CC BY
3DOI: 10.32364/2618- 8430-2023-6-3-12
Перспективные иммуномодулирующие эффекты бактериальных лизатов в профилактике и лечении острых и реккурентных респираторных инфекций у детей
А.Л. Заплатников1, Е.В. Каннер2, И.Д. Каннер3, А.А. Гирина4, И.М. Фарбер5, М.Л. Максимов16
1ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия 2ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия 3МГУ имени М.В. Ломоносова, Москва, Россия 4БУ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия», Ханты-Мансийск, Россия
5ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
6КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань, Россия
резюме
Заболеваемость гриппом и острыми респираторными инфекциями (ОРИ) продолжает расти, в том числе из-за ограниченных возможностей иммунопрофилактики наиболее распространенных инфекций органов дыхания — острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Предпринимаются попытки уменьшить восприимчивость детей к возбудителям инфекций органов дыхания за счет рационального применения неспецифических иммунопрофилактических средств, среди которых особое место занимают бактериальные лизаты (БЛ). Ключевыми особенностями БЛ, способствующими их применению для профилактики вирусных инфекций, являются активация врожденного иммунного ответа, предотвращение чрезмерной воспалительной реакции, стимулирование адаптивного иммунного ответа. БЛ содержат фрагменты инактивированных штаммов различных патогенных бактерий, имеющих значение в этиологии ОРИ. Получение лизатов штаммов бактерий возможно путем механического или химического лизиса.
В статье обсуждаются результаты доклинических и клинических исследований БЛ, высказываются предположения о рациональности дальнейшего изучения фармакодинамических эффектов БЛ в рамках современной концепции «тренированного иммунитета». Авторы приходят к заключению, что БЛ как индуктор тренированного иммунитета при рационально подобранной схеме применения сможет способствовать предотвращению респираторных инфекций как в условиях пандемии COVID-19, так и в постпандемический период. ключевые слова: острые респираторные инфекции, острые респираторные вирусные инфекции, грипп, тренированный иммунитет, иммунопрофилактика, бактериальный лизат.
для цитирования: Заплатников АЛ., Каннер Е.В., Каннер И.Д., Гирина АА, Фарбер И.М, Максимов М.Л. Перспективные иммуномодулирующие эффекты бактериальных лизатов в профилактике и лечении острых и реккурентных респираторных инфекций у детей. РМЖ. Мать и дитя. 2023;6(3):290-297. DOI: 10.32364/2618-8430-2023-6-3-12.
Promising immunomodulatory effects of bacterial lysates
in the prevention and treatment of acute and recurrent respiratory
infections in children
A.L. Zaplatnikov1, E.V. Kanner2, I.D. Kanner3, A.A. Girina4, I.M. Farber5, M.L. Maximov16
■"Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russian Federation
2Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow, Russian Federation 3Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russian Federation 4Khanty-Mansiysk State Medical Academy, Khanty-Mansiysk, Russian Federation 5I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation
6Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan, Russian Federation
abstract
The incidence of influenza and acute respiratory infections (ARI) continues to grow, including due to limited opportunities for immunoprophylaxis of the most common respiratory infections, in particular, acute respiratory viral infections (ARVI). Attempts are being made to reduce the children susceptibility to respiratory pathogens through the rational use of nonspecific immunoprophylactic agents, among which bacterial lysates (BL) occupy a special place. BL key patterns, contributing to the prevention of viral infections, are innate immune response activation, excessive inflammatory response prevention, adaptive immune response stimulation. BL contain fragments of inactivated various pathogenic bacteria strains that are important in the ARI etiology. Obtaining lysates of bacterial strains is possible by mechanical or chemical lysis.
The article discusses the results of preclinical and clinical studies on BL, as well as suggests the expediency of further study concerning the BL pharmacodynamic effects within the modern concept of trained immunity. The authors conclude that BL as a trained immunity inducer according to the rationally selected regimen can contribute to the respiratory infections' prevention both during COVID-19 pandemic and post-pandemic period.
keywords: acute respiratory infections, acute respiratory viral infections, influenza, trained immunity, immunoprophylaxis, bacterial lysate. for citation: ZaplatnikovA.L., Kanner E.V., Kanner I.D., Girina AA, Farber I.M., MaximovM.L. Promising immunomodulatory effects of bacterial lysates in the prevention and treatment of acute and recurrent respiratory infections in children. Russian Journal of Woman and Child Health. 2023;6(3):290-297 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2023-6-3-12.
Введение
Заболеваемость гриппом и острыми респираторными инфекциями (ОРИ) продолжает расти. Так, в Российской Федерации за 2022 г. было зарегистрировано 42,2 млн случаев заболеваний. Это на 10% больше, чем в 2021 г. (38,4 млн) и на 42% больше, чем в 2019 г. (29,8 млн) [1]. Причин столь высоких показателей заболеваемости на современном этапе несколько. В первую очередь необходимо отметить ограниченные возможности активной специфической иммунопрофилактики наиболее распространенных инфекций органов дыхания — острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), т. к. эффективные и безопасные вакцины разработаны только против гриппа. Нельзя также не обратить внимание на социальные, экономические и экологические факторы, такие как рост численности населения, глобализация, значительный рост международных авиаперевозок, а также стихийные бедствия, которые могут привести к неблагоприятным условиям, способствующим развитию инфекционных заболеваний [2-4].
