Научная статья на тему 'Персонифицированная медицина: предикторы эффективности терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите'

Персонифицированная медицина: предикторы эффективности терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
311
60
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ / ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ / ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ / ПРОТЕОМНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ / RHEUMATOID ARTHRITIS / BIOLOGICAL AGENTS / EFFICIENCY PREDICTORS / PROTEOMIC STUDIES / GENETIC FACTORS

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Котовская М. А., Никишина Н. Ю., Олюнин Ю. А.

Одно из наиболее существенных достижений ревматологии последних десятилетий внедрение в клиническую практику генноинженерных биологических препаратов (ГИБП). В то же время стоимость такого лечения очень высока, поэтому большой интерес может представлять разработка методов прогнозирования результатов предполагаемой терапии. В ряде исследований изучаются факторы, определяющие ответ на ГИБП. Публикации, посвященные данной проблеме, очень неоднородны: используются данные, полученные в разных популяциях, а также различные методы исследований и критерии оценки эффективности терапии. В качестве потенциальных предикторов эффективности ГИБП рассматриваются особенности течения заболевания, конституциональные параметры пациента, генетические факторы, наличие коморбидной патологии или сопутствующая терапия. Не исключено, что оптимальный результат может быть получен на основании комплексной оценки этих факторов.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Котовская М. А., Никишина Н. Ю., Олюнин Ю. А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Personalized medicine: Predictors for the efficiency of biological agent therapy for rheumatoid arthritis

The clinical introduction of biological agents (BAs) is one of the most significant advances in rheumatology in recent decades. At the same time, the cost of this treatment is very high; the development of methods for predicting the results of proposed therapy may therefore be of great interest. A number of studies are under way, which determine a response to BAs. Publications dealing with this problem are very heterogeneous: the data obtained in different populations, as well as different studies and criteria for evaluating the efficiency of therapy are used. The specific features of the course of the disease, the constitutional parameters of a patient, genetic factors, and the presence of comorbidity or concomitant therapy are considered as potential predictors of the efficacy of BAs. It is not inconceivable that the optimal result can be obtained from a comprehensive assessment of these factors.

Текст научной работы на тему «Персонифицированная медицина: предикторы эффективности терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите»

ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

Персонифицированная медицина: предикторы эффективности терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите

Котовская М.А., Никишина Н.Ю., Олюнин Ю.А.

ФГБНУ«Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

Одно из наиболее существенных достижений ревматологии последних десятилетий — внедрение в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В то же время стоимость такого лечения очень высока, поэтому большой интерес может представлять разработка методов прогнозирования результатов предполагаемой терапии. В ряде исследований изучаются факторы, определяющие ответ на ГИБП. Публикации, посвященные данной проблеме, очень неоднородны: используются данные, полученные в разных популяциях, а также различные методы исследований и критерии оценки эффективности терапии. В качестве потенциальных предикторов эффективности ГИБП рассматриваются особенности течения заболевания, конституциональные параметры пациента, генетические факторы, наличие коморбидной патологии или сопутствующая терапия. Не исключено, что оптимальный результат может быть получен на основании комплексной оценки этих факторов.

Ключевые слова: ревматоидный артрит; генно-инженерные биологические препараты; предикторы эффективности; протеомные исследования; генетические факторы.

Контакты: Нина Юрьевна Никишина; [email protected]

Для ссылки: Котовская МА, Никишина НЮ, Олюнин ЮА. Персонифицированная медицина: предикторы эффективности терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите. Современная ревматология. 2017;11(2):4—17.

Personalized medicine: Predictors for the efficiency of biological agent therapy for rheumatoid arthritis Kotovskaya M.A., Nikishina N.Yu., Olyunin Yu.A.

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115552

The clinical introduction of biological agents (BAs) is one of the most significant advances in rheumatology in recent decades. At the same time, the cost of this treatment is very high; the development of methods for predicting the results of proposed therapy may therefore be of great interest. A number of studies are under way, which determine a response to BAs. Publications dealing with this problem are very heterogeneous: the data obtained in different populations, as well as different studies and criteria for evaluating the efficiency of therapy are used. The specific features of the course of the disease, the constitutional parameters of a patient, genetic factors, and the presence of comorbidity or concomitant therapy are considered as potential predictors of the efficacy of BAs. It is not inconceivable that the optimal result can be obtained from a comprehensive assessment of these factors.

Keywords: rheumatoid arthritis; biological agents; efficiency predictors; proteomic studies; genetic factors. Contact: Nina Yuryevna Nikishina; [email protected]

For reference: Kotovskaya MA, Nikishina NYu, Olyunin YuA. Personalized medicine: Predictors for the efficiency of biological agent therapy for rheumatoid arthritis. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2017;11(2):4—17. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1996-7012-2017-2-4-17.

Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и системным поражением внутренних органов. Распространенность РА в популяции составляет 0,5—1,5%. По официальной статистике, в 2013 г. России зарегистрировано 286 тыс. пациентов с РА [1].

Отсутствие адекватной и своевременной терапии при данном заболевании ведет к развитию необратимых изменений в суставах, выраженным функциональным нарушениям, инвалидности и сокращению продолжительности жизни [2].

Одно из наиболее существенных достижений ревматологии последних десятилетий — внедрение в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые оказывают направленное действие на гуморальные и клеточные компоненты воспалительного каскада. В сочетании с синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) ГИБП эффективно подавляют воспалительную активность, тормозят деструкцию суставов и могут у значительной части больных индуцировать ремиссию или низкую активность заболевания. К сожалению, в ряде случаев назначение ГИБП не дает желаемого результата и может стать причиной возникновения

ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

неблагоприятных реакций (НР). В то же время стоимость такого лечения очень высока, поэтому большой интерес может представлять разработка методов прогнозирования результатов предполагаемой терапии, и в ряде исследований изучаются факторы, определяющие ответ на ГИБП [3, 4]. Такими предикторами могут быть особенности течения заболевания, конституциональные параметры пациента, генетические факторы, наличие коморбидной патологии или сопутствующая терапия.

В настоящее время работы, посвященные данной проблеме, очень неоднородны: используются данные, полученные в разных популяциях, а также различные методы исследований и критерии оценки эффективности терапии.

Демографические, радиологические и клинические факторы

Небольшая длительность РА (<12 мес) на момент начала терапии ГИБП ассоциируется с более благоприятными результатами, чем назначение лечения в более поздние сроки [5, 6]. В то же время J.K. Eriksson и соавт. [7], которые включали в исследование пациентов с длительностью РА до 1 года, не выявили зависимости эффективности инфликси-маба (ИНФ) от длительности болезни. Возраст пациента, исходное значение индекса DAS28, количество эрозий суставов также не коррелировали с эффективностью терапии в этой группе. По данным K.L. Hyrich и соавт. [8], значительная функциональная недостаточность по HAQ, курение и женский пол отрицательно влияли на исход лечения, а применение метотрексата (МТ) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) улучшало его результат, связи между эффективностью лечения и наличием ревматоидного фактора (РФ) и возрастом пациентов не установлено.

S. Kleinert и соавт. [9] проанализировали 2625 пациентов со средней продолжительностью заболевания 12 лет, леченных адалимумабом (АДА). Авторы отметили, что при умеренной и высокой активности РА (DAS28 3,9—5,9) использование МТ, мужской пол, молодой возраст и отсутствие применения НПВП положительно коррелировали с эффективностью ингибиторов фактора некроза опухоли а (ФНОа) через 12 мес после начала лечения [10].

Необходимо указать на роль функциональных методов исследования как предикторов эффективности терапии. Так J.L. Marks и соавт. [11] в течение 2 лет наблюдали 219 больных РА со средней длительностью заболевания 10 лет и средним исходным значением DAS28 равным 5,77. Все больные получали игибиторы ФНОа. Больных обследовали с помощью энергетической допплерографии (ЭД) на момент включения в исследование и затем каждые 12 нед. Результаты ЭД учитывали при решении вопроса о коррекции терапии. Снижение дозы обсуждалось у пациентов, получавших ингибиторы ФНОа не менее 1 года, при сохранении DAS28<2,6 в течение 6 мес параллельно с отсутствием признаков синовита по данным ЭД. Суммарно 115 (36%) пациентов соответствовали критериям снижения дозы ингибиторов ФНОа, однако только 70 (54%) из них согласились на снижение дозы. 37 пациентов имели стойкую ремиссию по DAS28 и данным ЭД в среднем около 10 мес, а у 32 возникли обострения через 3—9 мес. Через 3 мес ремиссия сохранялась в 96% случаев, через 6 мес — в 63%, через 9 мес — в 37% и через 12 мес — в 34%. УЗИ позволило выявить субклиническое воспаление у 8 больных с ремиссией по DAS28.

Датские исследователи анализировали предикторы рентгенологического прогрессирования у 930 пациентов с РА, получавших ингибиторы ФНОа. Было выявлено, что высокий индекс Шарпа (>31), пожилой возраст (в среднем 57 лет), наличие IgM РФ и назначение преднизолона достоверно ассоциировались с прогрессированием деструкции суставов [12].

Факторы окружающей среды

Многие авторы обратили внимание на значимую роль курения при РА. Так, шведские ученые, наблюдавшие группу из 1998 пациентов, отметили снижение эффективности терапии МТ и ГИБП под влиянием курения. Воспалительная активность у курящих и некурящих пациентов после 6 мес терапии МТ снижалась на 27 и 36% соответственно (р=0,05), при использовании ингибиторов ФНОа — на 29 и 43% (р=0,03); такая тенденция наблюдалась и в последующие 5 лет [13].

