CC BY
56
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
УДК 616.895.8+614.253.8
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ С ШИЗОФРЕНИЕЙ
А.Б. Шмуклер
Московский научно-исследовательский институт психиатрии -филиал ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России
В настоящее время оказание медицинской помощи все в большей степени регламентируется клиническими рекомендациями, на основе которых разрабатываются соответствующие стандарты. Так, в психиатрии на момент написания данной статьи экспертным советом Минздрава одобрено 15 клинических рекомендаций, постепенно вступающих в действие в течение 2022 года (большинство - с 1 января 2023 года). Распространение получает алгоритмизация диагностики, лечения и реабилитации пациентов.
Подобный поход имеет своей целью установление определенного объема медицинских услуг, гарантирующего предоставление медицинской помощи, основанного на совокупности доказательных исследований. Вместе с тем, необходимо понимать, что результаты, полученные в рамках этих исследований, базируются преимущественно на принципах клинической эпидемиологии, требующих анализа больших выборок пациентов. С точки зрения организации медицинской помощи такая система доказательств является вполне оправданной, позволяя принимать решения в отношении популяции больных. Однако статистические результаты, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), систематических обзорах и мета-анализах малопригодны для принятия решений в отношении отдельных клинических случаев, поскольку дают лишь вероятностный ответ на поставленные вопросы и мало учитывают индивидуальные особенности пациентов.
Более того, результаты РКИ, как правило, касаются лишь глобальной оценки эффективности терапии и только в некоторых исследованиях сосредотачиваются на отдельных характеристиках клинического статуса больных. Публикации, в которых приводятся такие сведения, представляют особый интерес и требуют специального рассмотрения. В последние годы подобные работы стали встречаться несколько чаще, что отражает стремление клиницистов к получению более детализированной информации о выборе терапевтической тактики в повседневной
клинической практике. Рассмотрим возможности персонализированного подхода, который предоставляют РКИ, посвященные детализированной оценке спектра эффектов современных лекарственных средств.
Брекспипразол - новый атипичный антипсихотик, являющийся парциальным агонистом Б2-рецепторов и антагонистом 5НТ2д-рецепторов. Кроме того, брекспипразол имеет аффинность к дофаминовым Б3-рецепторам, норадренергическим а1А, гистами-новым Н1 и мускариновым М1 рецепторам [2]. По рецепторной активности брекспипразол близок и арипипразолу (агонист Б2-рецепторов и антагонист 5НТ2А-рецепторов), однако последний не обладает выраженным сродством к норадренергическим а1А, гистаминовым Н1 и мускариновым М1 рецепторам. Данная особенность в значительной степени объясняет различие спектра побочных эффектов препаратов.
В целом схожесть механизма действия брекспи-празола и арипипразола не случайна - препараты имеют близкую химическую структуру (рис. 1). В 1999 году подразделение ЦНС компании Otsuka начала разработку молекулы, имея в виду цель улучшить свойства арипипразола. Несмотря на хорошую
Вгехр1ргаго1е
Рис. 1. Химическая структура арипипразола и брекспипразола [3]
эффективность и переносимость препарата, при его применении отмечалась относительно высокая вероятность развития акатизии, беспокойства и нарушений сна. Усилия разработчиков были направлены на увеличение антагонизма к 5НТ2А-рецепторам: предполагалось, что именно этот механизм позволит уменьшить выраженность указанных побочных эффектов терапии [3].
Данные проведенных РКИ демонстрируют, что брекспипразол является эффективным препаратом, успешно купирующим обострение психопатологической симптоматики у больных шизофренией. Вместе с тем, некоторые авторы указывают, что необходимо уточнение места брекспипразола среди других антипсихотиков [2]. Следует отметить, что в настоящее время имеется ряд публикаций, позволяющих определить особенности его клинического действия.