Из-за ограниченности арсенала эффективных средств специфической профилактики и лечения ОРВИ и их последствий обсуждаемые вопросы все еще представляют собой нерешенные проблемы для детей и других уязвимых групп населения [5-7]. Младенцы и дети дошкольного возраста, перенесшие тяжелые ОРВИ, подвержены повышенному риску развития гиперреактивности дыхательных путей и в конечном счете снижению дыхательной функции на более поздних этапах жизни [8]. Учитывая все перечисленное, в последние десятилетия предпринимаются попытки уменьшить восприимчивость детей к возбудителям инфекций органов дыхания и, как следствие, снизить заболеваемость респираторными инфекциями за счет рационального применения неспецифических иммунопрофи-лактических средств, среди которых особое место занимают бактериальные лизаты [9, 10].
Характеристики адаптивного и тренированного иммунитета
Хотя вакцины максимально эффективны против того штамма возбудителя, против которого они были изначально разработаны, но менее результативны против его вариантов, нельзя забывать, что внедрение вакцинации в повседневную медицинскую практику — одно из наиболее значимых событий XX в., оказавшее большое влияние на снижение смертности и содействие росту численности населения [11, 12].
Традиционно механизм действия вакцин связывали с формированием адаптивного иммунитета, который ограничивается высокоэффективной протекцией против антигенов, представленных в вакцинном препарате, и имеет отсроченный ответ [11]. Однако в последнее десятилетие
исследования показали, что иммунный ответ после вакцинации может частично опираться и на медиаторы врожденного иммунитета, что получило название «тренированный иммунитет» [11, 13]. Тренированный иммунитет представляет собой функциональное состояние врожденного иммунного ответа и характеризуется долгосрочным эпигенетическим перепрограммированием клеток врожденного иммунитета [14].
При адаптивном иммунитете антиген-специфический ответ связан с выработкой антител и образованием долгоживущих В- и Т-лимфоцитов путем рекомбинации генов и клональной экспансии, в то время как формирование тренированного иммунитета основано на быстром перепрограммировании циркулирующих клеток врожденного иммунитета и гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), обитающих в костном мозге. ГСК проходят диф-ференцировку, превращаясь в мультипотентные и грану-лоцитарно-макрофагальные предшественники, которые впоследствии, после дозревания, преобразуются в моноциты, циркулирующие в кровотоке, и тканевые макрофаги. Эпителиальные стволовые клетки также были идентифицированы как часть тренированного иммунитета наряду с дендритными и эндотелиальными клетками, а также натуральными киллерами (NK) (рис. 1) [15].
Тренировка врожденного иммунитета основана на неспецифической стимуляции клеток врожденного иммунитета частицами бактериального, грибкового или вирусного происхождения. Особо следует отметить, что инициация формирования тренированного иммунитета происходит при взаимодействии макроорганизма не только с различными патогенами, но и с их молекулярными структурами — молекулами универсальной патогенности (PAMP). При этом тренированный иммунитет не имеет специфического характера по отношению к конкретному возбудителю, а направлен против всех инфекционных агентов, обладающих указанными молекулярными структурами. Так, например, взаимодействие моноцитов человека с р-глюканом (компонент клеточной стенки Candida albicans) индуцирует тренированный иммунитет не только против грибков, но и против бактерий, вирусов и даже паразитов [16, 17]. Кроме того, было замечено, что тренировка человеческих моноцитов, индуцированная хитином из Saccharomyces cerevisiae, приводит к повышенной способности уничтожать не только грибковые (Candida albicans), но и такие бактериальные возбудители, как Staphylococcus aureus или Escherichia coli, по сравнению с необученными человеческими моноцитами [16, 18]. Предполагается, что тренированный врожденный иммунитет может иметь адаптивный характер, а также формировать некоторую память. Эти процессы происходят независимо от Т- и В-клеток. Феномен тренированного врожденного иммунитета сопровождается
Адаптивный иммунный ответ
Adaptive immune response
Врожденная иммунологическая память
Innate immune memory
Первичный иммунный ответ
Primary immune response
Вторичный иммунный ответ
Secondary immune response
Первоначальное воздействие антигена А
Initial exposure to antigen A
Вторичное воздействие антигена А
Secondary exposure to antigen A
