CC BY
62
Таблица 2
Основные ферменты, ответственные за биотрансформацию лекарств
цитохрома Р450. Такие аллели в гомозиготном состоянии ведут к полному отсутствию метаболизма лекарств. Частота неактивных аллелей, ведущих к снижению или полному отсутствию метаболизма лекарств, в некоторых популяциях составляет 10—20%. В случае мутаций, определяющих сверхбыстрый метаболизм, лекарство не вызовет лечебного эффекта, потому что оно быстро выводится из организма.
Во второй фазе биотрансформации действуют другие ферменты, обеспечивающие выведение лекарств из организма. Наследственные нарушения
этих ферментов приведут к изменению фармако-динамики лекарства.
Лекарства проявляют свои свойства через взаимодействие с рецепторами, белками сигнальной трансдукции, контроля клеточного цикла, ионными каналами. Многие гены, кодирующие такие лекарственные мишени, полиморфны. Мутантные их формы приводят к нарушению специфических взаимодействий лекарства и мишени. Примером полиморфизма Р-адренергического рецептора и аномального лекарственного эффекта является нарушенная у некоторых детей чувствительность к Р-ан-тагонистам при бронхиальной астме. Другим примером могут быть мутации в гене рианодинрецеп-тора, обусловливающие злокачественную гипертермию при действии наркозных газов.
Необходимость диагностики наследственных аномалий метаболизма лекарств более чем очевидна. В настоящее время на основе геномных исследований созданы высокоразрешающие методы для распознавания фармакогенетических мутаций. Это позволяет проводить генотипирование пациентов при выборе стратегии лекарственного лечения.
В разные периоды развития педиатрии были разные горячие точки прогресса: инфекционная патология, питание и уход, инструментальная диагностика и др. В настоящее время такой горячей точкой для педиатрии является генетика. Она дает врачу-педиатру новые представления о нозологических формах, о патогенезе, обеспечивает педиатрическую службу точными методами диагностики и прицельными методами лечения.
Название фермента Результат действия
Фаза I
Изоформы семейства цитохрома Р450 Микросомальные эпоксидгидролазы Преобразование лекарств, короткоживущие электрофильные формы
Фаза II
Сульфотрансферазы N-ацетилтрансферазы Глютатион-Б-трансферазы N-, O- и S-метилтрансфе-разы и др. Перевод промежуточных метаболитов в водорастворимые нетоксические соединения, которые выводятся из организма
© Володин H.H., 2004
ПЕРИНАТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА: ПРОБЛЕМЫ, ПУТИ И УСЛОВИЯ ИХ РЕШЕНИЯ
Президент Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины академик РАМН H.H. Володин
Ровно 4 года назад в своем докладе на 5-м Конгрессе педиатров России «Неотложные состояния у детей», посвященном проблеме интенсивной терапии и реанимации новорожденных детей, я обратил внимание аудитории на два очень важных факта, которые, с одной стороны, вселяли оптимизм и уверенность в правильности стратегии нашей профессиональной деятельности, с другой — указывали на необходимость безотлагательного проведения ревизии принятых методических подходов лечебно-диагностической тактики в неонатологии с выявлением слабых звеньев, которые во многом определяют проблемы здоровья пациентов в последующем. О первом свидетельствовала положительная дина-
мика показателей младенческой смертности за период 1992—1999 гг. Но высказывалось опасение, что эта динамика не будет устойчивой. Второй факт подтверждается статистическими данными, которые указывают на то, чтот в результате сохранения жизни детям с низкой и экстремально низкой массой тела, а также доношенным детям с тяжелой врожденной патологией из года в год возрастает частота выявления инвалидизации у детей в различные возрастные периоды. Именно на этом конгрессе мы все согласились с девизом своей профессиональной деятельности в новом столетии: «Наша задача не только сохранить жизнь ребенку, но и обеспечить качество его здоровья».
Время показало, что позитивные сдвиги основного показателя системы здравоохранения — показателя младенческой смертности — в нашей стране сохранены вплоть до III квартала 2003 г. Таким образом, за последние 5 лет показатель младенческой смертности в стране снизился на 27%.
