CC BY
180© Козловская М.М., Никитин С.В., Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., 2004
ПЕРСПЕКТИВНЫЙ АНТИДЕПРЕССАНТ
с анксиолитическим действием в ряду четвертичных солей пиридопиримидинов
М.М. КОЗЛОВСКАЯ, С.В. НИКИТИН, Г.М. МОЛОДАВКИН, Т.А. ВОРОНИНА
НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва
Козловская М.М., Никитин С.В., Молодавкин Г.М., Воронина Т.А.
Перспективный антидепрессант с анксиолитическим действием в ряду четвертичных солей пиридопиримидинов // Психофармакол. и биол. нар-кол. 2004. Т. 4. №1. С. 575-580. НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва, 125315.
Описаны психофармакологические свойства одного из производных гетероциклических фенолов. Установлено, что вещество обладает широким спектром активности, включающим в себя антидепрес-сивное и анксиолитическое действие при низкой токсичности и слабой выраженности побочных эффектов, характерных для антидепрессантов и транквилизаторов. Воз-
можным механизмом действия вещества является взаимодействие с серотонинергической и дофаминер-гической системами мозга.
I Ключевые слова: пиридопири-мидины, четвертичные соли; антидепрессивный эффект; ан-ксиолитический эффект; серо-тонинергическая система; до-фаминергическая система.
Kozlovskaya M.M., Nikitin S.V., Molodavkin G.M., Voronina T.A.
A new perspective antidepressant with anxiolytic action in a series of quaternary pyridopyrimidine salts // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2004. Vol. 4. № 1. P. 575-580. V.V. Zaku-sov Institute of Pharmacology of RAMS, Moscow, 125315.
Psychopharmacological features of one of heterocyclic phenol derivatives are described. The substance has been established to possess a wide spectrum of pharmacological activities. It includes antidepressant and anxiolytic effects with low toxicity and weak undesirable side effects characteristic for both antidepressants and anxiolytics. A possible mechanism of action of the substance investigated was found to interact with serotonergic and dopaminergic brain systems.
I Key words: pyridopyrimidines, quaternary salts, antidepressant activity, anxiolytic activity, serotonergic brain system, dopaminergic brain system.
ВВЕДЕНИЕ
ПОИСК и создание новых психотропных средств со сложным (многокомпонентным) спектром психотропного действия диктуется прежде всего запросами клинической психиатрии, отмечающей не только устойчивую тенденцию роста психоэмоциональных расстройств «пограничного типа» и тяжелых психических заболеваний, но и высокую гетерогенность, разнообразие клинических проявлений этих состояний, обусловленных различными патогенетическими факторами [1, 11].
Важнейшим компонентом комплекса психопатологических и, в частности, депрессивных проявлений является состояние тревоги и страха [1, 17]. Страх и тревога нередко выступают в роли патогенетического фактора при генезе активных депрессивно-подобных расстройств, депрессий не-
вротического уровня [6, 11]. Сказанное диктует необходимость создания новых препаратов, важным компонентом спектра действия которых, наряду с высокой антидепрессивной активностью являлось бы выраженное противотревожное анк-сиолитическое действие, не сопровождающееся, как это имеет место в действии известных препаратов, развитием седации и снижения интеллектуально-психической деятельности и др.
В связи с актуальностью данной проблемы в НИИ фармакологии был осуществлен поиск новых антидепрессантов со сложным (многокомпонентным) спектром фармакологической активности в нетрадиционном для поиска антидепрессантов ряду пиридопиримидинов и их четвертичных солей [3]. Фармакологические исследования выявили 12 веществ со специфическими антидепрес-сивными свойствами и рядом положительных (в том числе, антистрессовых, седативных) проявле-
ний фармакологической активности [10]. В нейрохимическом отношении соединения характеризовались высокой тропностью к серотонин- и ка-техоламинергической системам мозга [4, 8]. Это послужило основанием для продолжения поиска и детального фармакологического изучения новых соединений этого ряда с целью выявления перспективного антидепрессанта, обладающего как выраженным антидепрессивным, так и противотревож-ным действием.
