CC BY
26
СЛУЧАЙ ИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ
DOI: 10.21294/1814-4861-2016-15-3-97-101 УДК: 616.24-006.6-059-089.168.1
персонализированный подход к послеоперационной химиотерапии в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого (клиническое наблюдение)
Е.О. родионов1, с.в. Миллер1, М.М. Цыганов13, О.в. Черемисина1, с.А. Тузиков12, н.в. литвяков13, И.Г. Фролова1, с.А. величко1, П.И. лукьяненок4 Т.в. Полищук1
Томский НИИ онкологии, г Томск1
ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Томск2
Национальный исследовательский Томский государственный университет, г. Томск3 Томский НИИ кардиологии, г Томск4
634009, г Томск, пер. Кооперативный, 5, e-mail: [email protected]
Аннотация
Представлено клиническое наблюдение комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с назначением персонализированной адъювантной химиотерапии. В качестве предиктивных маркеров используется уровень экспрессии в опухолевой ткани легкого генов монорезистентности АВСС5, RRM1, ERCC1, ТОР1, ТОР2а, ТиВВЗ и TYMS после предоперационной химиотерапии. Данный случай свидетельствует о целесообразности оценки экспрессии генов монорезистентности до и после проведения предоперационной химиотерапии и имеет важное значение с точки зрения определения индивидуальной чувствительности опухоли к отдельным химиопрепаратам, что дает возможность планировать лечение конкретного больного.
Ключевые слова: комбинированное лечение, рак легкого, персонализированное лечение, гены монорезистентности, адъювантная химиотерапия.
Результаты хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III стадии остаются неудовлетворительными, 5-летняя выживаемость составляет лишь 19-24 %, а используемая химиотерапия не дает существенного прироста выживаемости больных [1, 4]. Одной из причин недостаточной эффективности химиотерапии является отсутствие индивидуализированного выбора химиопрепаратов и тактики лечения конкретного больного, когда используются только стандартные клинические, прогностические и предсказательные критерии, не учитывающие чувствительность/резистентность опухоли больного к отдельным препаратам [5]. Чувствительность/резистентность опухолевых клеток к отдельным химиопрепаратам определяют гены монорезистентности. В этом плане для рака легкого описаны такие гены монорезистентности, как АВСС5, RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2a, TUBB3 и TYMS. Экспрессию данных генов в опухолевой ткани легкого важно учитывать для персонализации лекарственной терапии НМРЛ [2, 6].
Родионов Евгений Олегович, [email protected]
Приводим клиническое наблюдение индивидуализированного подхода к назначению адъювантной химиотерапии НМРЛ, в котором для назначения адъювантной химиотерапии в качестве предиктивных маркеров используется уровень экспрессии в опухолевой ткани легкого генов монорезистентности АВСС5, RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2a, TUBB3 и TYMS до лечения и после предоперационной химиотерапии.
Больной С., 55 лет, обратился в Томский НИИ онкологии 13.01.14 с жалобами на одышку смешанного характера при незначительной физической нагрузке, периодические боли тупого характера в грудной клетке слева, малопродуктивный кашель с вязкой мокротой светлого цвета. Считает себя больным с ноября 2013 г., когда появилась одышка и кашель; по месту жительства выполнена флюорография лишь 25.12.13, по результатам которой заподозрен рак левого легкого.
Больному в Томском НИИ онкологии проведено комплексное обследование, включающее
общеклинические анализы, ЭКГ, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, надключичных лимфоузлов, эндосонографию органов средостения, видеогастроскопию, видеобронхоскопию, компьютерную томографию органов грудной полости. По данным компьютерной томографии (14.01.14) - объем легких слева уменьшен за счет ателектаза язычковых сегментов; структура ателектаза неравномерная с расширением просвета бронхов и, вероятно, распадом легочной ткани; опухоль расположена в развилке верхне- и нижнедолевого бронхов, опухолевая инфильтрация распространяется на нижнедолевой бронх, вероятно, на главный, обтурирует язычковые бронхи, инфильтрирует нижнюю легочную вену, вероятно, перикард, левую ветвь легочной артерии и все долевые (рис. 1). По данным видеобронхоскопии (13.01.14) - межсегментарная шпора S1-3 и нижняя стенка в/долевого бронха представлены бугристой опухолевой тканью; S3-4 визуализируется до субсегментов; S1-2 сужены до /. Взята биопсия опухолевой ткани и фрагмент здоровой ткани бронха (с контралатеральной стороны), которые были помещены в пробирку с консервирующим раствором RNALater (Ambion, USA). Данных за отдаленное метастазирование получено не было.
На основании проведенного обследования пациенту был установлен диагноз: центральный рак верхнедолевого бронха слева с прорастанием перикарда и метастатическим поражением лимфоузлов средостения IIIA стадии TNMv гистология № 1363-70/14 + ИГХ от 20.01.14: плоскоклеточный рак низкой степени дифферен-цировки без ороговения.