В другом исследовании была проанализирована когорта пациентов с РА (n=941), из которых 19% составили активные курильщики, 36% — периодически курящие или «когда-то курившие», 45% — никогда не курившие. Через 3 мес после начала терапии ингибиторами ФНОа в группе активных курильщиков результаты лечения, которые оценивались по критериям EULAR, были значительно хуже, чем у тех, кто никогда не курил, а через 12 мес значение индекса SDAI отражало недостаточную эффективность терапии и у «когда-то куривших» пациентов [14].

Сопутствующие заболевания

Любопытно, что при патологии пародонта возникает пролиферация бактериальной флоры и это способствует выработке антител к циклическому цитруллинированно-му пептиду (АЦЦП). Группа ученых из Сан-Паоло исследовала взаимосвязь гигиены полости рта и РА [15], при этом не выявлено никаких корреляций. Однако в последующем эти же авторы изучили влияние пародонтита у пациентов с РА, которым проводилось лечение ингибиторами ФНОа, и установили статистически значимое негативное влияние данной патологии на эффективность терапии [16].

F. Iannone и соавт. [17] оценивали роль ожирения у пациентов с РА, рефрактерных к терапии ингибиторами ФНОа. Из 292 включенных в исследование больных 40% страдали ожирением и имели индекс массы тела (ИМТ) 25—30 и >30 кг/м2. Такие пациенты хуже отвечали на терапию ритуксимабом (РТМ), чем больные с нормальным ИМТ (<25 кг/м2).

Биологические маркеры

1. «Классические» биологические маркеры

Имеются противоречивые данные о влиянии биологических маркеров на эффективность терапии ингибиторами ФНОа. Некоторые авторы считают, что «классические» биологические маркеры РА, такие как РФ, АЦЦП и СРБ, не являются достоверными предикторами [18—23]. Однако в ряде исследований описан повышенный уровень IgA РФ и АЦЦП при сниженном ответе на терапию ингибиторами ФНОа [24—26] (табл. 1). H. Canhao и соавт. [27] проанализировали данные 617 больных РА из ревматологического регистра Португалии (Rheumatic Diseases Portuguese Registry): средняя

Таблица 1. Биологические маркеры

Источник Метод оценки длительность наблюдения Количество пациентов, этническая принадлежность, страна Ассоциация с БПВП (п) Ингибитор ФНОа (п) Исследованные биомаркеры Биомаркеры-предикторы

Т. Гедиегге и соавт. [21] БА828/12 нед 76, кавказоиды, Франция МТ (нет данных) ЛЕФ (нет данных) ИНФ РФ, АЦЦП, анти-калпаста-тин, анти-СбРО, анти-а-энолаза, анти-кератин, анти-АПФ, СРВ, ММП1, ММПЗ, Т1МР1, Т1МР2, витамин А, витамин Е, селен, пиридино-лин, деоксипиридинолин, остеопротегерин и др. НА

М.Н. ВисЬ Критерии АСК/12 нед 199, кавказоиды, МТ (нет данных) ИНФ СРВ Снижение уровня СРВ на 2-й

и соавт. [22] Великобритания или 00 на 12-й неделе

Е ВоЬЬю-РаШтмш БА828/12 мес 132, кавказоиды, МТ (115), ИНФ (63), ЭТЦ (35), 1ёМРФ, ^РФ, ^СРФ, Повышенный уровень IgA

и соавт. [24] Италия ЛЕФ (2) АДА (34) АЦЦП РФ: 00

У. Вгаип-Мо8соу1с1 ОА828/14нед 30, нет данных, МТ (26), ЛЕФ (2), ИНФ РФ, АЦЦП Повышенный уровень

и соавт. [25] Израиль АЗА (2) АЦЦП: 00

С, Ройег БА828/6 мес 642, кавказоиды, Нет данных ИНФ (296), ЭТЦ (278), РФ, АЦЦП Повышенный уровень

и соавт. [26] Великобритания АДА (68) АЦЦП и РФ: 00

Н. 8с1тойе Критерии АСК/З мес 19, кавказоиды, НА ЭТЦ ФНОа, ИЛ1|3, ИЛ6, ИЛ10, НА

и соавт. [98] Германия ИФНу

8. Вгупёа Индекс Томпсона/6 мес 26, кавказоиды, МТ (7), ЭТЦ ММПЗ, ИЛ6, ТСЕ|31, ТСЕр3 НА

и соавт. [37] Германия АЗА (1)

Н. Магойе БА828/12 мес 99, кавказоиды, МТ (99) ИНФ Остеокальцин, СТХ1 НА

и соавт. [40] Франция

Е Оторт АСК/нет данных 48, кавказоиды, МТ (48) ИНФ Р1Ы1> СТХ1,1СТР, СТХП НА

и соавт. [38] Франция в моче

Н. Магойе и соавт. [45] БА828/12 мес 66, кавказоиды, Франция МТ (66) ИНФ 01с-0аМ'\'1) и СТХ-П в моче НА

I. Со112а1ег-А1уаго и соавт. [48] БА828/28 нед для АДА; 30 нед для ИНФ 75, кавказоиды, Испания НА АДА (65), ИНФ (10) Остеопротегерин, вКАМКГ Сниженный уровень К/\Ы К1 в сьшоротке: ремиссия

Примечание. ЛЕФ — лефлуномид; АЗА — азатиоприн; НА — нет ассоциации (здесь и в табл. 2, 4); АПФ — антиперинуклеарный фактор;

Т1МР — ингибитор в ткани ММП; 00 — отрицательный ответ; СТХ1 — карбокситерминальный телопептид коллагена I типа; СТХП — карбокситерминальный телопептид коллагена II типа; РШР — М-терминальный пропептид проколлагена I типа; 1СТР — С-терминальный телопептид коллагена I типа; С1с-Са1-РУВ — гликозил-галактоцил-пиридинолгш; зКАМКГ — растворимый лиганд активатора рецептора нуклеарного фактора кВ.

ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

продолжительность заболевания составила 10—11 лет, пациенты получали этанерцепт (ЭТЦ; n=250), ИНФ (n=206) и АДА (n=161), оценка эффективности терапии проводилась каждые 3 мес, согласно критериям EULAR. При отсутствии АЦЦП отмечалась более высокая эффективность терапии ингибиторами ФНОа. R. Klassen и соавт. [28] исследовали когорту пациентов (n=101) со средней продолжительностью заболевания 7 лет и отметили высокую значимость АЦЦП и РФ как предикторов эффективности ингибиторов ФНОа. Выявление АЦЦП и РФ у пациентов с РА на ранней стадии заболевания ассоциировалось с недостаточной эффективностью терапии. Другие авторы также сообщают, что наличие РФ, АЦЦП и высокой активности РА сопровождается худшим ответом на терапию ингибиторами ФНОа [29—31]. Противоположные данные представлены китайскими учеными, которые провели метаанализ 14 исследований (n=5561) и продемонстрировали, что наличие АЦЦП и РФ не оказывает существенного влияния на эффективность терапии разными ингибиторами ФНОа [32]. Таким образом, вопрос о роли РФ и АЦЦП как предикторов эффективности ингибиторов ФНОа остается дискуссионным.

В исследование M. Courderc и соавт. [33] включено 64 пациента, которые получали РТМ, 72% из них были исходно рефрактерны к ингибиторам ФНОа. В этой группе повышенные титры АЦЦП коррелировали с положительным ответом на терапию, а пониженный титр IgG до начала лечения ассоциировался с рефрактерностью к РТМ. Французскими учеными проведено исследование SMART, в котором скри-нинговым методом определяли различные маркеры у 28 больных РА до и через 6 мес после начала лечения РТМ. Эффективность терапии была выше при повышении содержания РФ, АЦЦП и ниже при снижении уровня IgG [34]. В другой работе обследовано 114 больных РА, рефрактерных к ингибиторам ФНОа. У 40% из них отмечено значимое снижение индекса DAS28, сочетавшееся с уменьшением уровня АЦЦП при назначении РТМ [35]. В крупном европейском многоцентровом исследовании, объединившем 10 регистров (в том числе ARBITER, ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой) и 2019 пациентов с РА, проанализирована зависимость эффективности терапии РТМ от иммунологического профиля [36]. У 85,6% больных обнаружен РФ, у 76,8% - АЦЦП. Среднее значение DAS28 составило 5,8±1,4 и 4,2±1,4 до и после применения РТМ соответственно. Через 6 мес после начала терапии РТМ значимое снижение DAS28 зафиксировано в группе с исходно высокими титрами РФ и АЦЦП. Следует отметить, что 36,6% пациентов РТМ был назначен в качестве первого ГИБП и в этой подгруппе отмечалась высокая эффективность терапии.

2. Специфические биологические маркеры

На фоне лечения ингибиторами ФНОа меняется содержание многих белков, включая ФНОа, интерлейкин (ИЛ) 1ß, ИЛ6, ИЛ10, ИЛ8, интерферон (ИФН) у, моноцитарный хемотаксический фактор 1 (МХФ), матриксную металло-протеиназу (ММП) 1 и 3 [37], маркеры костного ремодели-рования [38, 39], биологические маркеры активности синовии и маркеры деструкции хряща [40]. В 2014 г. опубликовано оригинальное исследование российских ученых, доказывающее значимость IgM РФ, IgM, а также ряда цитокинов при прогнозировании эффективности терапии РТМ у больных РА. Была выявлена связь между высоким базальным

уровнем антагониста рецептора ИЛ1, ИЛ2, ИЛ8, ИЛ15, гра-нулоцитарно-макрофагального (ГМ) колониестимулирую-щего фактора (КСФ), ИФНу, ФНОа и развитием ремиссии по индексу CDAI к 24-й неделе лечения РТМ. Также у больных, достигших ремиссии по DAS28 к 24-й неделе лечения, отмечалась более высокая исходная концентрация RHlß, ИЛ2, ИЛ6, гранулоцитарного КСФ, ГМ КСФ, ИНФу и ФНОа [41, 42].