В настоящей работе представлен новый перспективный антидепрессант 2,4-диметил-9-гидро-ксипиридо[1,2^]пиримидиний хлорид (Пион-200), выгодно сочетающий антидепрессивные и ан-ксиолитические свойства, не сопровождающиеся нежелательным седативным действием или нарушением интеллектуально-психических функций. В условиях эксперимента с использованием широкого набора фармакологических методов [7-10] специфическое антидепрессивное и психотропное действие Пион-200 было сопоставлено с активностью ряда типичных трициклических эталонных антидепрессантов. В химическом отношении Пион-200 принципиально отличается от трициклических антидепрессантов. Он является новым соединением ряда пиридопиримидинов, полученным с использованием схемы синтеза, детально представленного нами ранее [3].
МЕТОДИКА
Антидепрессивная активность Пион-200 была изучена в условиях эксперимента на животных по поведенческим и основным фармако-нейрохими-ческим показателям, характерным для проявления действия известных типичных антидепрессантов и ингибиторов МАО. Был использован поведенческий тест вынужденного плавания у мышей и крыс с регистрацией периода активного и пассивного (иммобилизация) плавания [19], который широко используется в экспериментах по выявлению антидепрессивных свойств препаратов и новых соединений [2, 16]. Исследование проводили на 300 мышах линии CBWA, оценка поведения которых производилась через 20 мин после введения веществ внутрибрюшинно в объеме 0,2 мл. Время наблюдения составляло-6 мин. При курсовом введении препарат вводили ежедневно в дозах 10-45 мг/кг с оценкой поведения на 5 день.
Антидепрессивное действие Пион-200 было изучено также на крысах в тесте S. Nomura и др. [18] в модификации Г.М. Молодавкина [13]. Методика позволяет количественно учитывать выраженность антидепрессивного эффекта, объективно регистрируемого по числу оборотов «колеса спа-
сения» крысами, помещенными в бассейн с водой. Установка представляет сосуд размерами 64 х 30 х 42 см, разделенный на 4 равных отсека. В отсеках находятся колеса шириной 11 см с 12 лопастями шириной 2 см, так что наружный диаметр колес составляет 10 см. На краях каждого колеса укреплены магниты, а над колесами-герконы, которые срабатывают каждый раз, когда магнит проходит под ними. Так происходит регистрация оборотов колес, которая является объективной мерой активности животных. Сосуд заполняют водой, имеющей температуру 25 °С, до середины колес. Крыс помещают в каждый отсек мордой от колеса и затем производят регистрацию числа оборотов колес в течение 10 мин с помощью электромеханических счетчиков. В каждой серии экспериментов использовали 12 животных. Активность Пион-200 сравнивали с активностью альпразолама и трицикли-ческих антидепрессантов.
Антидепрессивная активность исследовалась также на модели резерпиновой депрессии поведения, которая широко используется для поиска антидепрессантов [2]. Резерпин, снижающий содержание моноаминов мозга (что согласуется с рядом гипотез о патогенезе аффективных расстройств), в дозе 2 мг/кг вызывает у крыс депрессию поведенческой активности и снижение температуры тела.
Кроме того, оценивалось влияние веществ на гипотермическое действие Ь-ДОФА. (150 мг/кг внутрибрюшинно) и феномен «встряхивания головой», возникающий у мышей после введения 5-ок-ситриптофана (5-ОТФ) в дозе 180 мг/кг внутри-брюшинно [15].
По антидепрессивной активности эффекты Пион-200 сравнивали с действием эталонных антидепрессантов амитриптилина и хлоримипра-мина.
Противотревожные, анксиолитические свойства Пион-200 изучали в тесте «конфликтная ситуация», основанной на столкновении питьевой мотивации и электроболевого раздражения [20]. В работе использовали многокамерную установку, разработанную в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии РАМН. [14]. Опыт проводили в течение 3 дней. В первый день животных полностью лишали питья. На следующий день, то есть после 24-часовой депривации, проводили выработку навыка взятия воды из поилки. Для этого животных на 5 мин помещали в экспериментальные камеры размером 27,5 х 27,5 х 40 см с поилками — стеклянными сосудами с сосками из нержавеющей стали и электродным полом, соединенными со стабилизаторами тока. На третий день животных снова помещали в экспериментальные
Таблица 1
камеры, но на этот раз через 10 с после первого взятия воды на соски поилок и электродный пол камер подавали постоянный ток силой 1 мА, так что каждое взятие воды становилось наказуемым. Мерой выраженности эффекта считали достоверное увеличение числа наказуемых взятий воды из поилок животными в опытной группе по сравнению с контрольными. Поскольку анализировалось наличие и выраженность анксиолитического действия у нового антидепрессанта, то помимо сопоставления с эталонным трициклическим препаратом амитриптилином, проводилось сопоставление также с эталонным транквилизатором диазепамом и атипичным транквилизатором альпразоламом, имеющим (подобно Пион-200) в спектре фармакологической активности антидепрессивный и анк-сиолитический компоненты.