Успехи значительны, но они не могут удовлетворить нас сегодня в полной мере, и этому есть два серьезных аргумента.
Во-первых, показатели младенческой, неона-тальной и перинатальной смертности в нашей стране еще значительно выше, чем в странах Западной Европы, Америки и Японии.
Качество здоровья спасенных нами пациентов, к сожалению, в большой степени оставляет желать лучшего, о чем свидетельствует отрицательная динамика показателей здоровья детского населения.
Мы еще раз должны обозначить основную задачу нашей профессиональной деятельности — это повышение качества оказания медицинской помощи пациентам, в том числе находящимся еще в утробе матери.
Добиться этого возможно лишь при практической реализации и дальнейшем развитии тех организационных принципов оказания медицинской помощи беременной, плоду и новорожденному, которые сформулированы еще в 90-е годы прошлого столетия, но во многих субъектах федерации они остаются лишь как проекты, или существуют сами по себе вне связи с практикой.
Анализ показывает, что в территориях, где на базе акушерских и педиатрических учреждений создана единая функциональная система оказания помощи новорожденным и детям с перинатальной патологией, успехи значительны. В зависимости от структуры ЛПУ, их материально-технической базы и географического расположения в этих территориях выделены 3 функциональных уровня.
Подобный подход не только позволяет оптимизировать оказание необходимого объема и качества медицинской помощи, но и является наиболее экономически выгодным.
Необходимо еще раз вернуться к мысли, сформулированной академиком РАМН Г.М. Савельевой. Проблема снижения перинатальной заболеваемости и смертности не может быть полностью решена без углубленного изучения периодов эмбриогенеза и раннего фетогенеза, которые во многом определяют дальнейшее развитие плода и новорожденного. Именно с этой целью Г.М. Савельевой с сотрудниками разработан алгоритм обследования беременных, начиная с I триместра. Вместе с тем наша задача — не только провести те или иные обследования с целью пренатальной диагностики, но и обеспечить полученной информацией коллег, осуществляющих наблюдение за беременной, плодом и в последующем, новорожденным.
В связи с этим настало время внесения изменений и дополнений в первичную документацию —
бланк обменной карты беременной, что позволит наладить преемственность и взаимодействие акушеров и неонатологов.
Нарушение условий внутриутробного развития плода, и, прежде всего, хроническая внутриутробная гипоксия, и другие факторы определяют увеличение контингента детей группы высокого риска, которым с первых часов внеутробной жизни необходимо проводить тот или иной объем терапевтических мероприятий, в том числе реанимационных.
За последние годы структура, условия и качество реанимационной службы кардинально изменились. Но решение одних проблем определяет появление новых, не менее значимых, которые, оставаясь без внимания, оказывают негативное влияние на состояние здоровья пациентов в последующие возрастные периоды их жизни, а также серьезно осложняют работу врачей-педиатров и особенно в первичном звене здравоохранения.
К их числу относятся хронические заболевания легких — бронхолегочная дисплазия (БЛД), острые нарушения переходного кровообращения — функционирующий артериальный проток (ФАП) и персистирующая легочная гипертензия (ПЛГ), ретинопатия недоношенных (РН), нарушения слуха и др. Каждое из этих состояний не только само по себе определяет тяжесть состояния больного, но и оказывает серьезное влияние на нервно-психическое развитие пациентов, и, к сожалению, в большом проценте случаев приводит к инвалидизации.
Бронхолегочная дисплазия. Сегодня нет необходимости детально обсуждать проблему синдрома дыхательных расстройств (СДР) в том аспекте, в котором мы это делали 10 и даже 5 лет назад. Действительно, широкое использование в практическом здравоохранении методов пренатальной профилактики, совершенствование метода первичной реанимации в родильном зале и внедрение в практику искусственной вентиляции легких и сурфактанта привели к существенному снижению ранней неонатальной смертности, обусловленной СДР. Вместе с тем увеличение выживаемости недоношенных детей, в том числе родившихся с низкой и экстремально низкой массой тела, привело к значительному увеличению частоты выявления у них уже на первом месяце жизни хронического заболевания легких — БЛД. Согласно обобщенным данным, частота БЛД у детей с массой тела менее 1500 г, находившихся на ИВЛ, составляет от 5 до 15%, а в ряде отделений реанимации медицинских учреждений нашей страны она достигает 30—40%.