До операции больному было проведено 2 неоадъювантные химиотерапии по схеме винорел-бин/карбоплатин: винорелбин внутривенно в дозе
50 мг на 1-й и 8-й дни цикла в 13:00, во 2-й день, через 20 ч после введения винорелбина внутривенно капельно в 09:00 вводился карбоплатин в дозе 650 мг. Интервал между курсами химиотерапии составил 21 день.
При контрольном обследовании по данным видеобронхоскопии и спиральной компьютерной томографии - эффект неоадъювантной химиотерапии расценен как стабилизация процесса. Осложнений химиотерапии не наблюдалось. На втором этапе комбинированного лечения 1.04.14 выполнена радикальная операция в объеме пневмонэктомии слева с резекцией перикарда и медиастинальной лимфо-диссекцией. Макропрепарат - опухоль до 7 см в диаметре, инфильтрирует верхнюю легочную вену, верхняя доля в ателектазе (рис. 2).
Непосредственно после удаления препарата произведен забор материала для молекулярно-генетического исследования (опухолевая ткань, неизмененная ткань легкого и бронха). Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 12-е сут после операции. Осложнений не наблюдалось.
По результатам гистологического исследования №7316-32/14 от 08.04.14 - плоскоклеточный рак низкой степени дифференцировки без ороговения с метастатическим поражением 1 из 3 лимфоузлов средостения, II степень лекарственного патоморфоза. Таким образом, послеоперационной диагноз остался прежним.
Выделение РНК из опухолевой ткани би-опсийных и операционных образцов производилось с помощью набора Plus RNeasy mini Kit (Qiagen, Germany), уровень экспрессии генов монорезистентности оценивался при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени (qPCR) по технологии TaqMan на амплификаторе RotorGene 6000, Corbett Research Australia. Ме-
Рис. 1. СКТ. Опухоль (показана стрелкой) расположена в развилке верхне- и нижнедолевого бронхов слева, распространяется на нижнедолевой бронх, вероятно, на главный, обтурирует язычковые бронхи, инфильтрирует нижнюю легочную вену, левую
ветвь легочной артерии
Е.О. Родионов, С.в. Миллер, М.М. Цыганов и др.
персонализированный подход
Рис. 2. Удаленное левое легкое. Опухоль в верхней доле до 7 см с распадом, инфильтрирует верхнюю легочную вену, дистальные отделы главного бронха
тодика проведения ПЦР и праймеры описаны в статье Е.Ю. Юмова и др. [3]. Были определены уровни экспрессии генов монорезистентности до лечения: RRM1 =1,039, TYMS=0,762, ABCC5=0,570, ERCC1 =0, TOP 1=0,714, TUBB3 = 2,012, TOP2a=0,502.
По данным молекулярно-генетического анализа операционного материала зафиксировано снижение уровня экспрессии гена TUBB3=1,875, а также низкий уровень экспрессии TOP2a (0,673), что свидетельствовало о химиорезистентности к винорелбину и доксорубицину соответственно. Резистентность к гемцитабину определяет высокий уровень экспрессии трех генов: RRM1, TYMS и ABCC5. У больного С. после неоадъювантной химиотерапии в опухоли уровень экспрессии гена RRM1 снизился и составил 0,758, уровень TYMS повысился до среднего уровня -1,400, а экспрессия гена ABCC5 увеличилась в два раза и составила 1,065, что свидетельствует о резистентности к гемцитабину. В опухоли после НАХТ обращало на себя внимание отсутствие экспрессии гена ERCC1 (0) и экспрессия гена TOP1 (0,916) на уровне неизмененной ткани бронхов, что определяло чувствительность к препаратам платины и иринотекану соответственно.
По результатам анализа изменения уровней экспрессии генов монорезистентности пациенту
ЛИТЕРАТУРА
1. Трахтенберг А.Х., Колбанов К.И. Рак легкого. М., 2012. 176 с.
2. Шатохина С.Н., Захарова Н.М., Дедова М.Г., Самбулов В.И., Шабалин В.Н. Морфологический маркер прогрессии новообразования при раке гортани // Вопросы онкологи. 2013. Т. 59, № 2. С. 66-70.
3. Юмов Е.Л., Цыганов М.М., Литвяков Н.В., Полищук Т.В., Миллер С.В., Родионов Е.О., Тузиков С.А. Экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности при немелкоклеточном раке легкого // Сибирский онкологический журнал. 2014. № 1. С. 16-22.