Антитела к антигену А
Antibodies against antigen A
Иммунизация / Инфекция
Immunization / Infection
Клональная экспансия
Clonal expansion
B-клетки памяти
Memory B cells
Формирование специфических антител
Specific antibody formation
Антиген-специфический ответ на патоген
Antigen specific response to a pathogen
Т-клетки памяти
Memory T cells
Т-клеточный рецептор
T-cell receptor \ clone
Первоначальный ответ
Initial response
Г
Тренированный иммунный ответ
Trained immune response
I-1
Первоначальная
проблема со стимуляторами
Primary challenge with stimulants
Вторичная инфекция
со связанными или несвязанными патогенами
Secondary infection with related or unrelated pathogens
Время (дни) / Time (days)
Необученные T- и B-клетки
Naïve T and B cells
Время (дни) / Time (days)
БЦЖ / BCG
Дрожжеподобный гриб / Candida albicans
Центральный тренированный иммунитет / Central trained immunity Периферийный тренированный иммунитет / Peripheral train^Simmunitj
Макрофаги
Macrophages
Эпидермальная стволовая клетка
Epidermal stem cell
i
I
Тренированная эпидермальная стволовая клетка
Trained epidermal stem cell
Моноцит
Monocyte
NK-клетки Нейтрофилы
NK cells Neutrophils
Усиление фагоцитоза, а также продукции АФК и цитокинов
Increased phagocytosis and enhanced ROS and cytokines production
Неспецифический ответ на несвязанные патогены
Non-specific response to unrelated pathogens
Воздействие антигенов или патогенов может вызвать врожденные и адаптивные иммунные реакции. При адаптивном иммунитете антиген-специфический ответ обусловлен выработкой антител и долгоживущими В- и Т-лимфоцитами за счет рекомбинации генов и клонального размножения. Тренированный иммунитет регулируется быстрым и усиленным врожденным иммунным ответом на определенные вакцины и антигены, которые перепрограммируют гемопозтические стволовые клетки (ГСК), находящиеся в костном мозге или циркулирующие врожденные иммунные клетки. ГСК проходит этап дифференцировки в предшественники костного мозга, полипотентные стволовые клетки (ПСК) и гранулоцитарно-макрофагальные предшественники (ГМП). Следовательно, попадает в периферические органы в виде циркулирующих моноцитов и тканевых макрофагов. Стволовые клетки эпителия также были определены как часть периферического тренированного иммунитета наряду с дендритными, NK- и эндотелиальными клетками. Exposure to antigens or pathogens may trigger innate and adaptive immune responses. In adaptive immunity, an antigen-specific response is attributed to antibody production and long-lived B and T lymphocytes by gene recombination and clonal expansion. Trained immunity is governed by a rapid and heightened innate immune response to certain vaccines and antigens that reprogram the hematopoietic stem cells (HSC) residing in the bone marrow or circulating innate immune cells. HSC undergoes differentiation to bone marrow precursors, multipotent progenitor (MPP), and granulocyte-macrophage progenitor (GMP) and consequently enters peripheral organs as circulating monocytes and tissue macrophages. Epithelial stem cells have also been identified as part of the peripheral trained immunity along with dendritic, NK, and endothelial cells.
Рис. 1. Адаптивный и тренированный иммунный ответ [15] Fig. 1. Adaptive and trained immune response [15]
эпигенетическими механизмами, включающими модификацию гистонов и реконфигурацию хроматина, а также, скорее всего, связан с метилированием ДНК или модуляцией экспрессии микроРНК и/или длинной некодирующей РНК. Это приводит к перепрограммированию функции моноцитов, макрофагов или NK, что вы-
ражается в изменении внутриклеточной иммунной сигнализации и ремоделировании клеточного метаболизма от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу. Таким образом, клетки врожденного иммунитета способны «приобретать» повышенную способность реагировать на определенные стимулы [16, 17].
Возрастные особенности иммунитета у детей
Предрасположенность детей грудного и раннего возраста к ОРИ является результатом физиологической незрелости компонентов системного и местного иммунного ответа и, возможно, неоптимального комплексного взаимодействия между микробиотой и эффекторами иммунной системы [18, 19]. Поэтому в детском возрасте желательно использовать иммунотерапию, способную модулировать иммунный ответ, воздействуя как на иммунные клетки и пути, так и на микробиоту кишечника [20]. Как врожденное, так и адаптивное звено иммунной системы проходят длительный период постнатального созревания (рис. 2).