К основным факторам, способствующим развитию БЛД, относятся следующие:
1) баротравма — использование положительного давления при ИВЛ для предупреждения ателектази-рования незрелого легкого может приводить к повреждению легочной ткани, развитию интерстициаль-ной эмфиземы, активации воспалительного каскада;
2) кислород — свободные радикалы кислорода вызывают повреждение клеточных мембран, аномалии ДНК. Гипероксия тормозит рост и развитие легких, в результате чего в легких образуется меньше альвеол, подавляется развитие сосудов, что приводит к интерстициальному отеку через повышение сосудистой проницаемости;
3) инфекция — считается, что колонизация генитального тракта матери, а в последующем и трахеи новорожденного уреаплазмой, хламидия-ми и цитомегаловирусом предрасполагает к развитию БЛД;
4) питание — неадекватное энтеральное и парентеральное питание глубоконедоношенных детей является предпосылкой для хронизации дыхательной недостаточности у детей с СДР, так как за счет сохраняющегося дефицита микроэлементов (Си, Zn, Мп, Бе) и жирорастворимых витаминов (особенно витамина А) развиваются нарушения антиоксидантной системы организма новорожденных, что предрасполагает к повреждению легких при длительном использовании дополнительного кислорода;
5) водная нагрузка, ОАП — неадекватная инфу-зионная терапия, приводящая к избыточной водной нагрузке на организм глубоконедоношенных детей, повышает риск возникновения гемодинами-чески значимого лево-правого шунта крови через функционирующий боталлов проток. Связанная с этим гипергидратация легких приводит к снижению их эластичности и повышению сопротивления воздухоносных путей, что увеличивает длительность ИВЛ при СДР и увеличивает частоту БЛД;
6) развитие бронхообструктивного синдрома, связанного с воспалительным процессом в легочной ткани, существенно повышает риск развития БЛД. Несвоевременное или неадекватное назначение бронходилататоров утяжеляет течение дыхательной недостаточности и ухудшает прогноз БЛД у недоношенных детей.
В этой связи в настоящее время актуальным для большинства отечественных отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных детей являются следующие мероприятия:
1) специальная профессиональная подготовка кадров;
2) уменьшение частоты ИВЛ при СДР за счет раннего и более широкого применения метода СДППД; при тяжелых формах СДР использование высокочастотной осцилляторной вентиляции легких; с целью предупреждения гипероксии жесткий контроль за концентрацией О2 во вдыхаемой воздушно-кислородной смеси и мониторинг газового состава крови (РаО2 не более 80 мм рт.ст., БаО2 не более 94%);
3) оптимизация инфузионной терапии;
4) раннее начало парентерального и энтераль-ного питания;
5) профилактика распространения госпитальной вентилятор-ассоциированной инфекции;
6) применение бронходилататоров при первых клинических признаках бронхообструктивного синдрома.
Острые нарушения переходного кровообращения. До широкого использования в интенсивной терапии новорожденных детей метода ИВЛ проблема функционирующих фетальных коммуникаций не была столь острой, как в настоящее время. Сегодня доказано, что наличие функционирующего артериального протока определяет более длительные сроки проведения ИВЛ у недоношенных детей. Осложнениями ФАП, помимо острой сердечной недостаточности, являются также отечно-геморрагический синдром легких, внутричерепные кровоизлияния, длительная вялотекущая пневмония и БДЛ. В связи с этим вопрос профилактики и лечения гемодинамически значимого ФАП и ПЛГ приобрел особое значение для практики.
Лечение включает мероприятия, направленные как на закрытие протока, так и на лечение последствий лево-правого шунтирования.
В развитых странах с этой целью используется индометацин, а в случае отсутствия эффекта проводится оперативное вмешательство. Лечение ин-дометацином наиболее эффективно при его раннем назначении, до развития симптомов застойной сердечной недостаточности. Однако в нашей стране фармакологическая форма индометацина для внутривенного введения до сих пор не зарегистрирована Фармкомитетом.