4. Goldstraw P., Crowley J., Chansky K., Giroux D.J., Groome P.A., Rami-PortaR., Postmus P.E., Rusch V., SobinL. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in
была показана химиотерапия по схеме ириноте-кан/карбоплатин. С 23.04.14 по 30.04.14 проведен 1 курс индивидуально назначенной адъювантной химиотерапии: иринотекан внутривенно, капель-но в дозе 180 мг на 1-й и 8-й дни цикла (23.04.14, 30.04.14) в 13:00. Во 2-й день, через 20 ч после введения иринотекана, в 09:00 внутривенно капельно вводился карбоплатин в дозе 700 мг. С 21.05.14 по 28.05.14 и с 19.06.2014 по 26.06.2014 проведены 2-й и 3-й курсы адъювантной химиотерапии по аналогичной схеме. Интервал между курсами химиотерапии составил 21 день. Курсы неоадъювантной и адъювантной химиотерапии пациент перенес удовлетворительно, осложнений не наблюдалось, что позволило провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки. Больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии.
В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1, 3, 6 и 9, 12 и 18 мес. Данные за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получены.
Таким образом, на сегодняшний день пер-сонализация химиотерапии остается важной и актуальной проблемой для немелкоклеточного рака легкого, решение которой может способствовать значительному повышению эффективности терапии НМРЛ. Как было показано во многих исследованиях, гены монорезистентности являются важными предиктивными маркерами для перонализации химиотерапии больным раком легкого [3].
Предлагаемым способом комбинированного лечения в настоящее время пролечено 23 больных раком легкого III стадии. Расчетные показатели годичной безрецидивной выживаемости больных, по сравнению с контрольной группой больных НМРЛ III стадии, в которой проводилось комбинированное лечение с эмпирическим назначением химиотерапии, возросли приблизительно на 20 %, что говорит об эффективности предложенного метода комбинированного лечения (%2=3,22; р=0,073). Полученные результаты имеют важное значение с точки зрения определения индивидуальной чувствительности опухоли к отдельным химиопрепа-ратам, что дает возможность планировать лечение конкретного больного.
the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours // J. Thorac. Oncol. 2007. Vol. 2. P. 706-714.
5. Lan J., Huang H.Y., Lee S.W., Chen T.J., Tai H.C., Hsu H.P., ChangK.Y., Li C.F. TOP2A overexpression as a poor prognostic factor in patients with nasopharyngeal carcinoma // Tumor Biol. 2014. Vol. 35 (1). P. 179-187. doi: 10.1007/s13277-013-1022-6.
6. Wei C.H., Gorgan T.R., Elashoff D.A., Hines O.J., Farrell J.J., Donahue T.R. A meta-analysis of gemcitabine biomarkers in patients with pancreatico-biliary cancers // Pancreas. 2013. 42 (8). P. 1303-1310. doi: 10.1097/MPA.0b013e3182a23ae4.
Поступила 17.12.16 Принята в печать 29.03.16
Родионов Евгении Олегович, аспирант торако-абдоминального отделения, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). E-mail: [email protected]. SPIN-код: 7650-2129.
Миллер Сергей Викторович, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник торако-абдоминального отделения, Томский НИИ онкологии (г Томск, Российская Федерация). E-mail: [email protected]. SPIN-код: 6510-9849. Цыганов Матвей Михайлович, младший научный сотрудник лаборатории онковирусологии, Томский НИИ онкологии; младший научный сотрудник лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины, Национальный исследовательский Томский государственный университет (г Томск, Российская Федерация). E-mail: [email protected]. SPIN-код: 1253-0240. Черемисина Ольга Владимировна, доктор медицинских наук, руководитель эндоскопического отделения, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). E-mail: [email protected]. SPIN-код: 9579-2691. Тузиков Сергей Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий торако-абдоминальным отделением, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). E-mail: [email protected]. SPIN-код: 5662-6431. Литвяков Николай Васильевич, доктор биологических наук, заведующий лабораторией онковирусологии, Томский НИИ онкологии; старший научный сотрудник, Национальный исследовательский Томский государственный университет (г. Томск, Российская Федерация). E-mail: [email protected]. SPIN-код: 2546-0181.
Фролова Ирина Георгиевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением лучевой диагностики, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). E-mail: [email protected]. SPIN-код: 9800-9777. Величко Светлана Андреевна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения лучевой диагностики, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация). SPIN-код: 3424-1996.
Лукьяненок Павел Иванович, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатория МРТ, НИИ кардиологии (г. Томск, Российская Федерация). E-mail: [email protected]. SPIN-код: 8861-6301.
Полищук Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник торако-абдоминального отделения, Томский НИИ онкологии (г. Томск, Российская Федерация).