Нейтрофилы новорожденных обладают недостаточной бактерицидной активностью [18, 20, 21]. Доля NK-клеток в пуповинной крови не снижена, но их продукция интерферона у (INF-y) и цитотоксическая активность слабее [22, 23]. Более низкая эффективность дендритных клеток (ДК) способствует поддержанию ^2-пре-валирования, связанного с повышенной внутриутробной продукцией интерлейкинов (interleukin, IL) 4 и IL-10 [18]. Дисбаланс Th1/Th2 сохраняется в течение первых лет жизни, повышая восприимчивость к тяжелым вирусным инфекциям [18, 20, 21]. У новорожденных также описана сниженная мобилизация предшественников ДК из костного мозга, связанная со слабой активацией путей INF I типа, низкой секрецией цитокинов и снижением способности представлять антигены Т-клеткам. Эти не-
достатки, по крайней мере частично, связаны со снижением экспрессии поверхностных белков, участвующих в презентации антигенов: основных молекул комплекса гистосовместимости II (МНС II), а также CD40 и CD86 кофакторов. Нативные Т-клетки имеют неспецифические рецепторы, реагирующие на широкий спектр пептидов, в отличие от высокоспецифичных антигенных рецепторов зрелых Т-клеток [24, 25]. Это объясняет дефектную выработку антигенспецифических нейтрализующих антител В-лимфоцитами в ответ на антигены инфекционных возбудителей. Кроме того, антигенпредставляющим В-лимфоцитам не хватает МНС II и костимулирующих сигналов CD40 и CD86, что приводит к неэффективному взаимодействию с Т-клетками и переключению изотипов антител. Все это определяет низкие титры защитных антител, которые достигают достаточного уровня только в последующие периоды постнатальной жизни [18].
Бактериальные лизаты
Данные о том, что воздействие микроорганизмов в раннем возрасте может оказывать защитное действие, позволили предположить, что продукты или метаболиты, связанные с жизнедеятельностью микроорганизмов, такие как пребиотики, пробиотики и бактериальные ли-заты (БЛ), могут способствовать профилактике острых и рекуррентных инфекций респираторного тракта, а также профилактике возникновения атопических за-
Дендритные клетки
Dendritic cells
Т-клетки
T-cells
Семейство ПЯК
PMNs
у Ф
Нарушение рекрутирования и активации снижает презентацию антигена
Impaired recruitment and activation decreased antigen presentation
Снижение числа с увеличением процента необученных Т-клеток, а не Т-клеток памяти
Reduced numbers with increased percentages of naive rather than memory T-cells
NK-клетки
NK cells
Неполноценная бактерицидная активность
Defective bactericidal activity
CD8* Т-клетки
CD8+ T-cells
Физиологическая незрелость иммунной системы
Physiological immaturity of immune system
Дефектная продукция цитокинов
Defective cytokine production
B-клетки
B-cells
Yy
Снижение числа и нарушенная активация
Reduced numbers and inadequate activation
Регуляторные Т-клетки / Treg cells
Снижение числа и нарушенная активация
Reduced numbers and inadequate activation
Th1-Th2 клетки
TlyTh 2 cells
Склонность реакции на инфекцию по типу Th2
Tendency to react to infection with a Th2 response
фТФ
Неспособность вырабатывать нейтрализующие антитела после заражения
Failure to produce neutralizing antibody following infection
Рис. 2. Возрастные особенности иммунитета у детей [18] Fig. 2. Age-related patterns of immunity in children [18]
'h2J
t t
Экспрессия ряда поверхностных молекул
Surface molecule expression
Способность к презентации антигена
Antigen presentation ability
Дендритные клетки
Dendritic cells
t
Производство цитокинов противовирусного действия
Anti-viral cytokine production
■ Активация инфламмасомы
▼ Inflammasome activation
Û Производство цитокинов противовирусного действия
Anti-viral cytokine production
t
Зндотелиальная клетка головного мозга (ЗКГМ)
BECs
Экспрессия белка противовирусного действия
Virus-counteracting protein expression
Остеобластная клетка (ОБК)
OBL
Моноциты и макрофаги ^ Производство цитокинов
Monocytes and Macrophages И Cytokine production
»
t t
Выход кислородо-содержащего радикала
Oxygen radical release
Экспрессия поверхностных молекул
Surface molecule expression
t
Размножение и активация регуляторных T-клеток
Treg expansion and activation
Û Поляризация Thl-клеточного ответа
Th1 response polarization
Активация аллергической U переносимости
Allergen tolerance promotion
Регуляторные Т-клетки
Treg cells
4regJ|
^ЧщТгед
Treg ^^^^
B-клетки
B-cells
kM
Û Производство поликлонального иммуноглобулина
Immunoglobuline polyclonal production
Û Выход Ig противовирусного действия
Anti-viral Ig release
Û Экспрессия поверхностных молекул
Surface molecule expression
Рис. 3. Механизм действия БЛ [19]
Fig. 3. Bacterial lysate mechanism of action [19]
болеваний путем «гетерологичной иммуномодуляции» естественных защитных сил организма [9]. Эти препараты опосредованно оказывают иммуномодулирующее действие, обеспечивая эффективную терапию пациентов с острыми и рекуррентными респираторными инфекциями [8-10, 26-30].
