CC BY
158
Персистентные вирусные инфекции - триггер-факторы развития синдрома хронической усталости
Орлова С.В.,
кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории доклинического изучения специфической активности ингибиторов вирусов РНПЦ эпидемиологии и микробиологии, Минск
Orlova S.V.
Republican Scientific Practical Centre of Epidemiology and Microbiology, Minsk, Belarus
Persistent viral infections as trigger-factors of chronic fatigue syndrome development
Резюме. Синдром хронической усталости - многофакторное заболеванием с мультипричинным расстройством нейроиммунных механизмов Этиология и патогенезе заболевания до конца не ясен, но доказана триггерная роль отдельных вирусов в его возникновении. Разработаны основные критерии диагностики и подходы к терапии этого заболевания. Обсуждаются вопросы определения маркеров вирусных инфекций. Ключевые слова: синдром хронической усталости, вирусы, ДНК, ВГЧ-6, иммунная система, критерии диагностики, терапия. Summary. Chronic fatigue syndrome (CFS) is a multifactorial disease with plurality disorder neuroimmune mechanisms.Etiology and pathogenesis of the disease is poorly understood, but proved trigger role of some viruses in CFS. Developed the basic diagnostic criteria and approaches to therapy of this disease. Discussed to detect markers of viral infections.
Keywords: chronic fatigue syndrome, viruses, DNA, immune system, criteria of diagnostics, therapy
Синдром хронической усталости (СХУ) - весьма распространенная в настоящее время патология точно не установленной природы, которая связана прежде всего с особенностями жизни в современных мегаполисах. Неблагоприятная экологическая обстановка, чрезмерные эмоционально-психические нагрузки - вот факторы, способствующие развитию заболевания. Распространенность СХУ убикваторная, в основном в цивилизованных странах, в среднем болеет 0,02% населения. Считается, что в США СХУ страдают не менее 4 млн жителей страны, преимущественно женщины. В Австралии заболеваемость СХУ еще выше и составляет около 40 человек на 100 тыс. населения. В России также высок процент встречаемости этого заболевания, к примеру, в Москве заболеваемость составляет 3,7%, а состояние высокого риска развития заболевания - 18,5%, что сопоставимо с уровнем распространенности СХУ в Индии. Также установлено, что распространенность СХУ и состояние высокого риска его развития в совокупности у женщин значительно выше, чем у мужчин [2, 3].
Существует несколько теорий этиологии и патогенеза этого заболевания. Наиболее убедительной в настоящее время является инфекционная, или вирусная, теория возникновения СХУ. Эта теория возникла в связи с тем, что разви-
тие синдрома начинается с «гриппозных симптомов». Согласно этой теории триг-герными факторами СХУ могут служить различные вирусы - Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса I, II, VI типов (ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВГЧ-6), вирус Коксаки, гепатит С, энтеровирус, аденовирусы, ретровирус. Убедительными представляются также данные о высокой частоте обнаружения персистирующих герпесвирусов и признаков их реактивации у таких пациентов. Полностью не исключается возможность существования до сих пор не идентифицированного вируса причинного агента СХУ (вероятнее всего, из группы герпесвирусов), в то время как другие известные вирусы (ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВГЧ-6) могут играть вторичную роль, ре-активируясь на фоне нарушений иммунного статуса [1, 4, 11, 17].
В 2009 г. появилось сообщение Lombardi и соавт. (Whittemore Peterson Institute, Reno, США), что в образцах ДНК, выделенных из крови, взятой от людей с СХУ, обнаружен мышиный ретровирус (xenotropic murine leukemia virus-related virus, XMRV), который и является этиологическим агентом развития СХУ [14]. Однако исследователи из двух других центров - Империального колледжа Лондона (Imperial College London, Великобритания) и Национального института медицинских
исследований Великобритании (MRC National Institute for Medical Research) выразили сомнение по поводу валидно-сти проведенных этими авторами исследований. В своих двух независимых лабораториях научно-исследовательские группы не подтвердили эти результаты, признав их ошибочными - XMRV и антитела к этому вирусу ни в одном случае у больных СХУ не были обнаружены [10, 11]. Таким образом, версия о существовании вируса XMRV как этиологического агента СХУ не подтвердилась.