Отдельного внимания заслуживает публикация S.S. Thomas и соавт. [43], которые проанализировали им-муногенность ингибиторов ФНОа и эффект антител (АТ) к этим препаратам у больных РА, спондилоартритом и воспалительными заболеваниями кишечника. Проведенный метаанализ показал, что в 68 исследованиях, включавших 14 651 пациента, АТ ФНОа определялись у 13% больных, из них к ИНФ — у 25,3%, к АДА — у 14,1%, к цертолизу-маба пэголу — у 6,9%, к голимумабу (ГЛМ) — у 3,8% и к ЭТЦ — у 1,2%. Выявление АТ положительно коррелировало со снижением эффективности терапии и повышением частоты НР. Также показано, что комбинированная терапия ГИБП и БПВП значимо снижает частоту формирования АТ к ФНОа.

Хотя изменение уровня маркеров на фоне терапии является достоверным, вопрос об их прогностической ценности остается спорным.

3. Уровень ФНОа

Опредение уровня ФНОа проводится методом иммуно-ферментного анализа (ИФА), который позволяет изолировать не только свободный белок, но и белок, связанный со своими ингибиторами. Определение уровня ФНОа в двух различных популяциях (Чили, n=81 и Франции, n=50) до и после применения АДА не выявило значимых изменений [44, 45]. Однако при определении уровня СРБ как непрямого маркера циркулирующего ФНОа наблюдалась положительная корреляция с клиническим ответом на терапию ИНФ [46, 47]. Непрямым биомаркером ФНОа служил также лиганд активатора рецептора нуклеарного фактора kB (RANKL), сниженный уровень которого был ассоциирован с клинической ремиссией при терапии ингибиторами ФНОа [21, 48].

4. Функциональное определение ФНОа

Поскольку определение уровня ФНОа с помощью ИФА не имеет предикторной значимости, был предложен метод, основанный на прямой оценке биоактивности данного цитокина [49]. Он позволил со значимостью 90% отразить ассоциацию уровня ФНОа с положительным ответом на терапию ИНФ [45]. Уровень биоактивности циркулирующего ФНОа у больных с хорошим ответом на терапию ИНФ был значительно выше, чем у пациентов с удовлетворительным ответом.

5. Протеомные исследования

В настоящее время известны три протеомных подхода для идентификации белков, ассоциированых с ответом на терапию ингибиторами ФНОа при РА (табл. 2). Первый — время-пролетная масс-спектрометрия с усиливаемой поверхностью лазерной десорбцией-ионизацией (surface-enhanced laser des-orption/ionization, SELDI). Суть метода заключается в использовании в качестве масс-спектрометрической мишени

Таблица 2. Протеомный анализ

Источник Метод оценки/ Количество Ассоциация Ингибитор Исследованные Биомаркеры-

длительность пациентов, этничес- с БПВП (п) ФНОа (п) биомаркеры предикторы

наблюдения кая принадлежность,

страна

С. Trocme и соавт. [50] S. Fabre и соавт. [51] Критерии AC-R/30 нед DAS28/3 мес 60, кавказоиды, Франция 33, кавказоиды, Франция МТ (60) НА ИНФ ЭТЦ SELDI Протеиновые биочипы, содержащие ИЛ6, ФНОа, ИЛ1а, ИЛ1|3, ИЛ2, ИЛ8, ИФНу, ИЛ4, ИЛ10, МХФ1, СРБ Повышенный уровень апо-липопротеина А1: ПО; повышенный уровень тром-боцитарного фактора 4: 00 Повышенные уровни EGF или МХФ1: ПО

W. Hueber Критерии ACR/3 мес 29, кавказоиды, НА ЭТЦ Антигены при РА 24 аутоантитела и цитокины

и соавт. [52] Северная Америка; 43, кавказоиды, Швеция; 21, азиаты, Япония

Примечание. ИФН — интерферон; ПО — положительный ответ.

Таблица 3. Геномный подход

Источник Метод оценки/ Количество Ассоциация Ингибитор Тип чипа ДНК, Биомаркеры-

длительность пациентов, этничес- с БПВП (п) ФНОа (п) тип клеток предикторы

наблюдения кая принадлежность,

страна

Т. Lequerre и соавт. [57] N. Sekiguchi и соавт. [47] DAS28/3 мес Критерии ACR/22 нед 33, кавказоиды, Франция 18, азиаты, Япония МТ (33) МТ (18) ИНФ ИНФ Биочип, содержащий 12 ООО зондов комплементарной ДНК Коммерческие персонифицированные биочипы: U-95 GeneC-hip (Affymetrix) с цельной кровью (PaxGene tube) 20 продуктов транскрипции Нет маркера

D. Koczan DAS28/3 мес 19, кавказоиды, МТ (6), ЛЕФ (4), ЭТЦ Коммерческие персонифици- 40 продуктов транскрипции,

и соавт. [58] Германия ЦС (1), Салазопи-рин + ГХ (1) рованные биочипы: U-133A, чип ДНК (Affymetrix) с изолированными моноцитами подтвержденные qRT-PCR

Примечание. ЦС — циклоспорин; ГХ — гидроксихлорохинн; qRT-PCR — полимеразная цепная реакция в реальном времени.

Таблица 4. Фармакогенетические исследования ингибиторов ФНОа, основанные на полиморфизме ФНО-308А/0 и разделенном эпитопе

О

Ко

Источник Оценка: критерий оценки/ временной критерий Количество пациентов, этническая принадлежность, страна Ассоциация с БПВП (п) Ингибитор ФНОа (п) ШЕЛ-308Л/С Иные ШЕЛ, ЯЖэ ШЕИЕЫ или ШЕ$Е1В Разделенный эпитоп Иные гены или гаплотипы

СшюгеИ. и соавт. [63] АСЯ50/12 мес 151, кавказоиды, США и Канада Нет ЭТЦ (нет данных) НА ТЖА-238: НА, ТЖА+488: НА, ТЖКЗЕ1А: НА, ТЖЯ8Е1В: НА 2 копии: СЯ ЬТА+249: НА, ЬТА+365: НА, ЬТА+720. НА, ЕСвЯ2А: НА, 1Г01Ш: НА, ЕСвЯЗВ: НА, гаплотипы (а)

С.Р. Капу АСЯ20—70/12 нед 70, азиаты, Корея Нет ЭТЦ (нет данных) НА ТЖА-857ТС: ПО, НА ЬТА+177: НА,

и соавт. [65] ТЖА-1031: НА, ЬТА+319: НА,

ТЖА-863: НА, гаплотип (б)

ТЖА-238: НА

I. Раёуикоу АС-Я20 и/или 120, кавказоиды. Нет (63), МТ (53), ЭТЦ (нет данных) НА Нет данных Нет данных И10-1087: НА,

и соавт. [66] БА528/3 мес Швеция МТ + ЦС(1), салазопирин (2), соли золота (1), АЗА (1), Ыеита- с011 (1) ТОТВ1+915: НА, 1ЫШ\ НА, комбинация (в)

А. Магйпег Д(' К и/или 78, кавказоды. МТ (нет данных) ИНФ Нет данных Нет данных НА М1СА: НА,

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

и соавт. [67] БА528/3 мес Испания (нет данных) ТЖ микросател-лиг: НА, .0<Ж7.* НА, ВАТ2: НА, 0682223: НА, гаплотип (д)

ТА. РцЦо и БА528/30 нед 113, кавказоды. МТ(113) ИНФ НА ТЖА-238: НА НА 1)1(3: НА

соавт. [68] Испания (нет данных)

С, МюеК- АСЯ50/12 нед 388, кавказоиды. МТ (182), иные АДА (нет данных) НА ТЖА-238: НА, НА Нет данных

ШсЬагс! Франция (98), нет (108) ТЖА-857: НА,

и соавт. [69] гаплотип (е)

В. Ми^иег БА528/22 нед 59, кавказоиды. МТ (нет данных) ИНФ СС:С11 НА Нет данных Нет данных

и соавт. [70] Франция (нет данных)

.1.К. Мах\уе11 БА528/6 мес 908, кавказоиды. Нет данных ЭТЦ (455), СС:СКдляЭТЦ ТЖА-238Ж: ПО Нет данных ЬТА ех-1: НА,

и соавт. [71] Великобритания ИНФ (453), для ИНФ, ЬТА М-1: НА,

АДА (142) ТЖА-1031: НА ЬЗТ-1 ех)'-5: НА,

Ь8Т-1 М-2: НА

ТЕ. Еошеса и соавт. [72] БА528/24 мес 22, кавказоиды, Португалия МТ (22) ИНФ (нет данных) СС:С11 Нет данных Нет данных Нет данных

8. Ошв и соавт. [73] ОА528/6 и 12 мес 86, кавказоиды, Франция МТ (86) ЭТЦ (нет данных) СС:С11 Нет данных Нет данных Нет данных

9 -8 1 г а § Чз Источник Оценка: критерий оценки/ временной критерий Количество пациентов, этническая принадлежность, страна Ассоциация с БПВП (п) Ингибитор ФНОа (п) TNFA-308A/G Иные ШЕЛ, 57т ШЕ$Е1Л или ШЕИЕШ Разделенный эпитоп Иные гены или гаплотипы