Изучение влияния Пион-200 на ориентировочно-исследовательское поведение проводили в автоматизированной установке Эра-1, представляющей собой вариант открытого поля (ОП), однако без эмоционально-стрессового компонента. Крысы помещались в камеру с постоянным сумеречным освещением, круглыми отверстиями в полу и на верхней крышке камеры. Пересечение луча светодиодов автоматически фиксировалось на электронном счетчике, регистрирующем вертикальную (ВА) и горизонтальную (ГА) активность животного.
Для изучения влияния Пион-200 на мнести-ческие процессы, связанные с обучением и памятью, мы использовали поведенческую модель выработки условной реакции активного избегания (УРАИ) в норме и ее восстановление после острого стресс-воздействия [5]. УРАИ вырабатывали в установке «Уго Базиль» в течение 5 дней. Условными раздражителями служили звук частотой 800 Гц и свет лампы накаливания мощностью 25 вт. Безусловным раздражителем являлся электрический ток силой 0,5 мА и длительностью 5 сек, подаваемый на пол камеры через 10 сек после начала условного сигнала. Критерием выработки рефлекса служило успешное выполнение 75% избеганий. При исследовании влияния Пион-200 на выработку УРАИ вещество вводили ежедневно в течение 5 дней за 30 мин до сеанса выработки рефлекса в дозе 20 мг/кг (внутрибрюшинно). При изучении влияния Пион-200 на эффект острого стресс-воздействия, после выработки УРАИ создавалось нарушение выработанного стереотипа, когда правильно выполненная реакция не избавляла животное от удара током. В этом случае Пион-200 вводили однократно в дозе 20 мг/кг после нарушения стереотипа. Эталонным веще-
Влияние Пион-200, хлоримипрамина и амитриптилина на продолжительность иммобилизации (с) в плавательном тесте (поведение «отчаяния»)
Вещество Доза, мг/ кг Однократное введение Курсовое (5-дневное) введение
М ± т % к контролю М ± т % к контролю
Физ. раствор — 228 ± 18,0 — 296 ± 7,2 —
Пион 200 10 212 ± 27,9 —7,9 279 ± 5,4 —8,4
Физ. раствор — 167 ± 12,0 — 290 ± 9,9 —
Пион 200 15 83 ± 6,0** —50,0 128 ± 7,2 8 —55,9
Физ. раствор — 330 ± 20,7 — 290 ± 7,2 —
Пион 200 20 113 ± 17 1** —65,8 130 ± 3,6* —55,2
Физ. раствор — 142 ± 24,2 — 306 ± 6,3 —
Пион 200 45 85 ± 12,5* —40,4 154 ± 7,2 * —48,1
Физ. раствор — 208 ± 14,0 — 190 ± 9,0 —
Хлори- мипрамин 15 99 ± 19,0** —52,0 99 ± 6,3* —52,0
Физ. раствор — 197 ± 21,6 —
Амитрип- тилин 10 97 ± 18,1** —51,0
Примечание: * — р <0,05; ** — р < 0,01 в сравнении с группой контроля, получавшей физиологический раствор.
ством служил пирацетам (200 мг/кг внутрибрю-шинно).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В табл. 1 представлены результаты, иллюстрирующие антидепрессивную активность Пион-200 в сопоставлении с эталонными препаратами — трициклическими антидепрессантами (хло-римипрамин, амитриптилин). Можно видеть, что Пион-200 уже в дозе 10 мг/кг снижает время иммобилизации. В дозах 15-45 мг/кг он достоверно увеличивает период активного плавания, снижая время иммобилизации на 50-52%. Выраженность эффекта сопоставима с действием трицик-лических антидепрессантов. Высокий уровень ан-тидепрессивной активности Пион-200 сохранялся при курсовом 5-дневном введении, что представляется особенно важным, поскольку в клинике используется курсовое применение антидепрессантов.