В работе N.Meade и соавт. [6] осуществлено сравнение эффективности брекспипразола при использовании у пациентов с различной тяжестью психопатологической симптоматики (post hoc анализ). Результаты краткосрочных исследований (оценена терапевтическая динамика расстройств у 1985 пациентов, получавших брекспипразол в дозе 2-4 мг в день или плацебо) продемонстрировали (рис. 2) хороший терапевтический ответ как у пациентов с более тяжелой психопатологической симптоматикой (>95 баллов по PANSS), так и с симптоматикой меньшей тяжести (<95 баллов по PANSS). И в том, и в другом случае различия по сравнению с плацебо обнаруживались уже на ранних сроках терапии. При сравнении выраженности клинического улучшения (PANSS) и восстановления уровня социального функционирования больных (PSP) у
пациентов с более тяжелой симптоматикой обнаруживались более заметные положительные сдвиги (как в краткосрочных исследованиях, так и в периоде до 1 года) по сравнению с больными, у которых тяжесть расстройств в начале терапии не превышала 95 баллов по PANSS, однако данный результат скорее всего объяснялся «эффектом низкой базы» - дельта показателей двух групп пациентов после 8 недели лечения была достаточно стабильной (рис. 3). Переносимость терапии - сходная в обеих терапевтических группах.
Значительный интерес вызывает работа S.Marder и соавт. [5], посвященная влиянию брекспипра-зола на различные домены психопатологических расстройств. Как видно на рис. 4, применение препарата позволяет достичь терапевтических успехов в отношении всех групп симптомов: позитивной симптоматики, негативных расстройств, дезорганизации мышления, депрессии/тревоги, а также враждебности и возбуждения. Статистически значимые результаты обнаруживались уже с 1-2 недели лечения, нарастая на протяжении всего 6-недель-ного курса терапии и сохраняясь в дальнейшем на протяжении, как минимум, года (период открытой фазы исследований).
Анализ динамики отдельных пунктов шкалы PANSS (рис. 5) демонстрирует статистически значимое отличие эффективности активного препарата от плацебо практически по всем показателям, то есть можно говорить о равномерном сбалансированном влиянии на все компоненты сложной психопатологической структуры клинической картины заболевания. Эффект терапии сохранялся для различной симптоматики при длительной поддерживающей терапии брекспипразолом (рис. 6).
Рис. 2. Сравнение динамики тяжести симптоматики, оцененной с помощью шкалы PANSS, при использовании брекспи-празола и плацебо [6]
Рис. 3. Сравнение динамики тяжести симптоматики и социального функционирования при использовании брекспипразола у пациентов с различной выраженностью расстройств [6] Примечания: OL - открытая фаза исследований (здесь и далее).
Вместе с тем, следует обратить внимание, что величина редукции отдельных симптомов различалась: максимальное уменьшение баллов было зарегистрировано для позитивных симптомов, симптомов дезорганизации и тревоги/депрессии (рис. 5). Редукция проявлений неконтролируемой враждебности и возбуждения хотя и статистически значимо отличалась от уменьшения выраженности данных расстройств при применении плацебо, в абсолютном выражении была выражена заметно меньше. Данная особенность скорее всего объясняется нерезкой выраженностью в структуре психотропной активности препарата седативных свойств, когда уменьшение враждебности и агрессии пациентов связано с глобарным антипсихотическим действием, а также влиянием на позитивную симптоматику и идеаторные нарушения, проявляющиеся в том числе симптомами дезорганизации.
В связи со сказанным, целесообразно отдельно рассмотреть влияние брекспипразола на проявления
возбуждения и враждебности. Такой анализ был проведен L.Citrome и соавт. [1]. В post hoc анализ включались пациенты двух краткосрочных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролиру-емых исследований и одного долгосрочного открытого исследования, проводимых в странах Европы, Азии, Латинской и Северной Америки. Авторами осуществлялась оценка ряда пунктов шкалы PANSS («компонент возбуждения»): возбуждение [P4], враждебность [P7], напряжение [G4], малоконтакт-ность [G8], слабый контроль импульсивности [G14]. Результаты продемонстрировали, что брекспипразол эффективнее плацебо в отношении купирования данной группы симптомов как в целом, так и для пациентов, для которых исходный уровень враждебности был не ниже 3 баллов (рис 7). Авторы делают вывод о потенциальной возможности применения препарата при наличии возбуждения, хотя исходная тяжесть данной симптоматики была невелика и вряд ли эти результаты можно распространять на более тяжелые случаи.