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки / конфликта интересов, о котором необходимо сообщить
PERSONALIZED APPROACH TO POSTOPERATIVE CHEMOTHERAPY IN THE COMBINED MODALITY TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER (CLINICAL CASE)
E.O. Rodionov1, S.V. Miller1, M.M. Tsyganov13, O.V. Cheremisina1,
S.A. Tuzikov12, N.V. Litvyakov13, I.G. Frolova1, S.A. Velichko1, P.I. Lukyanenok4,
T.V. Polishchuk1
Tomsk Cancer Research Institute, Tomsk1 Siberian State Medical University, Tomsk2 Tomsk State University, Tomsk3 Cardiology Research Institute, Tomsk4
5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk, Russia, e-mail: [email protected]
Abstract
We present a clinical case of non-small cell lung cancer treated with personalized adjuvant chemotherapy. The expression levels of drug resistance genes, such as ABCC5, RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2a, TUBB3 and TYMS in tumor tissue from non-small cell lung cancer were used as predictive markers. This case shows the usefulness of determination of the expression of drug resistance genes before and after preoperative chemotherapy, and it is important in terms of determining the individual sensitivity of the tumor to chemotherapy drugs, thus allowing the treatment plan for the individual patient to be tailored.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Key words: combination therapy, lung cancer, an individual approach, drug resistance genes, adjuvant chemotherapy.
REFERENCES
1. Trahtenberg A.H., Kolbanov K.I. Lung Cancer. M., 2012. 176 p. [in Russian]
2. Shatokhina, S.N., Zakharova N.M., Dedova M.G., Sambulov V.I., Shabalin V.N. Morphological marker of tumor progression in laryngeal cancer // Voprosy onkologii. 2013. Vol. 59 (2). P. 66-70. [in Russian]
3. Jumov E.L., Cyganov M.M., Litvjakov N.V., Polishhuk T.V., Miller S.V., Rodionov E.O., Tuzikov S.A. Gene expression of multidrug resistance in non-small cell lung cancer // Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2014. № 1. P. 16-22. [in Russian]
4. Goldstraw P., Crowley J., Chansky K., Giroux D.J., Groome P.A., Rami-Porta R., Postmus P.E., Rusch V., Sobin L. The IASLC Lung Cancer
Е.О. Родионов, С.В. Миллер, М.М. Цыганов и др.
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ПОДХОД
Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours // J Thorac Oncol. 2007. Vol. 2. P. 706-714.
5. Lan J., Huang H.Y., Lee S.W., Chen T.J., Tai H.C., Hsu H.P., Chang K.Y., Li C.F. TOP2A overexpression as a poor prognostic factor in patients with nasopharyngeal carcinoma // Tumor Biology. 2014. Vol. 35 (1). P. 179-187. doi: 10.1007/s13277-013-1022-6.
6. Wei C.H., Gorgan T.R., Elashoff D.A., Hines O.J., Farrell J.J., Donahue T.R. A meta-analysis of gemcitabine biomarkers in patients with pancreatico-biliary cancers // Pancreas. 2013. Vol. 42 (8). P. 1303-1310. doi: 10.1097/MPA.0b013e3182a23ae4.
Received 17.12.15 Accepted 29.03.16
ABOUT THE AUTHORS
Rodionov Evgeny O., Postgraduate of Thoracal and Abdominal Department, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). E-mail: [email protected]. SPIN- code: 7650-2129.
Miller Sergey V., MD, DSc, Leading Researcher, Thoracal and Abdominal Department, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). E-mail: [email protected]. SPIN- code: 6510-9849.
Tsyganov Matvey M., Junior Researcher, Laboratory of Viral Oncology, Tomsk Cancer Research Institute; Junior Researcher, Laboratory of Cellular and Molecular translational biomedicine, National Research Tomsk State University (Tomsk, Russian Federation). E-mail: [email protected]. SPIN-code: 1253-0240.
Cheremisina Olga V., MD, DSc, Head of Endoscopy Department, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). E-mail: [email protected]. SPIN-code: 9579-2691.
Tuzikov Sergey A., MD, DSc, Professor, Head of Thoracal and Abdominal Department, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). E-mail: [email protected]. SPIN-code: 5662-6431.
Litviakov Nikolay V., DSc, Head of Laboratory of Viral Oncology, Tomsk Cancer Research Institute; Senior Researcher, National Research Tomsk State University (Tomsk, Russian Federation). E-mail: [email protected]. SPIN-code: 2546-0181. Frolova Irina G., MD, Professor, Head of Diagnostic Imaging Department, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). E-mail: [email protected]. SPIN-code: 9800-9777
Velichko Svetlana A., MD, Professor, Principal Researcher, Diagnostic Imaging Department, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation). SPIN-code: 3424-1996.
Lukyanenok Pavel I., MD, DSc., Senior Researcher, MRI laboratory, Cardiology Research Institute (Tomsk, Russian Federation). E-mail: [email protected]. SPIN-code: 8861-6301.
Polishchuk Tatyana V., MD, PhD, Researcher, Thoracal and Abdominal Department, Tomsk Cancer Research Institute (Tomsk, Russian Federation).
Authors declare lack of the possible conflicts of interests