Таблица 2
Сопоставление влияния Пион-200, трициклических антидепрессантов и эталонных транквилизаторов на неизбегаемое плавание крыс по методу S. Nomura и др. (1982) в модификации Г.М. Молодавкина
Вещество 03 м -С о ct 2 Ч исло оборотов колеса Изменения по сравнению с кон -тро-лем Коэффициент корреляции между числом оборотов колеса за первые и вторые 5 мин опыта
Контроль — 60,8 ± 16,9 — 0,58
Пион 200 20 86,0 ± 12,3* +41,6 0,79
Амитрипти- лин 10 116,5 ± 46,9* +91,8 0,91
Мелипрамин 10 96,3 ± 38,2* +58,4 0,79
Алпразолам 0,5 99,3 ± 18,7* +63,3 0,89
Диазепам 5,0 72,3 ± 8,9 +18,9 0,81
Примечание: * — р< 0,05 в сравнении с контрольной группой. Время наблюдения — 10 мин.
В условиях методики вынужденного плавания по методу S. Nomura и др. [18] Пион-200 проявляет свойства, типичные для трициклических антидепрессантов и альпразолама, увеличивая число оборотов колес (табл. 2). При этом по коэффициенту корреляции между числом оборотов колес за первые и вторые 5 минут наблюдения, характеризующему выраженность антидепрессивного действия на данной модели [13], Пион-200 был аналогичен по действию и близок по активности к амитриптилину и мелипрамину.
Пион-200 в дозе 10 мг/кг, ослабляет действие резерпина по гипотермическому тесту, уменьшая снижение температуры на 2,8 ± 0,3 °С и на 2,2 ± ± 0,32 °С через 1 и 2 часа после введения резерпина соответственно и устраняя при этом депрессию поведения. Противорезерпиновая активность Пион-200 свидетельствует о его влиянии на моноами-нергические процессы мозга, как это свойственно ряду антидепрессантов и имеет значение для реализации специфического эффекта.
В наших экспериментах Пион-200 также повышал температуру тела крыс, снижаемую L-ДОФА. Через 30 мин после введения температура достоверно повышалась на 1,1 ± 0,1 °С, через 60 мин — на 0,8 ± 0,7 °С (при р < 0,05).
Результаты исследования влияния Пион-200 на встряхивания головой, вызванные 5-ОТФ, представлены в табл. 3. Как видно из таблицы, Пион-200 в широком диапазоне испытанных доз (от 10 до 45 мг/кг) уменьшал количество «встря-
Таблица 3
Влияние Пион-200 на эффекты 5-ОТФ в тесте «встряхивания головой» у мышей
Вещество Доза, мг/ кг Среднее количество (М ± m) «встряхиваний головой» Изменения по отношению к контролю (%)
5-ОТФ (контроль) 180 54,0 ± 3,2
Пион-200 + 5-ОТФ 10 180 33,5 ± 2,1* —38,9
5-ОТФ (контроль) 180 77,8 ± 4,6
Пион-200 + 5-ОТФ 20 180 45,0 ± 2,9* —41,6
5-ОТФ (контроль) 180 54,2 ± 3,8
Пион-200 + 5-ОТФ 45 180 37,0 ± 2,1* —31,5
Примечание:
р < 0,01.
Таблица 4
Влияние исследованных веществ на поведение крыс в конфликтной ситуации
Вещество 03“ м -С о CZ 2 Число наказуемых реакций
Контроль (физиологический раствор) — 16,8 ± 5,5
Пион-200 20 73,8 ± 26,3*
40 57,8 ± 11,9*
Диазепам 1,0 34,2 ± 10,8*
2,0 49,5 ± 12,6*
Алпразолам 1,0 98,4 ± 25,9*
2,0 248,9 ± 74,9**
Амитриптилин 10 27,9 ± 5,1*
20 31,6 ± 5,4*
Примечание: * — р< 0,05; ** — р < 0,01 в сравнении с группой контроля.
хиваний», что указывает на серотонинонегативное действие. Для трициклических антидепрессантов (амитриптилина), как известно, характерным является серотонинопозитивный эффект, определяемый по данному поведенческому тесту, т. е. увеличению числа встряхиваний [2].