При попадании в организм антигены БЛ захватываются и распознаются рецепторами распознавания образов иммунных клеток слизистой оболочки, включая дендритные клетки. Затем они проникают в лимфатические узлы и кровоток и запускают каскад иммунных реакций, приводящих к активации нейтрофилов, циркулирующих моноцитов, тканевых макрофагов, а также к инициации механизмов адаптивного иммунитета. Последнее сопровождается синтезом и продукцией антител (в том числе и относящихся к секреторному иммуноглобулину А) к тем бактериальным антигенам, которые входят в состав БЛ. Одновременно стимулируется выработка противовирусных цитокинов, включая усиливается хемотаксис нейтрофилов, модулируется соотношение ТЫ/ ^2, что в свою очередь нормализует адекватность иммунных реакций. В соответствии с этим у пациентов, получавших БЛ, в мокроте культивировалось меньше бактериальных колоний [31]. Ключевыми особенностями БЛ, способствующими их применению для профилактики вирусных инфекций, являются: активация врожденного иммунного ответа, предотвращение чрезмерной воспалительной реакции, стимулирова-
ние адаптивного иммунного ответа [19]. Исследования, проведенные in vitro, на экспериментальных животных и животных моделях, показывают, что БЛ способны изменять активность различных клеток, включая ДК, моноциты-макрофаги, В-клетки, Т-регуляторные и эпителиальные клетки дыхательных путей (рис. 3) [19].
Бактериальные лизаты содержат полученные путем механического или химического воздействия лиза-ты различных штаммов инактивированных патогенных видов респираторных бактерий, играющих роль в этиологии ОРИ. О высокой клинико-иммунологической эффективности, хорошей переносимости и безопасности поливалентного механического БЛ Исмиген® у детей с острыми, рекуррентными и хроническими заболеваниями органов дыхания свидетельствуют результаты представленных публикаций, в том числе метаанали-зов рандомизированных клинических исследований (РКИ) и систематических обзоров. В его состав входят продукты механического лизиса возбудителей, которые наиболее часто вызывают бактериальные поражения органов дыхания: Streptococcus pneumoniae (серотипы: TY1, TY2, TY3, TY5, TY8, TY47), Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae, тип B, Neisseria catarrhalis)1. Интересно, что по сравнению с другими методами лизиса механический лизис не изменяет структуру антигенов: это обеспечивает получение препарата, обладающего превосходными анти-
1 Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Исмиген®, РУ ЛП-002210 от 30.08.2013 г. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View v2.aspx?routingGuid=a1b38069-54bc-48b7-a856-f1fb15018c37 (дата обращения: 11.06.2023).
генными свойствами. Таким образом, препарат Исмиген® индуцирует специфическую иммуностимуляцию против всех входящих в него бактериальных штаммов, являющихся наиболее частой причиной бактериальных респираторных инфекций [32, 33]. Поливалентный механический БЛ Исмиген® (ПМБЛ Исмиген®) выпускается в таблетках для сублингвального применения и разрешен для лечения и профилактики инфекций респираторного тракта у детей от 3 лет и у взрослых1.
Механизмы, лежащие в основе потенциальных эффектов иммунной тренировки, приводящих к защите от тяжелых инфекций органов дыхания, продолжают активно изучаться [34].
Данные наиболее актуальных исследований позволяют предположить различные механизмы участия БЛ в формировании тренированного иммунитета.
Так, в ходе недавнего плацебо-контролируемого исследования БЛ с участием младенцев было показано, что снижение частоты и/или продолжительности респираторных инфекций, вызванное БЛ, было связано с иммунными изменениями, свидетельствующими о тренировке врожденного иммунитета [35]. В исследовании N.M. Troy et al. [35] мононуклеарные клетки периферической крови человека, полученные от младенцев, подвергались ex vivo воздействию БЛ (или плацебо), а затем воздействию бактерий, имитирующих липополисахарид (ЛПС). В культурах, подвергшихся воздействию БЛ, повышение уровня IFN-сигнализации сопровождалось перестройкой сети, приводящей к усилению координации экспрессии TLR4 с генами, связанными с IFN-путем, разделением TNF и IFN-y (которые потенциально синергично усиливают воспалительные последствия) на отдельные модули экспрессии; уменьшением размера/сложности основного модуля провоспалительной сети, содержащего IL-1, IL-6 и CCL3. Наконец, в группе БЛ наблюдалось снижение способности к ЛПС-индуцированной продукции воспалительных цитокинов IL-6 и TNF. Таким образом, иммунная тренировка была связана с ослаблением потенциально патогенного воспаления.