Другая теория отводит главную роль нейропсихиатрическим факторам с преобладанием иммунодисрегуляции. Полагая, что основными мишенями болезни являются центральная нервная и иммунная системы, заболевание назвали синдромом хронической усталости и иммунной дисфункции, что отражает его патофизиологическую основу. Многочисленные данные указывают на то, что при СХУ наблюдаются как количественные, так и функциональные иммунологические нарушения. Среди объективных показателей описывают снижение некоторых клонов иммуноглобулинов, естественных киллеров, нарушение соотношения клеток CD3 и CD4, повышение уровня циркулирующих комплексов и антивирусных антител разного типа, повышение p-эндорфина, интерлейкина-1
№1 • 2013
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |зз
и интерферона, а также фактора некроза опухоли. У большинства больных СХУ обнаружено уменьшение числа и/или снижение функции естественных киллеров. Таким образом, считается, что изменение фенотипа иммунокомпетентных клеток и дисфункция естественных киллеров -общее проявление СХУ [4, 6, 7, 13].
Однако вышесказанное не противоречит вирусной теории возникновения заболевания, сторонники которой настаивают на латентном вирусе или вирусах, которые при определенных условиях активируются, обладая нейро- и имму-нотропными свойствами, поражают центральную нервную и иммунную системы. Следует обратить внимание, что ряд изменений иммунологических параметров - снижение функциональной активности естественных киллеров и макрофагов, снижение ответа лимфоцитов на митогены и активация CD+ лимфоцитов -наблюдается и при различных вирусных инфекциях [13, 16].
Ряд авторов определяют СХУ как мультипричинное расстройство нейроим-мунных механизмов, которое проявляется у генетически предрасположенных личностей в результате активации инфекционными агентами иммунной системы и дисрегуляции ЦНС, преимущественно ее височно-лимбической области. Пусковым моментом является в основном вирусная латентная инфекция, которая может приводить к болезни при воздействии ряда возможных стимулов: тяжелый эмоциональный стресс, неблагоприятные факторы внешней среды, интоксикации, травмы, хирургические вмешательства, беременность, роды и др. [4, 7, 13].
Все полученные данные позволяют считать СХУ многофакторным заболеванием, ведущим фактором которого являются вирусные инфекции. Долгое время трактовка этого заболевания носила дискуссионный характер, а в 2009 г. СХУ внесен в МКБ-10 (рубрика G93.3) как поствирусный синдром усталости.
Спектр вирусов, индуцирующих развитие постинфекционного СХУ, достаточно широк, чаще других вирусов отмечаются ВГЧ-6, ВГЧ-7. Эти вирусы, открытые сравнительно недавно (1986, 1996 г.), широко распространены и после первичной инфекции сохраняются в форме латентно персистирующей инфекции пожизненно. Под влиянием различных факторов (соматические и инфекционные заболевания, иммуносупрессия и др.) они могут активироваться и изменять течение основного заболевания и иммунный статус пациента [3, 5, 9].
Проведенные исследования по обнаружению ДНК ВГЧ-6 в лейкоцитах периферической крови, плазме и ликворе от больных с разными диагнозами по основному заболеванию показали присутствие последовательностей ДНК ВГЧ-6 в клетках крови у 50% больных рассеянным склерозом, 30% пациентов с острым энцефалитом, 70% больных лихорадкой неясной этиологии. У длительно и часто болеющих пациентов в 45% случаев выявляли ДНК ВГЧ-6. Присутствие вируса в клетках крови и ликворе свидетельствует о латентно персистирующей форме инфекции, которая под влиянием различных факторов может перейти в активную форму. Кроме того, возможно присутствие двух и более вирусов, активация которых может быть одновременной или только одного вируса, что обеспечивает корреляцию с фазой активности этих заболеваний и определяет тактику терапии таких больных [5].
Роль других часто встречающихся вирусов в развитии СХУ в первую очередь определяется их способностью длительно персистировать в организме. К таким вирусам относится ретровирус НТО/-У, ВГЧ-7, ЦМВ, ВГЧ-1,ВГЧ-2. Помимо этих вирусов развитие заболевания регистрируется на фоне инфекционных процессов, вызванных аденовирусами, вирусом Коксаки и др. Каждый вирус накладывает свой отпечаток на эпидемиологию СХУ. Так, герпесвирусы как предрасполагающий фактор развития СХУ встречаются повсеместно, а вирус Коксаки способствует эндемичности [1, 4, 12].