При исследовании действия Пион-200 в конфликтной ситуации было выявлено его анксиоли-тическое действие (табл. 4). Контрольные животные после включения тока, когда взятия воды ста-
А
новятся наказуемыми, быстро оставляют приводящие к боли попытки утолить жажду, и число взятий воды резко уменьшается. Пион-200 в дозах 20 и 40 мг/кг оказывает отчетливое анксио-литическое действие, которое выражается в значительном по сравнению с контрольными животными увеличении числа наказуемых взятий воды (табл. 4). Эффект Пион-200 в дозе 20 мг/кг сравним с эффектом эталонных препаратов диазепама и альпразолама, вводимых в дозах 1 мг/кг. Антидепрессант амитриптилин оказывает неярко выраженное антиконфликтное действие, лишь незначительно превосходящее контрольные значения.
Положительным в сравнении с диазепамом и алпразоламом свойством Пион-200 является практически полное отсутствие у него седативного и миорелаксантного действия, о чем свидетельствует отсутствие его влияния на двигательную активность и сохранение способности животных удерживаться на вращающемся стержне.
При изучении влияния Пион-200 на исследовательское поведение в аппарате «Эра» показано, что Пион-200 не проявлял общего седативного действия. Напротив, достоверно (р < 0,01) возрастала (в 11 раз) вертикальная активность, типичная для ориентировочно-исследовательского поведения.
При изучении влияния Пион-200 на условный рефлекс активного избегания было показано, что вещество (20 мг/кг), вводимое ежедневно в течение 5 дней за 30 мин до сеанса выработки УРАИ сокращает время обучения животного до критерия 40-50% обученности в 2 раза, до 80% обученности — в 1,5 раза. Эффект сопоставим с действием пирацетама. Общее число межсигнальных реакций в течение всего периода обучения (5 дней) на фоне Пион-200 достоверно ниже, чем в те же временные интервалы на фоне введения пирацетама. При нарушении выработанного стереотипа однократное введение Пион-200 уменьшало выраженность ухудшения выполнения условнорефлекторного поведения и ускоряло восстановление условной реакции (табл. 6).
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
По совокупности экспериментальных фармакологических данных Пион-200 может быть охарактеризован как перспективный антидепрессант с многокомпонентным спектром фармакологического действия, оригинальной химической структуры, входящей в число химических рядов, нетипичных для поиска антидепрессантов. Он выгодно сочетает в себе свойства антидепрессанта, приближаясь по этому критерию к трициклическим пред-
Таблица 5
Влиянине Пион-200 на ориентировочно-исследовательское поведение крыс в аппарате «Эра»
Вещество Доза, мг/ кг Г оризон-тальная активность (ГА) Верти -кальная активность (ВА) Процентное отношение к контролю (для ГА)
Физиоло- гический раствор (контроль) 349,0 ± 18,9 13,0 ± 0,54
Пион-200 10 428,0 ± ± 50,4 89,0 ± ± 32,0* +22,6
20 460,8 ± ± 52,2 90,0 ± ± 3,1** +32,1
45 539,0 ± ± 25,2 * 144,0 ± ± 4,5* +54,4
Примечание: * — р< 0,05; ** — р < 0,01 в сравнении с группой контроля.
Таблица 6
Влияние Пион-200 и пирацетама на реализацию условнорефлекторной реакции избегания (УРАИ), нарушенную конфликтной ситуаци-
Группа ж и-вот-ных Вещество Ч исло избеганий (М ± т) Число межсигнальных реакций (М ± т)
до конфликта после конф-лик та до конфликта после конф-лик та
1 Пион-200 83,5 ± ± 7,6 69,3 ± ± 5,8 12,0 ± ± 2,3* 15,0 ± ± 0,8*
2 Пира- цетам 89,3 ± ± 9,2 70,0 ± ± 6,9 19,1 ± ± 9,0 25,5 ± ± 14,5
3 Физ. раствор 86,0 ± ± 12,0 51,2 ± ± 10,7 18,8 ± ± 7,7 31,3 ± ± 16,9
Примечание: * — р< 0,05 в сравнении с группой контроля.
ставителям этого класса соединений, и транквилизатора с избирательной противотревожной активностью (без седативного, миорелаксантного и других видов побочного действия). Сочетанием ан-тидепрессивного и анксиолитического действия он напоминает альпразолам, но выгодно отличается от него отсутствием побочных эффектов, характерных для бензодиазепинов.
Возможным механизмом действия вещества является взаимодействие с серотонергической и дофаминергической системами мозга.