1 с а M. Cuchanovich и соавт. [44] АСЯ20 и БА828/24 нед 81, нет данных, Южная Америка, Чили Нет данных АДА (нет данных) GG:GR Нет данных Нет данных Нет данных

g

: : О) 1 H. Marotte и соавт. [45] АСЯ20/30 нед 198, кавказоиды, Франция МТ (198) ИНФ (нет данных) НА ТША-238: НА НА IL1B: НА, IL1RN: НА о

о

К* S t M. Seitz и соавт. [74] БА828/24 нед 54, кавказоиды, Швейцария МТ (53), ЛЕФ (1) ЭТЦ (нет данных), ИНФ (нет данных), АДА (нет данных) GG:GR Нет данных Нет данных Нет данных m ^ о ^ m

3 m

N A. Balog и соавт. [76] БА828/12мес 9, кавказоиды, Венгрия Нет данных ИНФ (нет данных) НА Нет данных Нет данных Нет данных

M. Fabris и соавт. [79] Нет данных/ 12 нед 66, кавказоиды, Италия Нет данных ИНФ (нет данных) Нет данных ТША-238: НА, ТШЯ8Е1В 196Я: 00 Нет данных Нет данных Э =

за ^

С. Rooryck и соавт. [80] БА828/12 нед 78, кавказоиды, Франция Нет данных ИНФ (нет данных) Нет данных ТШЯЗПВ 196Я: 00 Нет данных FCGR3A-212: НА ^

о

E.J. Тоопеп и соавт. [81] БА828/3 мес 234, кавказоиды, Голландия Нет данных ИНФ (157) АДА (77) Нет данных ТШЯЗПВ 196: НА Нет данных Нет данных со Хэ гп

» —1

A. Chatziky-riakidou и соавт. [77] БА828/нет данных 58, кавказоиды, Греция Нет данных ИНФ (нет данных) Нет данных TNFRSF1A36.UK ТШЯ8Е1В 1960: 00, ШЕА-857: НА, ТША+Ш НА Нет данных Нет данных Хэ

-

Z. Tutuncu и соавт. [83] Нет данных/3 мес 30, кавказоиды, испанцы, афро-американцы, азиаты, США Нет данных ЭТЦ (нет данных), ИНФ (нет данных), АДА (нет данных) Нет данных Нет данных Нет данных FCGR3A-158: ПО 3 m

s

J.D. Canete и соавт. [82] Д(' К и/или БА828/6 нед 91, кавказоиды, Испания МТ (91) ИНФ (нет данных) Нет данных Нет данных Нет данных FCGR2A-131: ПО, FCGR3A -158: ПО ■о ГО

С, Potter и соавт. [54] БА828/6 мес 642, кавказоиды, Великобритания Нет данных ЭТЦ (278) ИНФ (296) АДА (68) Нет данных Нет данных НА PTPN22: НА s=

Примечание. Reumacon — препарат, применяемый в Швеции, дериват подофиллотоксина СРН 82 (the podophyllotoxine derivative drug CPH 82, Reumacon); a — два гаплотипа, содержащие аллели HLA-DRB1, полиморизмы TNFA+488/-238/-308ti LTA 720/365/249 (HLA-DRB1*0101-GGGAGGи HLA-DRB1*0404-GGAAGG) были ассоциированы с положительным ответом на терапию ЭТЦ; б — гаплотип, содержащий TCTGG TNFA-1031/-863/-857/-308/-238, бьш ассоциирован с положительным ответом на терапию ЭТЦ; в — комбинация TNFA-308GGu TNFA- 1087GG быта ассоциирована с положительным ответом, в то время как комбинация TGFB1 и IL1RN — с отрицательным ответом на терапию ЭТЦ; д — гаплотипы D6S273 4/BAT22 и D6S273_4/TNFall;b4 были ассоциированы с положительным ответом на терапию ИНФ; е — гомозиготный гаплотип GGC TNFA-238/-308/-857быт ассоциирован со слабым ответом на терапию АДА.

ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

селективных поверхностей, избирательно связывающих белки на основе специфических аффинных взаимодействий. SELDI применяется для идентификации белков в сложных смесях, а также отдельных классов белков. Этот метод позволил выделить 5 протеинов, определение которых на 30-й неделе терапии ИНФ дало возможность идентифицировать пациентов, ответивших и не ответивших на лечение [50]. Среди этих 5 белков следует выделить 2: аполипопротеин А1, уровень которого был значимо повышен у ответивших на терапию, и тромбоцитарный фактор 4, содержание которого значительно повышено у не ответивших на терапию.

Второй метод — применение коммерческого протеинового биочипа, который позволил достоверно описать пре-дикторное значение повышения уровней МХФ1 и эпидер-мального фактора роста (EGF) при терапии ЭТЦ [51].

Третий метод заключается в комбинировании коммерческого антигенового биочипа артрита с определением ци-токинов с помощью мультиплексного анализа и ИФА. В трех когортах с разным генофондом были описаны 24 потенциальных предиктора эффективности ЭТЦ [52]. Среди этих биомаркеров были выделены предикторы, упомянутые выше, такие как МХФ1 [53] и АЦЦП [25, 54].

В настоящее время неизвестна роль этих факторов в патогенезе РА. Однако можно уверенно предполагать, что уровень МХФ1 значимо коррелирует с количеством моноцитов в синовиальной оболочке после первой же перфузии ИНФ [55] и аполипопротеин А1 способен снижать экспрессию МХФ1 и, значит, хемотаксис моноцитов [56]. Безусловно, требуются большие когорты для определения значимости данных перспективных методов.

6. Геномный подход

В табл. 3 представлены различные подходы для идентификации транскрипционной подписи, ассоциированной с ингибиторами ФНОа. Прежде всего использование чипов ДНК позволяет проанализировать экспрессию генов клеток крови. Так, с помощью метода выделения мононуклеарных клеток в периферической крови пациентов с РА, получающих ИНФ, был идентифицирован 41 продукт транскрипции, ассоциированный с положительным ответом на терапию. Позднее для 20 из них эта ассоциация была достоверно подтверждена с высокой чувствительностью (90%) и специфичностью (70%) [57]. Также с помощью выделенных моноцитов и персонифицированных чипов была определена серия, состоящая из 40 генов, связанных с ответом на терапию ЭТЦ [58]. Такой инновационный подход требует унификации метода исследования, так как используются разные виды клеток и чипов.

Иным подходом является поиск «кандидатов» в биомаркеры. Так, был исследован уровень транскрипции ФНОа в крови. Однако он не был связан с клиническим ответом на терапию [59, 60]. Описано улучшение функционирования 1Ы в циркулирующей крови при использовании ИНФ. Однако исходный баланс ТИ1ДЬ2 не является предиктором ответа на терапию ИНФ [61]. Интерес представляет синовиолин — синовиальный ингибитор апоптоза 1 (трансмембранный ингибитор апоптоза), расположенный в мембране эндоплазматического ретикулума. Экспрессия сино-виолина в крови ассоциируется со снижением эффективности терапии ИНФ [62]. Однако роль в патогенезе РА вышеперечисленных продуктов требует уточнения.

Фармакогеномные генетические факторы

Генетические факторы, участвующие в ответе на терапию, называются фармакогеномными. Прежде всего исследуются их взаимосвязь с эффективностью лечения, а также новые мишени для разработки потенциальных молекул. Такие исследования направлены на выявление пациентов, у которых терапия будет эффективной или не разовьются НР.

1.HLA-DRB1 и «общий эпитоп»

Некоторые аллели гена HLA-DRB1 имеют так называемый общий эпитоп, который коррелирует с тяжелым течением РА. Только в одном исследовании выявлена ассоциация наличия двух копий «общего эпитопа» с хорошим клиническим ответом на терапию ЭТЦ [63]. Однако все последующие попытки подтвердить его прогностическое значение оказались неудачными [54, 64—69] (табл. 4).

2.Полиморфизмы TNFA и LTA

Локусы TNFA и LTA располагаются в регионе класса III системы HLA между генами хромосомы 6 HLA-B и HLA-DR. Данный регион является высокополиморфным и имеет множество однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП, или снип, или SNP), а также множество микросателлитов локу-са TNFA. В некоторых работах описана ассоциация генотипа 308GGTNFA с положительным ответом на терапию [44,

67, 70—74]. Однако в других исследованиях на большем материале подобная ассоциация не была подтверждена [64, 66,

68, 69, 71, 75, 76]. Роль TNFA-238GG также неоднозначна, и лишь одно исследование продемонстрировало такую ассоциацию [71], однако другие авторы не подтвердили эти данные [62, 68, 69]. В столь же противоречивом ракурсе рассматривается и ассоциация TNFA-857CC, которая наблюдалась в одном исследовании [65] и не выявлена в других работах [69, 77]. Результаты исследований являются дискуссионными, и убедительных доказательств наличия ассоциации полиморфизмов с положительным ответом на терапию ингибиторами ФНОа пока не получено.

3. Микросателлиты ФНОа

Микросателлиты, или короткие тандемные (простые) повторы, — варьирующие участки (локусы) в ядерной ДНК и ДНК органелл (митохондрий и пластид), состоящие из тандемно повторяющихся мономеров длиной менее 9 пар оснований и образующие поля менее 1 тыс. пар оснований. Микросателлиты являются широко распространенными молекулярными маркерами в генетических и геномных исследованиях. Локус TNFA содержит 5 микросателлитов, от TNFa до TNFe, обозначенных числом повторяющихся последовательностей. Микросателлит TNFa является наиболее полиморфным и имеет 13 возможных вариантов (ТОТа1-13).