В связи с этим оперативное вмешательство должно проводиться на фоне комплексной интенсивной терапии перинатальной патологии, и оптимально его осуществлять непосредственно в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, что требует соответствующих организационных мероприятий.
Синдром персистирующей легочной гипер-тензии новорожденных. Причинами легочной ги-пертензии является широкий спектр патологических состояний перинатального периода: острая интранатальная гипоксия, фетоплацентраная трансфузия, аспирация мекония, врожденная пневмония и др. В отличие от ФАП, наиболее часто ПЛГ регистрируется у доношенных и переношенных детей при тяжелой перинатальной гипоксии.
Дети с ПЛГ, как правило, нуждаются в проведении комплекса терапевтических мероприятий, в том числе высокочастотной ИВЛ, использования седативных и обезболивающих, в том числе, наркотических препаратов или миорелаксантов. Важную роль в лечении ПЛГ играет раннее назначение вазо-дилататоров. Актуальным является внедрение в практику неонатальных отделений ИВЛ с добавлением в воздушно-кислородную смесь оксида азота.
Ретинопатия недоношенных. О значимости проблемы РН и необходимости безотлагательного ее
решения свидетельствуют статистические данные о ее частоте в структуре инвалидности по зрению у детей.
Именно это обстоятельство стало основным при принятии решения исполкомом РАСПМ о необходимости создания методических рекомендаций по раннему выявлению и поэтапному медицинскому обслуживанию детей из группы риска по РН в нашей стране.
По нашему твердому убеждению важно не только выявить и определить стадию патологического процесса, но и разработать четкий алгоритм действий по динамическому наблюдению за пациентом, объему лечебных мероприятий, установить место и время проведения каждого из этапов оказания квалифицированной помощи. Такой подход позволит оптимально решать проблемы как больного, так и его родителей.
В настоящее время рекомендации РАСПМ утверждены для практического применения в Москве Департаментом здравоохранения г. Москва.
Безусловно, крайне важным является выход специального приказа МЗ РФ по РН, что позволит ускорить внедрение в практику научно обоснованных и отработанных принципов раннего выявления, профилактики и лечения этого грозного заболевания.
Патология ЦНС. Как уже было сказано выше, наиболее часто выявляемая патология, обусловленная перинатальными причинами, — это патология ЦНС.
Если в первом полугодии жизни различные нарушения со стороны нервной системы рассматриваются как проблемы в основном чисто медицинские, то в дальнейшем они приобретают и отчетливое социальное значение. Наличие в семье ребенка с психоневрологическими отклонениями, особенно их тяжелыми формами, такими как ДЦП, эпилепсия, гидроцефалия, умственная отсталость, ставит перед семьей и обществом целый ряд сложных морально-психологических и социальных проблем.
В связи с этим, одной из важнейших задач, стоящих перед специалистами, работающими в области перинатальной медицины, является создание системы прогноза, ранней диагностики, разработки унифицированных программ лечения и реабилитации больных как в неонатальном периоде, так и во все последующие возрастные периоды их жизни.
Особое внимание хотелось бы сконцентрировать на следующие, на наш взгляд, высокоинформативные и в настоящее время уже доступные для практического здравоохранения подходы в диагностике и прогнозе нарушений ЦНС в детском возрасте.
Определение нейроспецифических белков (НСБ ) в сыворотке крови и ликворе у новорожденных с первых дней жизни. НСБ — это белки, которые являются тканеспецифичными для нервной системы и гистогенетически относятся к нейроэпители-
альной ткани, то есть нейронам и глиальным компонентам нервной системы. Появление их в концентрациях выше нормы в ликворе, сыворотке крови должно рассматриваться как следствие повреждения нервной ткани. Значимые изменения уровней НСБ в ликворе и крови можно зафиксировать значительно раньше, чем те структурные нарушения, которые выявляются современными средствами нейровизуализации (НСГ, КТ, МРТ-то-мография). Исследование сывороточных концентраций НСБ, относящихся к различным клеточным пулам — нейронам, астроцитам, миелинобразующим (шванновским) клеткам, — в динамике наблюдения обеспечивает нас объективной информацией о состоянии нервной ткани, как в целом, так и отдельных ее компонентов, в зависимости от стадии патологического процесса, объема проводимой терапии. Анализ результатов, полученных в динамике наблюдения за пациентами, является основой для прогноза течения заболевания, оценки эффективности терапии и, в случае необходимости, степени ее коррекции.