С другой стороны, особенностью использования препарата Исмиген® является требование исключительно сублингвального приема таблеток1. Считается, что сублингвальный способ приема ПМБЛ позволяет улучшить контакт иммуногенных компонентов БЛ со слизистой ротовой полости, а также предупреждает воздействие ферментов желудка и кишечника и в результате обеспечивает более высокую клинико-иммунологиче-скую эффективность препарата [33]. Согласно последним исследованиям G. Migliore et al. [36] ПМБЛ способен увеличивать экспрессию молекул клеточной адгезии, таких как ICAM-1 и Е-кадгерин, а также экспрессию ам-фирегулина, фактора роста, способного поддерживать пролиферацию эпителиальных клеток бронхиального дерева. В этом же исследовании получены данные о том, что ПМБЛ способствовал экспрессии de novo человеческого ß-дефензина^ в бронхиальных эпителиальных клетках, основного антимикробного пептида, придавая этим клеткам прямую антимикробную активность. Более того, стимулированные ПМБЛ клетки эпителия бронхиального дерева подавали сигналы для увеличения выработки IL-22 врожденными лимфоидными клетками через IL-23, что может дополнительно способствовать высвобождению эпителиальными клетками антими-
кробных пептидов. Этим данным, полученным в опытах in vitro, соответствовали результаты экспериментов с участием здоровых добровольцев, согласно которым концентрация как IL-23, так и антимикробных пептидов (человеческого р-дефензина-2 и LL-37) увеличилась в слюне здоровых добровольцев после сублингвального введения ПМБЛ. В целом эти результаты указывают на то, что данный путь введения ПМБЛ может поддерживать целостность барьера слизистой оболочки и стимулировать механизмы антимикробной активности в эпителиальных клетках дыхательных путей [36].
Кроме того, эффективность механического бактериального лизата Исмиген® подтверждает метаанализ, основанный на результатах контролируемых РКИ влияния ПМБЛ на предотвращение эпизодов ОРИ, который включал 3 РКИ, проведенные у детей с рекуррентными и рецидивирующими заболеваниями органов дыхания (345 детей, из них Исмиген был использован у 192 детей, плацебо получали 153 ребенка). По результатам субанализа указанных исследований у детей показано статистически значимое снижение заболеваемости респираторными инфекциями в группе лечения (ПМБЛ). При этом отмечено, что относительный риск эпизода ОРИ у детей, получавших препарат Исмиген®, составил -2,2 (95% ДИ, р=0,00) [32].
Заключение
На основании полученных данных авторы высказывают предположение о том, что развитие протективного эффекта БЛ до конца не изучено, может быть обусловлено пока еще не описанными механизмами. Следовательно, может оказаться невозможным четко определить единый механизм, ответственный за благотворное действие БЛ против вирусных инфекций. Однако это не уменьшит его профилактического эффекта у пациентов, подверженных риску повторных инфекций дыхательных путей.
Следует подчеркнуть, что Исмиген® как индуктор тренированного иммунитета при рационально подобранной схеме применения сможет способствовать предотвращению респираторных инфекций как в условиях пандемии COVID-19, так и в постпандемический период. Это должно стать предметом тщательно спланированных РКИ, где Исмиген® выступит как препарат, уже зарекомендовавший себя в качестве действенного и безопасного средства профилактики и лечения острых, рекуррентных и рецидивирующих инфекций дыхательных путей. В ходе предполагаемых РКИ целесообразно уделить внимание не только показателям клинической эффективности, но и лабораторным маркерам тренированного иммунитета, отражающим эпигенетическое репрограммирование клеток врожденного иммунитета и их предшественников. В этом отношении представляют интерес фармакодинамические эффекты БЛ в рамках концепции тренированного иммунитета, активно изучаемого в последнее десятилетие. Использование возможностей тренированного иммунитета становится особенно актуальным для борьбы с новыми инфекциями, такими как COVID-19, требует понимания путей, ответственных за опосредование этого иммунологического феномена, и того, какой тренирующий агент (агенты) вызывает эти позитивные иммунологические реакции наиболее эффективно.
Литература / References
1. Щербакова Е.М. Заболеваемость населения России, 2021-2022 годы. Демоскоп Weekly. 2023;985-986. (Электронный ресурс.) URL: http:// www.demoscope.ru/weekly/2023/0985/barom04.php (дата обращения: 20.06.2023).
[Shcherbakova Ye.M. Morbidity rate in the population of Russia, 20212022. Demoscope Weekly. 2023;985-986. (Electronic resource.) URL: http://www.demoscope.ru/weekly/2023/0985/barom04.php (access date: 06.20.2023) (in Russ.)].
2. Prestinaci F., Pezzotti P., Pantosti A. Antimicrobial resistance: a global multifaceted phenomenon. Pathog Glob Health. 2015;109(7):309-318. DOI: 10.1179/2047773215y.0000000030.
3. Peignier A., Parker D. Trained immunity and host-pathogen interactions. Cell Microbiol. 2020;22(12):e13261. DOI: 10.1111/cmi.13261.
4. Bloom D.E., Cadarette D. Infectious Disease Threats in the Twenty-First Century: Strengthening the Global Response. Front Immunol. 2019;10: 549-549. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00549.
5. Ballarini S., Ardusso L., Ortega Martell J.A. et al. Can bacterial lysates be useful in prevention of viral respiratory infections in childhood? The results of experimental OM-85 studies. Front Pediatr. 2022;10:1051079. DOI: 10.3389/fped.2022.1051079.
6. Frickmann H., Jungblut S., Hirche T.O. et al. The influence of virus infections on the course of COPD. Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2012;2(3):176-185. DOI: 10.1556/EuJMI.2.2012.3.2.
7. Stokes J.R., Bacharier L.B. Prevention and treatment of recurrent viral-induced wheezing in the preschool child. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;125(2):156-162. DOI: 10.1016/j.anai.2020.05.018.