Несколько лабораторий изучали гаплотипы TNFA как возможного предиктора положительного ответа на терапию ингибиторами ФНОа. В одной работе были проанализированы гаплотипы, содержащие аллели HLA-DRB1, полиморфизмы TNFA+488/-238/-308 и полиморфизмы LTA 720/365/249. Лучший ответ на терапию ЭТЦ был ассоциирован с двумя гаплотипами (HLA-DRB1*0101-GGGAGG и HLA-DRB1*0404-GGAAGG) [63]. В другом исследовании изучались гаплотипы промотера TNFA в популяции больных РА в Корее. Гаплотип TCTGGTNFA-1031/-863/-857/-308/-238

ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

был ассоциирован с положительным ответом на терапию ЭТЦ [75]. Описана ассоциация гомозиготного гаплотипа GGCTNFA -238/-308/-857со слабым ответом на комбинированную терапию МТ и АДА [69]. Как возможные предикторы эффективности терапии ИНФ были описаны следующие маркеры: аллели HLA-DQA1, HLA-DQB1, повторный полиморфизм тринуклеотида HLA класса I, связанного с цепью гена A (MICA), микросателлиты ФНОа от а до е, D6S273, BAT2 (HLAB-ассоциированный транскрипт) и D6S2223 [67]. В другом исследовании не выявлено взаимосвязи какого-либо одного аллеля и эффективности терапии ИНФ, но описаны гаплотипы D6S273 4/BAT22, D6S273_4:BAT2_2/TNFa11;b4, которые свидетельствуют о наличии генетических детерминант эффективности терапии в HLA класса I [67]. Представленные результаты требуют дополнительных исследований и являются перспективными.

4. Полиморфизмы TNFRSF1A и TNFRSF1B

Два рецептора ФНОа - ФНОаР1(р55) и ФНОаРП(р75) — кодируются генами (TNFRSF1A и TNFRSF1B), расположенными на хромосомах 11 и 12. Были исследованы следующие ОНП: TNFRSF1A в положениях -609, -580, -383,+36; TNFRSF1B в положении +676. ОНП TNFRSF1B в положении +676, располагающийся в экзоне 6 (676T>G), ассоциировался с тяжелым течением РА [78]. Большинство исследований нацелены на изучение гена TNFRSF1B. Так, в популяции 66 кавказоидов-итальянцев, получавших ИНФ и ЭТЦ, была выявлена ассоциация данного ал-леля с недостаточным ответом на терапию [79], что подтверждено и другими авторами [80, 77]. Однако в голландском исследовании, включавшем 234 пациентов с РА, такая взаимосвязь не установлена [81]. В североамериканской популяции больных РА, которые получали ЭТЦ, не отмечено взаимосвязи с ОНП TNFRSF1A (-609,-580,-383) и TNFRSF1B [75]. Отсутствие какой-либо ассоциации ОНП TNFRSF1A с эффективностью ИНФ было подтверждено греческими учеными [77].

5. Полиморфизм FCGR2A, FCGR3A и FCGR3В

Ингибиторы ФНОа содержат Fc-фрагмент, который способствует модулированию их эффекта. Полиморфизмы рецептора Fc (FcR) определяют его функции, увеличивая или уменьшая аффиность к иммуноглобулинам. Были идентифицированы три класса FcR, которые способны присоединяться к антителам IgG: FcyRI (CD64), FcyRII (CD32) и FcyRIII (CD16). FcyRII (CD32) и FcyRIII (CD16) имеют несколько изоформ (FcyRIIA, B и C; FcyRIIIA и В). В качестве возможных предикторов изучались следующие ОНП: FCRGRIIA, FCGRIIIA и FCGRIIIB. Была выявлена слабая корреляция генотипов FCGRIIIA 158FFи FCRGRIIA 131RR с 50% ответом по критериям ACR на 6-й неделе терапии и с 20% ответом на 30-й неделе терапии у 91 пациента с РА [82]. Также в гетерогенной популяции североамериканцев с РА и псориатическим артритом гаплотип FCGRIIIA 158FF был ассоциирован с положительным ответом на терапию ингибиторами ФНОа [83]. Однако в другом исследовании с большим числом пациентов не

* 2 — 3

I =

? м

И

3 1

£ ==

К «5

О =

и

Н о

« с

м 8 с ч и

"< о

в в о f-

5 I

gSsf 53 Ё 5

н s

Й о

№ нн О нн

С ©

Ц

к

в о

к ©

Ё к

g к

(N

е?

(3 '-о

Ji -§

8

-< к

И В

о

к ©

©

к к

ч

о

к

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

< 8 О к

и о л

о

м

-Он в

1-Н Мн ,0 аз

ст£0н сг^

=3 О

5 М

к > аз s

С осТ гз te

о £ О PÍ

Ж ^ нЦ t-н © е ai

Ё Í

S S s п

©

К К

g К

оо о 2° з . Я Й

аз S

и о л

о W

в о

аз ©

Ё s

g К

о\

te 2° »н

<D Н

Ü §

n 8

рз s

л к

м .к

Й 3 s "S

©

аз s

ч

о

к

Ен

о

О

Ц S

•sgs

К 0(нЧ

(¡s $ SS

^ 3

С м S ц

W л

U

гч М

ч

о

к

о н

•о а

te «

са О

w о

> К

Л К

о ^

К «

©

аз s

ч

о

к

0 м

со s

te s

1 г

f£ Е^ И

-Я о ■о а

^ S g

ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

выявлено связи между терапией ЭТЦ и следующими ОНП: FCRGRIIAH131/R131, FCGRIIIA 176F/176V и FCGRIIIB NA1/NA2 [75]. Во французской популяции, состоящей из 78 пациентов, не обнаружено ассоциации между ответом на терапию ИНФ и ОНП FCGRIIIAV212F [80]. Таким образом, можно считать, что эти полиморфизмы не являются предикторами эффективности терапии ингибиторами ФНОа.

6. Иные полиморфизмы генов цитокинов

Помимо гена TNFA, фармакогеномные исследования выявили полиморфизм других генов цитокинов и рецепторов цитокинов, которые могут иметь прогностическое значение при использовании ингибиторов ФНОа. Анализировались следующие полиморфизмы: IL10-1087; TGPfll отрезок 25 (TGPB1); ILie (IL1B+3954) и IL1RN+2018. ОНП IL10, TGFB1, IL1B или IL1RN не были ассоциированы с ответом на терапию [64, 66], однако композитный полиморфизм — генотип TNFA-308G/GIL10-1087G/G — является предиктором хорошего ответа на лечение [66]. Выявлена взаимосвязь комбинации аллеля С отрезка 25 гена TGFB1 и ал-леля А2 в интроне 2 гена IL1RN со слабым ответом на терапию ЭТЦ [66].

7. Размер генома

Опубликована только одна работа, посвященная роли генома как предиктора эффективности ингибиторов ФНОа [84]. В данном исследовании использовали чип ОНП IlluminaHapMap 300 у 89 больных РА, получавших ИНФ, ЭТЦ или АДА. Эффективность терапии оценивалась по DAS28 через 14 нед. Множественные ОНП выявили значимые ассоциации, как, например, на локусе, содержащем ген v-mafmusculoaponeuroticfibrosarcomaoncogenehomologB (MAFB) хромосомы 20; ген ИФН I типа (IFNK) хромосомы 9; локус хромосомы 7, содержащий ген параоксоназы I (PON 1). Также в данной когорте выявлена взаимосвязь ОНП IL10 и эффективности терапии.

H.G. Raterman и соавт [85]. отметили, что 40% пациентов, рефрактерных к терапии ингибиторами ФНОа, плохо отвечают на лечение РТМ. У таких больных изучался профиль экспрессии генов в периферической крови с использованием чипа IlluminahumanHT Установлена группа генов, регулируемых ИФН I типа: LY6E, HERC5, IFI44L, MxA, MxB, EPSTL1, RSAD2. Эффективность терапии оценивалась по DAS28 через 6 мес. Данные гены были ассоциированы с рефрактерностью к терапии РТМ.

Биопсия синовиальной оболочки

Интересны данные, собранные в двух исследовательских центрах Голландии и Англии, о роли биопсии синовии и возможном выделение различных видов макрофагов у больных РА, получавших ингибиторы ФНОа (табл. 5).

I. Экспрессия ФНОа

Наибольшее количество исследований направлено на изучение экспрессии ФНОа до того, как ингибиторы ФНОа попадают в синовиальную оболочку. Так, британские ученые при иммуногистохимическом исследовании выявили экспрессию ФНОа в синовии у пациентов с РА до введения ИНФ в дозе 10 мг/кг. Была описана взаимосвязь уровня экспрессии ФНОа до перфузии с ответом по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) через 2 нед

после начала терапии [86]. При использовании ИНФ в обычной дозе (3 мг/кг) исходная экспрессия ФНОа также была ассоциирована с клиническим ответом на терапию

[87]. Однако другие авторы не выявили такой взаимосвязи

[88]. В работе P. Barrera и соавт. [89] экспрессия ФНОа не отражала нейтрализации ФНОа при введении АДА. Изучалось также прогностическое значение ИЛ1|3, ИЛ1а, антагониста рецепторов ИЛ1, ИЛ6, ИЛ10, ИЛ18, но полученные данные носят лишь описательный характер [86—88]. В исследовании A. De Groof и соавт. [90] повышенная экспрессия ФНОа при раннем РА отражала высокую активность заболевания и слабовыраженный ответ на терапию ГИБП.