Электроэнцефалография (ЭЭГ) — это один из основных методов объективной оценки функциональной активности головного мозга. Традиционной областью клинического применения метода ЭЭГ является диагностика и дифференциальная диагностика судорог и пароксизмальных состояний несудорожного генеза.
Результаты исследований, выполненных на кафедре неонатологии ФУВ РГМУ, позволили сделать заключение о том, что ЭЭГ у детей раннего возраста позволяет осуществлять раннюю диагностику функциональных нарушений ЦНС различного генеза, независимо от этиологического фактора поражения. Динамический контроль ЭЭГ в комплексе с клинико-лабораторными данными представляет ценную информацию об эффективности проводимой нейротропной терапии, позволяет уже на ранних сроках выявлять нарушения темпов психомоторного развития ребенка и прогнозировать течение заболевания.
Методы нейровизуализации. Совершенствование диагностических подходов в неонатологии неразрывно связано с внедрением тех методов, которые уже зарекомендовали себя в клинической практике как при обследовании детей старшего возраста, так и взрослых. В первую очередь это относится к лучевой диагностике.
В неонатологии в настоящее время достаточно широко применяют три основных нейровизуали-зирующих метода: нейросонография (НСГ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ).
НСГ-обследование мозга стало играть весьма важную роль в педиатрии. Однако данная методика может проводиться только у детей первого года жизни, имеющих акустическое окно — большой родничок. Информация о конвекситальных отделах мозга и структурах задней черепной ямки,
полученная этим методом, часто является недостаточной для объективной диагностики.
КТ — неинвазивный метод нейровизуализа-ции, который дает наиболее полное представление о состоянии головного мозга, что определяет его все более широкое применение в диагностике.
МРТ — в свою очередь сложный и дорогостоящий метод нейровизуализации. Данный метод позволяет добиться наиболее четкой визуализации анатомических структур.
До последнего времени использование этих методов в клинической практике неонатологов и педиатров носит, к сожалению, хаотичный характер.
Часто тот или иной метод выбирается необоснованно, в связи с отсутствием четких показаний и недостаточной информации о его возможностях.
Нами разработаны показания к проведению КТ у новорожденных и детей первого года жизни:
1) очаговая неврологическая симптоматика поражения головного мозга, стойкий или прогрессирующий ее характер;
2) нарастание внутричерепной гипертензии;
3) наличие резистентных к лечению генерализованных и парциальных судорог;
4) уточнение причины структурных изменений, выявленных при НСГ (для исключения наличия оболочечного и внутримозгового кровоизлияния, опухоли);
5) несоответствие тяжести клинического состояния ребенка патологическим изменениям при НСГ.
Благодаря активному внедрению новых, высокоинформативных методов оценки состояния ЦНС у новорожденных и детей первых месяцев жизни появилась реальная возможность выявлять различные структурные и функциональные нарушения, являющиеся причиной ранней неврологической инвалидизации.
Наряду с разнообразными биохимическими, иммунологическими и инструментальными методами диагностики весьма перспективным является широкое внедрение формализованных шкал оценки нервно-психического развития детей первых месяцев и лет жизни. Это обеспечивает не только статистически достоверное определение частоты тяжелых неврологических нарушений среди детского населения, но и позволяет выявлять фунциональные и транзиторные отклонения в развитии.
В настоящее время система динамического наблюдения за детьми в различные периоды детства до конца не отработана, а ее отдельные фрагменты не позволяют обеспечить необходимый уровень раннего выявления патологии и своевременного начала оказания медицинской и психолого- педагогической помощи этому сложному контингенту пациентов.