8. Le So^f P. Viral infections in wheezing disorders. Eur Respir Rev. 2018;27(147):170133. DOI: 10.1183/16000617.0133-2017.
9. Feleszko W., Ruszczynski M., Zalewski B.M. Non-specific immune stimulation in respiratory tract infections. Separating the wheat from the chaff. Paediatr Respir Rev. 2014;15(2):200-206. DOI: 10.1016/j. prrv.2013.10.006.
10. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Глухарева Н.С. и др. Поливалентный механический бактериальный лизат у детей с рекуррентными инфекциями органов дыхания: опыт применения, эффективность и безопасность. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016;95(6):96-101.
[Zaplatnikov A.L., Girina A.A., Gluhareva N.S. et al. Polyvalent mechanical bacterial lysate in children with recurrent infections of the respiratory system: using experience, efficacy and safety. Pediatria. 2016;95(6):96-101 (in Russ.)].
11. Peignier A., Parker D. Trained immunity and host-pathogen interactions. Cell Microbiol. 2020;22(12):e13261. DOI: 10.1111/cmi.13261.
12. Plotkin S.L., Plotkin S.A. A Short History of Vaccination. In: Plotkin's Vaccines. 2018:1-15.e18.
13. Netea M.G., Quintin J., van der Meer J.W. Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe. 2011;9(5):355-356. DOI: 10.1016/j.chom.2011.04.006.
14. Ochando J., Mulder W.J.M., Madsen J.C. et al. Trained immunity — basic concepts and contributions to immunopathology. Nat Rev Nephrol. 2023;19(1):23-37. DOI: 10.1038/s41581-022-00633-5.
15. Joseph J. Trained Immunity as a Prospective Tool against Emerging Respiratory Pathogens. Vaccines (Basel). 2022;10(11):1932. DOI: 10.3390/ vaccines10111932.
16. Rusek P., Wala M., Druszczynska M., Fol M. Infectious Agents as Stimuli of Trained Innate Immunity. Int J Mol Sci. 2018;19(2):456. DOI: 10.3390/ijms19020456.
17. Netea M.G., Joosten L.A.B., Latz E. et al. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science. 2016;352(6284):427-436. DOI: 10.1126/science.aaf1098.
18. Rizzetto L., Ifrim D.C., Moretti S. et al. Fungal chitin induces trained immunity in human monocytes during cross-talk of the host with Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem. 2016;291(15):7961-7972. DOI: 10.1074/jbc.M115.699645.
19. Rossi G.A., Pohunek P., Feleszko W. et al. Viral infections and wheezing-asthma inception in childhood: is there a role for immunomodulation by oral bacterial lysates? Clin Transl Allergy. 2020;10:17. DOI: 10.1186/s13601-020-00322-1.
20. Esposito S., Soto-Martinez M.E., Feleszko W. et al. Nonspecific immunomodulators for recurrent respiratory tract infections, wheezing and asthma in children: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2018;18(3):198-209. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000433.
21. Sly P.D., Holt P.G. Role of innate immunity in the development of allergy and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011;11(2):127-131. DOI: 10.1097/ACI.0b013e32834487c6.
22. Renz H., Holt P.G., Inouye M.I. et al. An exposome perspective: early life events and immune development in a changing world. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(1):24-40. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.05.015.
23. Rossi G.A., Colin A.A. Respiratory syncytial virus-host interaction in the pathogenesis of bronchiolitis and its impact on respiratory morbidity in later life. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(4):320-331. DOI: 10.1111/ pai.12716.
24. Holt P.G., Mok D., Panda D. et al. Developmental regulation of type 1 and type 3 interferon production and risk for infant infections and asthma development. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(3):1176-1182. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.08.035.
25. Chiu C., Openshaw P.J. Antiviral B cell and T cell immunity in the lungs. Nat Immunol. 2015;16(1):18-26. DOI: 10.1038/ni.3056.
26. Lan F., Zhang N., Gevaert E. et al. Viruses and bacteria in Th2-biased allergic airway disease. Allergy. 2016;71(10):1381-1392. DOI: 10.1111/ all.12934.
27. Man W.H., de Steenhuijsen Piters W.A., Bogaert D. The microbiota of the respiratory tract: gatekeeper to respiratory health. Nat Rev Microbiol. 2017;15:259-270. DOI: 10.1038/nrmicro.2017.14.
28. Braido F., Tarantini F., Ghiglione V. et al. Bacterial lysate in the prevention of acute exacerbation of COPD and in respiratory recurrent infections. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2007;2(3):335-345.
29. Dumas A., Bernard L., Poquet Y. et al. The role of the lung microbiota and the gut-lung axis in respiratory infectious diseases. Cell Microbiol. 2018;20(12):e12966. DOI: 10.1111/cmi.12966.