Диагностика заболевания основывается на клинических симптомах, однако поскольку симптомы СХУ неспецифичны, патогенез до конца не ясен. Благодаря усилиям исследователей из многих стран мира - Великобритании, Австралии, Германии и в первую очередь США - уже к 1988 г. были сформулированы основные диагностические критерии СХУ [6-8, 16]. Критерии делятся на обязательные, или большие и малые.
Большие критерии:
- усталость на протяжении полугода и больше. Периодическая или усиливающаяся периодами усталость, отсутствие улучшения после сна или длительного отдыха. Дневная активность снижена как минимум в 2 раза;
- отсутствие соматических причин подобной усталости (интоксикации, хронические соматические заболевания, эндокринные нарушения, инфекционные заболевания, опухолевые процессы) и психиатрических заболеваний.
Малые критерии:
- умеренное повышение температуры тела (до 38,5 °С);
- фарингит;
- небольшое увеличение (до 2 см) и болезненность лимфатических узлов на шее и в подмышечных впадинах;
- мышечные боли;
- общая мышечная слабость;
- тяжелые головные боли, которые ранее не наблюдались у пациента.
- плохая переносимость физической нагрузки (слабость после нагрузки, длящаяся больше суток), которая раньше нормально переносилась пациентом;
- боли и ломота в суставах, не сопровождающиеся их покраснением или отечностью;
- нарушения сна;
- психоэмоциональные нарушения -ухудшение памяти и внимания, депрессия, апатия, светобоязнь и др.;
- внезапное начало заболевания.
Диагноз СХУ подтверждается при
наличии двух больших и шести малых критериев. Если первые три малых диагностических критерия отсутствуют или из них есть только один, то диагноз ставится при наличии двух больших и восьми малых критериев.
Помимо этих критериев необходимо определять возможное присутствие маркеров тех вирусных инфекций, которые были в анамнезе больного. Длительное недомогание или рецидивы респираторных либо герпетических инфекций являются поводом для вирусологического обследования и определения формы и фазы инфекции, вызванной длительно персистирующим вирусом [5, 9].
Принципы лечения СХУ должны быть комплексными (это ключевой принцип терапии), включающими нормализацию режима труда и отдыха, витаминно-дие-тическую терапию. Медикаментозная терапия обязательно должна сочетаться с психотерапевтическим и физиотерапевтическим воздействиями. Пациенту необходимо объяснить, что его состояние не является тяжелым и неизлечимым заболеванием и что залог успешного лечения - это в первую очередь нормализация режима труда и отдыха, сна и бодрствования. Обязательно введение в программу лечения тренировок с дозированной физической нагрузкой, различных видов гидротерапии (плавание, контрастный душ, душ Шарко). Массаж, иглореф-лексотерапия, физиотерапия - не дополнительные, а основные составляющие комплексной терапии [2, 13].
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№1 • 2013
34
Результаты испытания различных схем специфического лечения специалистами многих странах мира позволили сделать вывод об отсутствии такового. Разработана определенная тактика лечения, которая позволяет продлить ремиссию заболевания и вернуть пациента к работе. Применяются малые дозы Н2-блокаторов, антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина, которые повышают энергетические возможности пациента, корригируют сон, снижают болезненность и напряженность в мышцах. Используется симптоматическое лечение, а также витаминотерапия и физиотерапия. В каждом случае рекомендуется индивидуальный подход. Покидая стационар, пациенты остаются в контакте с лечащими врачами, про-
должая соблюдать определенный режим и предписания. Прогноз в большинстве случаев благоприятный. Пациенты в основном выздоравливают в течение 2-4 лет [2, 5, 6, 16].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Исаков В.А, Борисова В. В., Исаков Д. В. Герпес, патогенез и лабораторная диагностика. - М., 1999. - 190с.
2. Комаров С.Г. Синдром хронической усталости (распространенность и организация медицинской помощи: автореф. дис. ...канд. мед. наук. - М., 2009. - 24 с.
3. Львов Д.К., Мельниченко А.В. // Вопр. вирусологии. - 2001. - № 3. - С. 105-111.
4. Нестерова И.В., Балмасова И.П., Козлов В.А. // Цитокины и воспаление. - 2006. - № 2. - С. 7-11.
5. Орлова С.В., Чапенко С.В., Муровска М. и др. // Здравоохранение. - 2010. - № 10. - С. 78-80.
6. Ручко В.М., Махлай Л.И., Борисевич С.В. // Вопр. вирусологии. - 2001. - № 3. - С. 46-48.
7. ФомичеваЕ.Е., Шанин С.Н., Рыбакина Е.Г. // Ней-роиммунология. - 2008. - № 1-2. - С. 4-11.