2. Генетическая экспрессия

При обследовании группы голландских пациентов с РА были выявлены 279 генов у больных с положительным ответом на терапию ИНФ [91]. В другом исследовании у пациентов, получавших АДА, которые плохо отвечали на терапию, отмечена повышенная экспрессия генов, вовлеченных в процесс клеточного деления и регуляции иммунного ответа [92].

В недавней работе бельгийских ученых были исследованы биоптаты синовиальной оболочки 65 пациентов с ранним РА. Повышенная экспрессия гена GADD45B (индуцированного в моноцитах посредством ФНОа) и гена PDE4D (индуцированного в фибробластоподобных синовиоцитах посредством ФНОа) наблюдалась при недостаточной эффективности ингибиторов ФНОа. Повышенная же экспрессия только гена GADD45B описана у пациентов, не ответивших на терапию МТ [93].

Исследование биоптата синовии является одним из наиболее перспективных для поиска предикторов эффективности терапии. Однако требуются унификация метода получения биоптата и стандартизация анализа этого материала.

Другие возможные предикторы

H.P. Brezinschek и соавт. [94] обследовали 52 больных РА, рефрактерных к терапии ингибиторами ФНОа. Методом высокочувствительной проточной цитометрии у них проанализированы пулы В-клеток до и через 2 нед после введения РТМ. Только у 37% пациентов лечение было эффективно: наблюдалось достоверное снижение числа CD95+ нативных В-клеток, плазмобластов и повышение количества IgD-/CD27- до применения РТМ.

В исследовании M. Scarsi и соавт. [95] было оценено число циркулирующих CD28- у больных РА, получавших абатацепт. При обследовании 32 пациентов достоверно показано, что сниженный уровень циркулирующих CD8+CD28- и CD4+CD28- является предиктором положительного ответа на терапию.

Иные перспективные методы лабораторного прогнозирования

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Французскими учеными создан новый метод физиологической межмолекулярной модификационной спекторо-скопии (ФММС), который позволяет прогнозировать эффективность терапии ГИБП. Он основан на динамическом молекулярном резонансе белков и макромолекул. ФММС дает возможность исследовать взаимосвязь белок-белок и белок-растворитель в многокомпонентном растворе. Это позволяет в присутствии или отсутствие экзогенных молекул (медикаментозных средств, пептидов или протеинов)

ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

в тканях отслеживать физиологию макромолекулярных комплексов. Полученные данные отражают молекулярную способность ответа на терапию и позволяют выделять подгруппы больных, которым требуется специфическое лечение. В 2014 г. было проведено пилотное исследование ФММС в группах пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом. В 96% случаев наблюдалось совпадение предик-тивных результатов ФММС и эффективности терапии ингибиторами ФНОа [96]. Планируется проведение подобных исследований у пациентов с различными ревматическими заболеваниями. Не исключено, что ФММС может стать перспективным методом прогнозирования эффективности терапии ГИБП.

ЛИТЕР

Заключение

Разработка методов персонифицированного лечения РА является одной из наиболее актуальных задач современной ревматологии. Оптимальный выбор препарата позволяет повысить эффективность лечения, снизить его стоимость и уменьшить риск возникновения НР

На сегодняшний день не представляется возможным определить достаточно надежный предиктор эффективности ГИБП. Судя по результатам соответствующих исследований, при прогнозировании эффективности лечения целесообразно учитывать ряд параметров, включая факторы окружающей среды, демографические и клинические показатели, биологические маркеры и генетические особенности.

А Т У Р А

1. Балабанова РМ, Эрдес ШФ. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012-2013 гг. Научно-практическая ревматология. 2015;53(2):120-4. [Balabanova RM, Erdes SF. The incidence and prevalence of rheumatic diseases in Russia in 2012-2013. Nauchno-Praktiches-kaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(2):120-4 (In Russ.)]. doi:10.14412/1995-4484-2015-120-124].

2. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. С. 290-2. [NasonovEL. Revmatologiya: natsionalnoe rukovodsvo [Rheumatology. A national guide].Moscow: GEOTAR-Media; 2010. P. 290-2].

3. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита — взгляд в 21 век. Клиническая медицина. 2005;(6):8-12. [Nasonov EL. Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: the 21st century. Klinicheskaya Meditsina. 2005;(6):8-12. (In Russ.)].

4. Van Schouwenburg P, Krieckaert CL, Rispens T, et al. Long-term measurement of anti-adalimumab using pH-shift-anti-idio-type antigen binding test shows predictive value and transient antibody formation. Ann Rheum Dis. 2013 0ct;72(10):1680-6.

doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202407. Epub 2013 Jan 7.

5. http://www.legeneraliste.fr/layont/ Rub_FMC/art.21862

6. Cremese E, Salaffi F, Bosello SL, et al. Very early rheumatoid arthritis as a predictor of remission: a multicenter real life prospective study. Ann Rheum Dis. 2013 Jun;72(6): 858-62. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201456. Epub 2012 Jul 13.

7. Eriksson JK, Wallman JK, Miller H, et al. Infliximab versus conventional combination treatment and 7-year work loss in early RA. Results of the randomized Swefot Treal. Arthr Care Res (Hoboken). March 2016;25.

8. Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ, et al. Predictors of response to anti-TNF-a therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford). 2006 Dec;45(12): 1558-65. Epub 2006 May 16.

9. Kleinert S, Tony HP, Krause A, et al. Impact of patient and disease characteristics on therapeutic success during adalimumab treatment of patients with rheumatoid arthritis: data from a German noninterventional observational study. Rheumatol Int. 2012 Sep;32(9):2759-67. doi: 10.1007/s00296-011-2033-5. Epub 2011 Aug 6.

10. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study:

a multicenter, randomized, double-blind clinical trialof combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):26-37.

11. Marks JL, Holroyd CR, Dimitrov BD, et al. Does combined clinical and ultrasound assessment allow selection of individuals with rheumatoid arthritis for sustained reduction of anti-tumor necrosis factor therapy? Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 May;67(6): 746-53. doi: 10.1002/acr.22552.

12. Ornbjerg LM, Ostergaard M, Boyesen P, et al. Which factors influence radiographic progression during treatment with tumor necrosis factor inhibitors in clinical practice? Results from 930 patients with rheumatoid arthritis in the nationwide Danish DANBIO registry. J Rheumatol. 2014 Dec;41(12): 2352-60. doi: 10.3899/jrheum.131299. Epub 2014 Oct 1.

13. Saevarsdottir S, Wedren S, Seddighzadeh M, et al. Patients with early rheumatoid arthritis who smoke are less likely to respond to treatment with methotrexate and tumor necrosis factor inhibitors: Observations from Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis and the Swedish Rheumatology Register cohort. Arthritis Rheum. 2011 Jan;63(1):26-36. doi: 10.1002/art.27758.

14. Soderlin MK, Petersson IF, Geborek P. The effect of smoking on response and drug survival in rheumatoid arthritis patients treated with their first anti-TNF drug. Scand J Rheumatol. 2012 Feb;41(1):1-9. doi: 10.3109/ 03009742.2011.599073. Epub 2011 Nov 28.

15. Savioli C, Silva CA, Ching LH, et al. Dental and facial characteristics of patients

with juvenile idiopathic arthritis. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo. 2004 Jun;59(3):93-8. Epub 2004 Jul 28.

16. Savioli C, Ribeiro AC, Fabri GM, et al. Persistent periodontal disease hampers antitumor necrosis factor treatment response in rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol. 2012 Jun;18(4):180-4. doi: 10.1097/RHU. 0b013e31825828be.

17. Iannone F, Fanizzi R, Notarnicola A, et al. Obesity reduces the drug survival of second line biological drugs following a first TNF-a inhibitor in rheumatoid arthritis patients. J Joint Bone Spine. 2015 May;82(3):187-91. doi: 10.1016/j.jbspin.2014.12.006. Epub 2015 Jan 22.

18. Wolbink GJ, Voskuy AE, Lems W, et al. Relationship between serum trough infliximab levels, pretreatment C-reactive protein levels, and clinical response to infliximab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2005 May;64(5):704-7.

Epub 2004 Oct 14.

19. Maini R, Taylor P, Paleolog E, et al. Antitumor necrosis antibody (infliximab) treatment provides insights into the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1999;58 suppl1:56-60.

20. Hyrich KL, Watson KD, Silman A, et al. Predictors of response to anti-TNF-alpha therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Register. Rheumatology (Oxford). 2006 Dec;45(12):1558-65. Epub 2006 May 16.

21. Lequerre T, Jouen F, Brazier M, et al. Autoantibodies, metalloproteinases and bone markers in rheumatoid arthritis patients are unable to predict their responses to infliximab. Rheumatology (Oxford). 2007 Mar;46(3):446-53. Epub 2006 Aug 9.

22. Buch MH, Seto Y, Bingham SJ, et al. C-reactive protein as a predictor of infliximab treatment outcome in patients with rheumatoid arthritis: defining subtypes of nonresponse and subsequent response to etanercept. Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):42-8.

23. Kristensen LE, Kapetanovic MC, Gulfe A, et al.Predictors of response to anti-TNF-alpha therapy according to ACR and EULAR criteria in patients with established RA: results from the South Swedish Arthritis

ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

Treatment Group Register. Rheumatology (Oxford). 2008 Apr;47(4):495-9. doi: 10.1093/ rheumatology/ken002. Epub 2008 Mar 3.

24. Bobbio-Pallavicini F, Caporali R, Alpini C, et al. High IgA rheumatoid factor levels are associated with poor clinical response to tumor necrosis factor alpha inhibitors in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007 Mar;66(3):302-7. Epub 2006 Nov 1.

25. Braun-Moscovici Y, Markovits D, Zinder O, et al. Anti-cyclic citrullinated protein antibodies as a predictor of response to antitumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis.

