis od a double-blind placebo-controlled dose ranging trial of rituximab, an abti-CD20 monoclonal antibody in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate (DANCER trial). EULAR 2005, June 8-11. 2005, Viena, Austria, OPOO8
26. Pavelka K., Emery P., Fillipowicz-Sosnovska A. et al. Efficacy and safety following repeated course of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis. EULAR 2005, June 8-11, 2005, Viena, Austria, SAT0080
Поступила 22.11.05
t