8. Blankfield А. // Int. J. Tryptophan Res. - 2011. - Vol. 4. - P. 47-48.
9. Chapenko S, Krumina A., Kozireva S. et al. // J. Clin Virol. - 2006. - Vol. 37, Suppl. 1. - S47-S51.
10. Erlwein O, Kaye S, McClure M.O. et al. // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5, N 1. - P. 8519.
11. Groom H.C., Boucherit V.C, Makinson K. et al. // Retrovirology. - 2010. - Vol. 7. - P. 10.
12. Human herpesvirus 6, 7 // Field's Virology / D.M. Knipe, P.M. Howley (eds.). - Philadelphia, 1996. -P. 2587-2622.
13. Klimas N.G., Salvato FR., Morgan R, Fletcher M.A. // J. Clin. Microbiol. - 1990. - Vol. 28, N 6. - P. 1403-1410.
14. Lombardi VC, Ruscetti W., Das Gupta J. et al. // Science. - 2009. - Vol. 326, N 5952. - P. 585-589.
15. Lorusso L., Mikhaylova S.V., Capelli E. et al. // Autoimmun. Rev. - 2009. - Vol. 8, N 4. - P. 287-291.
16. Sanders P., Korf J. // World J. Biol. Psychiatry. -2008. - Vol. 9, N 3. - P. 165-171.
17. Vollmer-Conna U, Cameron B., Hadzi-Pavtovic D. et al. // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 45, N 6. - P. 732- 735.
Поступила 27.12.2012 г.
ЭТО ЩМШЗЖ ЗНАТЬ
СИГНАЛЬНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА: НОВАЯ МОЛЕКУЛЯРНАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Многолетние философские споры о том, является ли острое воспаление физиологической или патофизиологической реакцией, до сих пор не утихают. Действительно, имеющееся при воспалении противоречие между его направленностью «на благо», т. е. на восстановление структуры и функции поврежденных тканей, и негативной симптоматикой для пациента находится на границе наших представлений о норме и патологии. Однако почти ни у кого не вызывает сомнений, что любое отклонение от программы «классического» воспаления в сторону как гипоэргических (вялое течение), так и гиперергических реакций (с выходом на системный уровень или переключением механизмов альтерации с повреждающего агента на нормальные клетки и тканевые структуры) - это уже патологический процесс, для разрешения требующий своевременной диагностики и терапевтического вмешательства.
При этом все больше фактов свидетельствует о ключевой роли иммунной системы в нарушении воспалительного ответа: в его несостоятельности при иммунодефицитах (часто повторяющиеся острые инфекции и наличие их хронических очагов) или, напротив, избыточности при аутовоспалительных, аутоиммунных и атопических заболеваниях.
Несмотря на большой накопленный экспериментальный и клинический материал, вопрос о том, какой из двух компонентов иммунной системы - врожденный или адаптивный, является определяющим в хронизации воспаления, остает-
ся нерешенным. Одним из вариантов ответа на этот вопрос можно считать открытие и подробное описание в последние два десятилетия сигнальных образраспознающих рецепторов врожденного иммунитета (PRR - pattern recognition receptors).
Открытие сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (сигнальные PRR) не только позволило по-новому взглянуть на фундаментальные аспекты развития хронических воспалительных заболеваний, но и создало основу для разработки дополнительных диагностических критериев этих патологических состояний и новых лекарственных препаратов для их терапии. Снижение экспрессии и функции PRR в силу мутаций/полиморфизмов или эпигенетических нарушений регуляции можно рассматривать как иммунодефицитные состояния, которые проявляются тяжелыми инфекционно-воспалительными заболеваниями. Напротив, избыточная экспрессия и активация PRR, как правило, приводит к хроническим аутовоспалительным, аутоиммунным и атопическим заболеваниям с подключением адаптивного иммунитета и нарастающей агрессией против собственных тканей и клеток. Оценка целого ряда мутаций в генах PRR, определение уровня экспрессии и активации этих рецепторов уже сегодня являются мощным инструментом для углубленной диагностики воспалительных заболеваний. Параллельно на основе точного знания молекулярной физиологии PRR возникают и новые направления иммуностимулирующей и противовоспалительной терапии, где в качестве лекарственных препаратов используются синтетические агонисты и антагонисты сигнальных PRR.
Козлов И.Г. //Вестн. РАМН. - 2011. - № 1.