JRheumatol. 2006 Mar;33(3):497-500.

26. Potter C, Hyrich KL, Tracey A, et al. Association of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide positivity, but not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility variants, with anti-tumour necrosis factor response in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):69-74. doi: 10.1136/ ard.2007.084715. Epub 2008 Mar 28.

27. Canhao H, Rodriguez AM, Mourao AF, et al. Comparative effectiveness and predictors of response to tumour necrosis factor inhibitor therapies in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012 Nov;51(11): 2020-6. doi: 10.1093/rheumatology/kes184. Epub 2012 Jul 28.

28. Klassen R, Cantaert T, Wjbrandts CA, et al. The value of rheumatoid factor and anti-cit-rullinated protein antibodies as predictors of response to infliximab iin rheumatoid arthritis: an exploratory study. Rheumatology (Oxford). 2011 Aug;50(8):1487-93. doi: 10.1093/ rheumatology/ker010. Epub 2011 Mar 30.

29. Hodkinson B, Musenge E, Ally M, et al. Response to traditional disease-modifying anti-rheumatic drugs in indigent South Africans with early rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2012 Apr;31(4):613-9.

doi: 10.1007/s10067-011-1900-5.

30. Alessandri C, Bombardieri M, Papa N,

et al.Decrease of anti-cyclic citrullinated pep-tide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNF-alpha therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement. Ann Rheum Dis. 2004 0ct;63(10): 1218-21.

31. Chen HA, Lin KC, Chen CH, et al. The effect of etanercept on anti-cyclic citrul-linated peptide antibodies and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006 Jan;65(1):35-9.

Epub 2005 Jun 23.

32. Lv Q, Yin Y, Li X, et al.The status of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibody are not associated with the effect of anti-TNFa agent treatment in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis. PLoS One. 2014 Feb 27;9(2):e89442. doi: 10.1371/journal.pone.0089442. eCollection 2014.

33. Couderc M, Mathieu S, Pereira B, et al. Predictive factors of rituximab response in rheumatoid arthritis: results from a French

university hospital. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 April;65(4):648-52. Doi: 10.1002/acr.21865.

34. http://www.sciencedirect.com/science/ journal/09925945/23/465

35. Gardette A, Ottaviani S, Tubach F, et al. High anti-CCP antibody titres predict good response to rituximab in patients with active rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2014 0ct;81(5):416-20. doi: 10.1016/j.jbspin.2014. 06.001. Epub 2014 Jul 3.

36. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E,

et al. Highest clinical effectiviness of rituximab in autoantibody-positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous TNF antagonist has failed: pooled data from 10 European registries. Ann Rheum Dis. 2011 Sep;70(9): 1575-80. doi: 10.1136/ard.2010.148759. Epub 2011 May 12.

37. Drynda S, Kuhne C, Kekow J. Soluble tumor necrosis factor receptor treatment does not affect raised transforming growth factor beta levels in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2002 Mar;61(3):254-6.

38. Chopin F, Garnero P, le Henanff A, et al. Long-term effects of infliximab on bone and cartilage turnover markers in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008 Mar; 67(3):353-7. Epub 2007 Jul 20.

39. Marotte H, Pallot-Prades B, Grange L, et al. A 1-year case-control sudy in patients with rheumatoid arthritis indicates prevention of loss of bone mineral density in both responders and nonresponders to infliximab. Arthritis Res Ther. 2007;9(3):R61.

40. Marotte H, Gineyts E, Miossec P, et al. Effects of infliximab therapy on biological markers of synovium activity and cartilage breakdown in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009 Jul;68(7): 1197-200. doi: 10.1136/ard.2008.096057. Epub 2008 Aug 19.

41. Александрова ЕН, Авдеева АС, Лукина ГВ и др. Клинико-иммунологические эффекты анти-В-клеточной терапии у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;(50) 1:14-21. [Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Lukina GV, et al. The clinical and immunological effects of anti-B-cell therapy in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-PrakticheskayaRevmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;(50)1:14-21 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2012-498

42. Авдеева АС, Александрова ЕН, Новиков АА и др. Иммунологические предикторы эффекта анти-В-клеточной терапии при ревматоидном артрите. Клиническая и лабораторная диагностика. 2014;(3): 48-52. [Avdeeva AS, Aleksandrova EN, Novikov AA, et al. The immunologic predictors of effect anti-B-cell therapy under rheumatoid arthritis. Klinicheskaya i laborator-naya diagnostika. 2014;(3):48-52 (In Russ.)].

43. Thomas SS, Borazan N, Barroso N, et al. Comparative Immunogenicity of TNF Inhibitors: Impact on Clinical Efficacy and

Tolerability in the Management of Autoimmune Diseases. A Systematic Review and Meta-Analysis. BioDrugs. 2015 Aug;29(4): 241-58. doi: 10.1007/s40259-015-0134-5.

44. Cuchanovich M, Soto I, Edwardes M, et al. Tumour necrosis factor (TNF) alpha-308G/G promoter polymorphism and TNFalpha levels correlate with a better response to adalimumab in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2006 Nov-Dec;35(6):435-40.

45. Marotte H, Arnaud B, Diasparra J, et al. Association between the level of circulating bioactive tumor necrosis factor alpha and tumor necrosis factor alpha gene polymorphism at 308 in patients with rheumatoid arthritis treated with a tumor necrosis factor alpha inhibitor. Arthritis Rheum. 2008 May;58(5):1258-63. doi: 10.1002/art.23430.

46. Gavrila BL, Ciofu C, Stoica V, et al. The efficiency of biologic therapy in a group of patients with rheumatoid arthritis. J Med Life. 2015 Jan-Mar;8(1):79-84.

47. Sekiguchi N, Kawauchi S, Furuya T, et al. Messenger ribonucleic acid expression profile in peripheral blood cells from RA patients following treatment with an anti-TNF-alpha monoclonal antibody, infliximab. Rheumatology (Oxford). 2008 Jun;47(6):780-8.

doi: 10.1093/rheumatology/ken083. Epub 2008 Apr 3.

48. Gonzalez-Alvaro I, Ortiz AM, Tomero EG, et al. Baseline serum RANKL levels may serve to predict remission in rheumatoid arthritis patirnts treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis. 2007 Dec;66(12): 1675-8. Epub 2007 Jul 31.

49. Marotte H, MaslinskiW, Miossec P. Circulating tumour necrosis factor-alpha bioactivity in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab: link to clinical response. Arthritis Res Ther. 2005;7(1): R149-55. Epub 2004 Dec 1.

50. Trocme C, Marotte H, Baillet A, et al. Apolipoprotein A-I and platelet factor 4 are biomarkers for infliximab response in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009 Aug;68(8):1328-33. doi: 10.1136/ard.2008. 093153. Epub 2008 Jul 29.

51. Fabre S, Dupuy AM, Dossat N, et al. Protein biochip array technology for cytokine profiles predicts etanercept responsiveness in rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2008 Aug;153(2):188-95. doi: 10.1111/j.1365-2249. 2008.03691.x. Epub 2008 Jun 18.

52. Hueber W, Tomooka BH, Batliwalla F, et al. Blood autoantibody and cytokine profiles predict response to anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11(3):R76. doi: 10.1186/ar2706. Epub 2009 May 21.

53. Chen S, Deng C, Hu C, et al. Association of MCP-1-2518A/G polymorphism with susceptibility to autoimmune diseases:

a meta-analysis. Clin Rheumatol. 2016 May;35(5):1169-79. doi: 10.1007/s10067-015-3060-5. Epub 2015 Aug 29.

ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

54. Potter C, Hyrich KL, Tracey A, et al. Association of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide positivity, but not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility variants, with anti-tumour necrosis factor response in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):69-74. doi: 10.1136/ ard.2007.084715. Epub 2008 Mar 28.

55. Smeets TJ, Kraan MC, van Loon ME, et al. Tumor necrosis factor alpha blockade reduces the synovial cell infiltrate early after initiation of treatment, but apparently not by induction of apoptosis in synovial tissue. Arthritis Rheum. 2003 Aug;48(8):2155-62.

56. Wang I, Chen WZ, Wu MP. Apolipoprotein A-I inhibits chemotaxis, adhesion, activation of THP-1 cells and improves the plasma HDL inflammatory index. Cytokine. 2010 Feb;49(2):194-200. doi: 10.1016/j.cyto.2009.08.008. Epub 2009 Oct 12.

57. Lequerre T, Gauthier-Jauneau AC, Bansard C, et al. Gene profiling in white blood cells predicts infliximab responsiveness in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8(4):R105.

58. Koczan D, Drynda S, Hecker M, et al. Molecular discrimination of responders and nonresponders to anti-TNF alpha therapy in rheumatoid arthritis by etanercept. Arthritis Res Ther. 2008;10(3):R50. doi: 10.1186/ar2419. Epub 2008 May 2.

59. Pachot A, Arnaud B, Marrote H, et al. Increased tumor necrosis factor-alpha mRNA expression in whole blood from patients with rheumatoid arthritis: reduction after infliximab treatment does not predict response.

J Rheumatol. 2007 Nov;34(11):2158-61. Epub 2007 Sep 15.

60. Ostwald M, Curran ME, Lamberth SL, et al. Modular analusis of peripheral blood gene expression in rheumatoid arthritis captures reproducible gene expression changes in tumor necrosis factor responders. Arthritis Rheumatol. 2015 Feb;67(2):344-51.

doi: 10.1002/art.38947.