Рис. 4. Динамика психопатологической симптоматики по 5-факторной модели PANSS в процессе терапии брекспипразолом [5]
Позитивная симптоматика
Галл юци нагорное
Стереотипное Необычное мышление содержание мыслей
Соматическая озабочен ность
Подозрительность, идеи преследований
Негативная симптоматика Нарушение
Притуплённый аффект ■вд? НИИ
»0
apyL спонтанности и плавности речи
Снижение критичности
Активное социальное избегание
о»
piWlj |
Эмоциональная жен ность м
отгороженность ™
апатическая
л социальная
Дезорганизация мышления отгороженность
Манерность и ,, психическими
Концептуальная дезорганизация позирование Нарушение внимания переживаниями
00
Загруженность :их>1че<
о«
-ю
qui Uf Li L| И Ц
Нарушение Дезориентированность Расстройство —
Неконтролируемая враждебность/возбуждение Возбуждение Мало контактн ость
оо
•о*
II»1
щ Брекспиграэоп 2-41 □ Плацебо
Враждебность Тревога/депрессия
Тревога Напряжение
Ослабление контроля импульсивности
Чувство вины
Депрессия
Рис. 5. Динамика показателей отдельных пунктов шкалы PANSS в процессе терапии брекспипразолом [5]
Рис. 6. Динамика психопатологической симптоматики по 5-факторной модели РЛМЗЗ в процессе длительной поддерживающей терапии брекспипразопом [5]
Рис. 7. Среднее изменение показателей «компонента возбуждение» в течение первых 6 недель терапии (А), открытой продолженной фазы исследования (В), а также пункта «враждебность» (Р7) в краткосрочном (С) и долгосрочных (ф) периодах [1]
Следует также рассмотреть особенности дозо-зависимого эффекта используемых в настоящее время препаратов. S.Leucht и соавт. [4] осуществили подобный анализ для 15 антипсихотиков: амисульприд, арипипразол, асенапин, брекспи-празол, галоперидол, зипрасидон, илоперидон, карипразин, кветиапин, клозапин, луразидон, оланзапин, палиперидон, рисперидон, сертиндол. Как видно на рис. 8, можно условно выделить несколько вариантов динамики (рис. 8): линейную (повышение дозы в пределах рекомендованного интервала приводит к более выраженному влиянию), колоколоподобную (повышение дозы до определенного предела способствует увеличению эффективности, после чего отмечается некоторое
ее снижение) и вариант «плато» (после первоначального роста отмечается стабильная динамика - увеличение дозы не приводит к какому-либо изменению результата). Имеются и промежуточные варианты, более или менее приближающиеся к описанным выше. Кроме того, необходимо отметить, что приведенные данные базируются на средних значениях показателей - отклонения от средних в каждом отдельном случае могут различаться, либо отличаясь от средней кривой, либо соответствуя ей. В качестве примера рассмотрим несколько препаратов.
Галоперидол до настоящего времени остается одним из наиболее используемых в повседневной клинической практике антипсихотиков. При этом в
Рис. 8. Дозозависимая эффективность антипсихотиков [4]
Российской Федерации зачастую применяются дозы, превышающие принятые в мировой практике - более 10 мг в день. Однако, согласно полученным данным, максимальный эффект обнаруживается именно в интервале доз 5 - 10 мг в день (рис. 9). Отклонения от средних значений повторяют последние, то есть даже с учетом индивидуальных вариантов максимальный антипсихотический эффект обнаруживается в указанном интервале доз.
Кривая дозозависимого эффекта для клозапина заметно отличается галоперидола. В данном случае обнаруживается четкая линейная зависимость
дозировки и эффекта на всем изученном интервале (до 600 мг в день). При этом следует обратить внимание, что у части пациентов возможно отсутствие эффекта при назначении клозапина в дозе менее 300 мг в день с его последующим резким увеличением (рис. 10).