Таким образом, оригинальность структуры, механизма действия и полезное сочетание компонентов спектра психотропной активности (анти-депрессивного и анксиолитического), отсутствие побочных эффектов и достаточная широта тера-
ЛИТЕРАТУРА
М
певтического действия позволяют считать Пион-200 новым перспективным антидепрессантом и создает обоснованные предпосылки для дальнейшего широкого предклинического фармакологического изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Александровский ЮА. Пограничные психические расстройства. М.: Медицина, 1993.
2. Андреева Н.И., Глушков Р.Г., Горкин В.З. и др. Антидепрессант инказан. 1. Специфическая анти-депрессивная активность // Хим.-фарм. журн. 1988. Т.22.№ 2. С. 133-143.
3. Вальдман А.В., Смирнов Л.Д., Козловская М.М. и др. 2, 4-Диметил-9-оксипиридо [1,2-a] пирими-диний хлорид, обладающий антидепрессивной активностью // Авт. свидетельство № 1786802 от 8.09.1992 г.
4. Гочмурадов А., Никитин С.В., Козловская М.М. Выявление нейротропных свойств новых соединений ряда пиридо[1,2-а]пиримидиновых производных // Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике. Тез. докл. научно-практ. конф. Чита, 1990. С. 148.
5. Иноземцев А.Н., Кокаева Ф.Ф. Особенности функционального обратимого «сбоя» реакции избегания у крыс // Журн. высш. нервн. деят. им. И.П.-Павлова. 1990. Т. 40. № 2. С. 386-388.
6. Каргин С.В. К вопросу о длительных текущих неврозоподобных состояниях экзогенного круга // 6й Всерос. съезд психиатров. Тез. докладов. М., 1990. Т. 1. С. 131-132.
7. Козловская М.М., Кушнарев В.В. Моделирование
двигательной депрессии поведения у кошек с целью изучения особенностей действия новых антидепрессантов // Новые отече-
ственные препараты, применяемые в психиатрии и неврологии. М., 1982. С. 1-10.
8. Козловская М.М., Бойко С.С., Минеева М.Ф. и др. Характеристика фармакологических свойств, ряда биохимических и фармакокинетических параметров новых производных группы гетероциклических фенолов, содержащих фрагмент пиримидина // Мат. научно-практ. конф. уч. Забайкалья, КНР, МНР и КНДР «Экологическая патология и ее фармакокинетика». Чита, 1991. С. 27.
9. Козловская М.М., Никитин С.В., Гочмурадов А. и др. Фармакологические свойства и специфическая психотропная активность новых производных гетероциклических фенолов с мостиковым атомом азота // Хим.-фарм. журн. 1994. № 10. С. 23-26.
10. Козловская М.М., Иноземцев А.Н., Никитин С.В. и др. Сопоставление нейротропных и стресспротек-торных свойств пирацетама и производного пири-до[1,2-а]пиримидина // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1995. № 3. С.299-301.
11. Лакосина Н.Д., Трунова М.М. Неврозы, невротические развития личности. Клиника и лечение. М.: Медицина, 1994.
12. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.Н. Фармакология антидепрессантов. М.: Медицина, 1983.
13. Молодавкин Г.М., Воронина ТА., Мдзинаришвили А.Л. Особенности влияния фармакологических веществ разных классов на вынужденное плавание у крыс // Эксперим. и клин. фармакол. 1994. Т. 57. № 1. С. 3-5.
14. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизмов их действия по методу конфликтной ситуации // Эксперим. и клин фармакол. 1995. Т. 58. № 2. С. 54-56.
15. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000.
16. РусаковД.Ю., Вальдман АВ. Применение плавательного теста для выявления антидепрессивной активности при однократном и хроническом введении веществ // Фармакол. и токсикол. 1983. № 5. С. 107112.
17. Семке В.Я., Гузев А.Н. Системный подход к анализу пограничных нервно-психических расстройств в онкологической практике // Журн. невропат. и пси-хиат. 1991. № 5. С. 47-52.
18. Nomura S., Shimidzu J., Kinjo M. et al. A new behavioral test for antidepressant drugs // Eur. J. Pharmacol. 1982. Vol. 83. № 3-4. P. 171-175.
19. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. et al. Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment // Eur. J. Pharmacol. 1978. Vol. 47. P.379-391.
20. Vogel J.R., Beer B., Clody D.E. A simple and reliable conflict procedure for testing antianxiety agents // Psychopharmacologia (Berlin). 1971. Vol. 21. P. 1-7.
ГпФвГ^
580