61. Kawashima M, Miossec P. Effect of treatment of rheumatoid arthritis with infliximab on IFN gamma, IL4, T-bet. And GATA-3 expression: link with improvement of systemic inflammation and disease activity. Ann Rheum Dis. 2005 Mar;64(3):415-8.

Epub 2004 Jul 29.

62. Toh ML, Marotte H, Blond JL, et al. Overexpression of synoviolin in peripheral blood and synoviocytes from rheumatoid arthritis patients and continued elevation in nonresponders to infliximab treatment. Arthritis Rheum. 2006 Jul;54(7):2109-18.

63. Criswell LA, Lum RF, Turner KN, et al. The influence of genetic variation in the HLA-DRB1 and LTA-TNF regions on the response to treatment of early rheumatoid arthritis with methotrexate or etanercept. Arthritis Rheum. 2004 Sep;50(9):2750-6.

64. Marotte H, Pallot-Prades B, Grange L, et al. The shared epitope is a marker of severity associated with selection for, but not with

response to infliximab in a large rheunatoid arthritis population. Ann Rheum Dis. 2006 Mar;65(3):342-7. Epub 2005 Aug 11.

65. Kang CP, Lee KW, Yoo DH, et al. The influence of a polymorphism at position -857 of the tumour necrosis factor alpha gene on clinical response to etanecent therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2005 Apr;44(4):547-52. Epub 2005 Feb 3.

66. Padyukov I, Lampa J, Heimburger M, et al. Genetic markers for the efficacy of tumour necrosis factor blocking therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003 Jun; 62(6):526-9.

67. Martinez A, Salido M, Bonilla G, et al. Association of the major histocompatibility complex with response to infliximab therapy in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 2004 Apr;50(4):1077-82.

68. Pinto JA, Rego I, Rodriguez-Gomez M, et al. Polymorphisms in genes encoding tumour necrosis factor-alpha and HLA-DRB1 are not associated with response to infliximab in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2008 Jan;35(1):177-8.

69. Miceli-Ricard C, Comets E, Verdtuyft C, et al. A single tumor necrosis factor haplotype influences the response to adalimumab in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008 Apr;67(4):478-84. Epub 2007 Aug 2.

70. Mugnier B, Balandraud N, Darque A, et al. Polymorphism at position -308 of the tumour necrosis factor alpha gene influences outcome of infliximab therapy in rheumatoid erthritis. Arthritis Rheum. 2003 Jul;48(7):1849-52.

71. Maxwell JR, PotterC, Hyrich KL, et al. Association of the tumour necrosis factor -308 variant with differential response to anti-TNF agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Hum Mol Genet. 2008 Nov 15;17(22): 3532-8. doi: 10.1093/hmg/ddn245.

Epub 2008 Aug 19.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

72. Fonseca JE, Carvalha T, Cruz M, et al. Plymorphism at position -308 of the tumour necrosis factor alpha gene and rheumatoid arthritis pharmacogenetics. Ann Rheum Dis. 2005 May;64(5):793-4.

73. Guis S, Balandraud N, Bouvenot J, et al. Influence of -308 A/G polymorphism in the tumour necrosis factor alpha gene on etaner-cept treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Dec 15;57(8):1426-30.

74. Seitz M, WirthmullerU, Moller B, et al. The -308 tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism predicts therapeutic response to TNFalpha-blockers in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2007 Jan;46(1):93-6.

Epub 2006 May 23.

75. Criswell LA, Lum RF, Turner K, et al. The influence of genetic variation in the HLA-DRB1 and LTA-TNF regions on the response to treatment of early rheumatoid arthritis with methotrexate or etanercept. Arthritis Rheum. 2004 Sep;50(9):2750-6.

76. Balog A, Klauss G Gal J, et al. Investigation of the prognostic value of

THF-alpha gene polymorphism among patients treated with infliximab, and the effects of infliximab therapy on TNF-alpha production and apoptosis. Pathobiology. 2004; 71(5):274-80.

77. Chatzikyriakidou A, Gerrgiou I, Voulgari PV, et al. Combined tumor necrosis factor-alpha and tumor necrosis factor receptor genotypes could predict rheumatoid arthritis patients' response to anti-TNF-alpha therapy and explain controversies of studies based on a single polymorphism. Rheumatology (Oxford). 2007 Jun;46(6):1034-5. Epub 2007 Apr 4.

78. Constantin A, Dieude P, Lauwers-Cances V, et al. Tumor necrosis factor receptor II gene polymorphism and severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004 Mar; 50(3):742-7.

79. Fabris M, Tolusso B, Di Poi E, et al. Tumor necrosis factor-alpha receptor II polymorphism in patients from southern Europe with mild-moderate and severe rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002 Sep;29(9):1847-50.

80. Rooryck C, Barnetche T, Richez C, et al. Influence of FCGR3A-V212F and TNFRSF1B-M196R genotypes in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab therapy. Clin Exp Rheumatol. 2008 Mar-Apr;26(2):340-2.

81. Toonen EJ, Coenen MJ, Kievit W, et al. The tumor necrosis factor receptor superfami-ly member 1b 676T>G polymorphism in relation to response to infliximab and adalimumab treatment and disease severity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008 Aug;67(8): 1174-7. doi: 10.1136/ard.2008.088138. Epub 2008 Apr 2.

82. Canete JD, Suarez B, Hernandez MV, et al. Influence of variants of Fc gamma receptors IIA and IIIA on the American College of Rheumatology and European League Against Rheumatism responses to anti-tumour necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009 0ct;68(10):1547-52. doi: 10.1136/ard.2008.096982.

Epub 2008 Oct 17.

83. Tutuncu Z, Kavanaugh A, Zvaifler N, et al. FC-gamma receptor type IIIA polymorphism influence treatment outcomes in patients with inflammatory arthritis treated with tumour necrosis factor alpha-blocking agents. Arthritis Rheum. 2005 Sep;52(9):2693-6.

84. Bobbio-Pallavicini F, Caporali R, Alpini C, et al. High IgA rheumatoid factor levels are associated with poor clinical response to tumor necrosis factor alpha inhibitors in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007 Mar;66(3):302-7. Epub 2006 Nov 1.

85. Raterman HG, Vosslamber S, de Ridder S, et al.The interferon type I signature towards prediction of non-response to rituximab in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2012 Apr 27;14(2):R95.

doi: 10.1186/ar3819.

86. Ulfgren AK, Andersson U, Engstrom M, et al. Systemic anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis

ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

down-regulates synovial tumour necrosis factor alpha synthesis. Arthritis Rheum. 2000 Nov;43(11):2391-6.

87. Wijbrandts CA, Dijkgraaf MG, Kraan MC, et al. The clinical response to infliximab in rheumatoid arthritis is in part dependent on pretreatment tumour necrosis factor alpha expressionin the synovium. Ann Rheum Dis. 2008 Aug;67(8):1139-44. Epub 2007 Nov 29.

88. Buch MH, Reece RJ, Quinn MA, et al. The value of synovial cytokine expression in predicting the clinical response to TNF antagonist therapy (infliximab). Rheumatology (Oxford). 2008 0ct;47(10):1469-75.

doi: 10.1093/rheumatology/ken261. Epub 2008 Jul 26.

89. Barrera P, Joosten LA, den Broeder AA, et al. Effects of treatment with fully human anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody on the focal and systemic homeosta-sis of interleukin 1and TNFalpha in patients with 1rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2001 Jul;60(7):660-9.

90. De Groof A, Ducreux J, Humby F, et al. Higher expression of TNFa-induced genes in the synovium of patients with early rheuma-

toid arthritis correclates with disease activity, and predicts absence of response to first line therapy. Arthritis Res Ther. 2016 Jan 20;18:19. doi: 10.1186/s13075-016-0919-z.

91. Lindberg J, af Klint E, Catrina AI, et al. Effect of infliximab on mRNA expression profiles in synovial tissue of rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2006; 8(6):R179.

92. Badot V, Galant C, Nzeusseu Toukap A, et al. Gene expression profiling in the synovi-um identifies a predictive signature of absence of response to adalimumab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11(2):R57. doi: 10.1186/ar2678.

Epub 2009 Apr 23.

93. Scarsi M, Ziglioli T, Airo P. Baseline numbers of circulating CD28-negative T cells may predict clinical response to abatacept in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2011 0ct;38(10):2105-11. doi: 10.3899/jrheum. 110386. Epub 2011 Aug 1.

94. Brezinschek HP, Rainer F, Brickmann K, et al. B lymphocyte-typing for prediction of clinical response to rituximab. Arthritis Res Ther. 2012 Jul 6;14(4):R161.

doi: 10.1186/ar3901.

95. Scarsi M, Zanotti C, Chiarini M, et al. Reduction of peripheral blood T cells producing IFN-y and IL-17 after therapy with abatacept for rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2014 Mar-Apr;32(2):204-10. Epub 2014 Jan 14.

96. Eftekhari P, Glaubitz L, Breidert M, et al. Physiological intermolecular modification spectroscopy for the prediction of response to anti-tumor necrosis factor therapy in patients with inflammatory bowel diseases. Dig Dis. 2014;32(4):446-54. doi: 10.1159/000358151. Epub 2014 Jun 23.

97. Van der Pouw Kraan TC, Wijbrandts CA, van Baarsen LG, et al. Responsiveness to anti-tumour necrosis factor alpha therapy is related to pre-treatment tissue inflammation levels in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis. 2008;67:563-6.

98. Schotte H, Schuter B, Willeke P, et al. Long-term treatment with etanercept significantly reduces the number of proinflammato-ry cytokine-secreting peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2004;43:960-4.

Поступила 17.11.2016

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончатель ной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.