Для амисульприда характерно плато эффекта в дозировках, превышающих 100 мг в день, однако необходимо учитывать индивидуальные особенности: у части пациентов увеличение дозы приводит в росту эффективности, у части - наоборот (скорее всего данная особенность связана с преобладанием
Рис. 9. Дозозависимая эффективность галоперидола [4]
Рис. 10. Дозозависимая эффективность клозапина [4]
Рис. 11. Дозозависимая эффективность брекспипразола [4]
в клинической картине позитивной или негативной симптоматики).
Брекспипразол демонстрирует промежуточный вариант: резкий рост эффекта на начальном этапе с постепенным его нарастанием в терапевтическом диапазоне доз 2-4 мг в день и практически параллельными показателями интервальных значений (что указывает на достаточно хорошую предсказуемость результатов).
В целом, исходя из имеющихся данных, показанием для назначения брекспипразола является психотическое состояние у больных шизофренией с преобладанием в структуре психоза галлюцинаторно-бредовой и депрессивной симптоматики. С другой стороны, в случаях выраженного психомоторного возбуждения, требующего физического или меди-
1.
2. 3.
Статья посвящена возможностям выбора персонализированной терапии для больных шизофренией. В качестве примера рассматривается результаты рандомизированных контролируемых исследо-
каментозного связывания; систематизированного бреда, стабильно сохраняющегося на протяжении 1 года и более; стойких (хронических) псевдогаллюцинаторных расстройств (хронического вербального псевдогаллюциноза); парафренного синдрома; выраженной кататонической симптоматики показания для назначения препарата не столь очевидны и в этих случаях использовать его целесообразно только при наличии веских оснований.
Таким образом, несмотря на замечания, сделанные в начале данной статьи, результаты тщательно спланированных рандомизированных контролируемых исследований позволяют формировать терапевтическую тактику на основе определения спектра психотропной активности антип-сихотиков.
ваний, позволяющих определить спектр психотропной активности брекспипразола и показания для его использования в повседневной клинической практике.
ЛИТЕРАТУРА
Citrome L., Ouyang J., Shi L., Meehan S.R., Baker R.A., Weiss C. Effect of Brexpiprazole on agitation and hostility in patients with schizophrenia: post hoc analysis of short- and long-term studies // J. Clin. Psychopharmacol. 2019. Vol. 39, N 6. P. 597-603. Diefenderfer L.A., Iuppa C. Brexpiprazole: A review of a new treatment option for schizophrenia and major depressive disorder // Ment. Health Clin. 2018. Vol. 7, N 5. P. 207-212.
Kikuchi T., Maeda K., Suzuki M., Hirose T., Futamura T., McQuade R.D. Discovery research and development history of the dopamine D2 receptor partial agonists, aripiprazole and brexpiprazole // Neuropsychopharmacol. Rep. 2021. Vol. 41, N 2. P. 134-143.
Leucht S., Crippa A., Siafis S., Patel M.X., Orsini N., Davis J.M. Dose-Response Meta-Analysis of Antipsychotic Drugs for Acute Schizophrenia // Amer. J. Psychiatry. 2020. Vol. 177, N 4. P. 342-353. Marder S.R., Meehan S.R., Weiss C., Chen D., Hobart M., Hefting N. Effects of Brexpiprazole across symptom domains in patients with schizophrenia: post hoc analysis of short- and long-term studies // Schizophr. Bull. Open. 2021. Vol. 2, N 1. doi: 10.1093/schizbullopen/sgab014. Meade N., Shi L., Meehan S.R., Weiss C., Ismail Z. Efficacy and safety of brexpiprazole in patients with schizophrenia presenting with severe symptoms: Post-hoc analysis of short- and long-term studies // J. Psychopharmacol. 2020. Vol. 34, N 8. P. 829-838.
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ С ШИЗОФРЕНИЕЙ
А.Б. Шмуклер
PERSONALIZED APPROACH TO MANAGING PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA
A.B. Shmukler
The article discusses the possibilities of developing personalized therapy for patients with schizophrenia. As an example, the results of randomized controlled trials to determine the spectrum of psychotropic activity of
brexpiprazole and indications for its use in everyday clinical practice are considered.
Шмуклер Александр Борисович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, email: shmukler.a @serbsky.ru