Наиболее перспективным, с нашей точки зрения, является создание многоэтапной системы катамнестического наблюдения, которая должна
решать четко сформулированный перечень задач на каждом возрастном этапе развития ребенка.
На первом году жизни одной из основных задач является определение степени тяжести перинатального поражения головного мозга, установление точного диагноза и прогноза нервно-психического развития ребенка.
Шкал для оценки нервно-психического развития достаточно много, как отечественных, так и зарубежных: шкала нервно-психического развития Л.Т. Журбы, Е.М. Мастюковой (1981); шкала психического развития О.В. Баженовой (1986); шкала оценки нервно-психического развития детей раннего возраста Г.В. Пантюхиной, К.Л. Печоры, Э.Л. Фрухт (1983); шкала оценки нервно-психического развития детей раннего возраста «Гном» (А.В. Горюнова, 1997); скрининг-тест для оценки развития Денвера.
Для получения углубленной расширенной оценки нервно-психического развития детей на протяжении всего периода раннего детства может быть использована «Шкала нервно-психического развития младенцев» Н. Бейли 2-й редакции. Шкала Бейли, среди всех известных методик, является наиболее стандартизированной и позволяет корректно проводить сравнение как доношенных, так и недоношенных детей с учетом их гестационного возраста; набор тестов обеспечивает оценку всех ключевых показателей нервно-психического развития, в том числе моторных, когнитивных, сенсорных, речевых функций и поведенческих реакций.
Важным является разработка и внедрение в практику новой классификации поражений ЦНС и детей 1-го года жизни, что обусловлено внедрением новых методов диагностики состояния ЦНС и, прежде всего, методов нейровизуализации; широким использованием во всем мире, и в РФ, новых стандартизированных подходов для диагностики отдельных заболеваний, в том числе и нервной системы (МКБ X); необходимостью создания единой информационной системы о заболеваниях и повреждениях нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста, что позволит в дальнейшем выработать единые стандартизированные подходы к их лечению и профилактике психоневрологической инвалидности.
В 2000 г. Союз педиатров России утвердил «Классификацию перинатальных поражений ЦНС у новорожденных детей». В период работы настоящего Конгресса на пленуме детских неврологов будет обсуждена «Классификация последствий перинатальных повреждений ЦНС у детей 1-го года жизни». Практическое использование этих классификаций позволит нам повысить эффективность работы по решению проблемы профилактики и лечения заболеваний ЦНС и предупреждению инвалидности.
Для эффективного решения проблем перинатальной медицины как обозначенных выше, так и многих других, должны быть созданы определенные условия.
Основным стратегически важным и значимым условием является организация перинатальных центров, которые соответствовали бы требованиям не XX, а XXI века. РАСПМ приняла активное участие в разработке проекта нового Приказа о перинатальных центрах.
По нашему твердому убеждению, крайне важным является то, что в перечень задач перинатального центра должны быть включены не только положения по оказанию высококвалифицированной лечебно-профилактической помощи беременным женщинам, роженицам, родильницам и новорожденным, но и координация и осуществление функциональных связей между региональными учреждениями родовспоможения и детства; проведение организационно-методической работы в регионах по совершенствованию стратегии развития службы материнства и детства.
А перечень функций перинатального центра должен быть расширен за счет включения следую-
щего пункта: перинатальный центр обеспечивает систему реабилитационных мероприятий и восстановительной терапии, медико-психологической и социально-правовой помощи женщинам и детям, катамнестическое наблюдение за детьми раннего возраста, рожденных или переведенных для лечения в перинатальный центр.
Будем надеяться, что в ближайшее время Приказ о перинатальных центрах будет подписан. Однако его практическая реализация должна жестко контролироваться, чтобы с ним не случилось то, что произошло с аналогичным Приказом 1988 г. В связи с этим необходимо ответственность за его исполнение возложить на руководителя органа управления субъекта федерации; провести Всероссийское совещание-семинар по основным положениям Приказа; ежегодно проводить глубокий анализ деятельности каждого перинатального центра с целью свовременного принятия решений по повышению эффективности работы.