30. Tsai Y.L., Lin T.L., Chang C.J. et al. Probiotics, prebiotics, and amelioration of diseases. J Biomed Sci. 2019;26(1):3. DOI: 10.1186/s12929-018-0493-6.
31. Huang Y., Pei Y., Qian Y. et al. A Meta-Analysis on the Efficacy and Safety of Bacterial Lysates in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Front Med (Lausanne). 2022;9:877124. DOI: 10.3389/fmed.2022.877124.
32. Cazzola M., Anapurapu S., Page C.P. Polyvalent mechanical bacterial lysate for the prevention of recurrent respiratory infections: a meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther. 2012;25(1):62-68. DOI: 10.1016/j.pupt.2011.11.002.
33. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Свинцицкая В.И. и др. Бактериальные лизаты: традиционные представления и новая парадигма. РМЖ. Мать и дитя. 2021;4(3):284-291. DOI: 10.32364/2618-8430-2021-4-3-284291.
[Zaplatnikov A.L., Girina A.A., Svintsitskaya V.I. et al. Bacterial lysates: conventional views and a new paradigm. Russian Journal of Woman and Child Health. 2021;4(3):284-291 (in Russ.)]. DOI: 10.32364/2618-84302021-4-3-284-291.
34. Калюжин О.В., Андронова Т.М., Караулов А.В. БЦЖ, мурамил-пептиды, тренированный иммунитет (часть II): низкомолекулярная альтернатива многокомпонентным бактериальным иммуностимуляторам для профилактики респираторных инфекций в условиях пандемии COVID-19. Терапевтический архив. 2021;93(1):108-113. DOI: 10. 26442/00403660.2021.01.200554BCG.
[Kalyuzhin O.V., Andronova T.M., Karaulov A.V. BCG, muramylpeptides, trained immunity (part II): a low molecular weight alternative to multicomponent bacterial immunostimulants for prevention of respiratory infections during a pandemic. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(1):108-113 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/00403660.2021.01.200554.
35. Troy N.M., Strickland D., Serralha M. et al. Protection against severe infant lower respiratory tract infections by immune training: mechanistic studies. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(1):93-103. DOI: 10.1016/j. jaci.2022.01.001.
36. Sidoti Migliore G., Campana S., Barberi C. et al. Mechanical bacterial lysate enhances antimicrobial barrier mechanisms in human airway epithelial cells. J Leukoc Biol. 2022;113(5):535-540. DOI: 10.1093/jleuko/ qiad003.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Заплатников Андрей Леонидович — д.м.н., профессор, проректор по учебной работе, заведующий кафедрой неонатологии им. проф. В.В. Гаврюшова, профессор кафедры педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 123995, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 00000003-1303-8318.
Каннер Екатерина Валерьевна — д.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-3204-1846.
Каннер Илья Дмитриевич — студент 6-го курса МГУ имени М.В. Ломоносова; 119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы, д. 1; ORCID iD 0000-0003-4632-0547. Гирина Асия Ахмедовна — к.м.н., доцент кафедры фармакологии, клинической фармакологии, педиатрии, с курсом иммунологии и аллергологии БУ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия»; 628011, Россия, г. Ханты-Мансийск, ул. Мира, д. 40; ORCID iD 0000-00025281-1564.
Фарбер Ирина Михайловна — к.м.н., ассистент кафедры детских болезней клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-6919-6732. Максимов Максим Леонидович — д.м.н., декан факультета профилактической медицины и организации здравоохранения ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; главный внештатный специалист — клинический фармаколог Министерства здравоохранения Республики Татарстан, заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36; ORCID iD 0000-0002-8979-8084.
Контактная информация: Заплатников Андрей Леонидович, e-mail: zaplatnikov@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 13.06.2023. Поступила после рецензирования 04.07.2023. Принята в печать 25.07.2023.
ABOUT THE AUTHORS:
Andrey L. Zaplatnikov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Vice-Rector for Academic Affairs, Head of the Department of Neonatology named after V.V. Gavryushev, Professor of the Department of Pediatrics named after G.N. Speransky, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1303-8318. Ekaterina V. Kanner — Dr. Sc. (Med.), Senior Researcher of the Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3204-1846. Ilya D. Kanner — 6th-year student of Lomonosov Moscow State University; 1, Leninskie Gory, Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4632-0547. Asiya A. Girina — C. Sc. (Med), Associate Professor of the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology, Pediatrics with the Faculty of Immunology and Allergology, Khanty-Mansiysk State Medical Academy: 40, Mira str., Khanty-Mansiysk, 628011, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5281-1564.
Irina M. Farber — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Children's Diseases, N.F. Filatov Clinical Institute of Children's Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6919-6732.
Maxim L. Maximov — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Preventive Medicine and Public Health Organization, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; Chief Consultant Clinical Pharmacologist of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy, Kazan State Medical University — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 36, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8979-8084.
Contact information: Andrey L. Zaplatnikov, e-mail: zaplatnikov@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property
interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 13.06.2023.
Revised 04.07.2023.
Accepted 25.07.2023.
