CC BY
84
УДК 618.173-036.22-097
ПЕРИМЕНОПАУЗА: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ У ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Т.С. Качалина1, С.В. Абрамова2, Л.В. Новикова2,
1ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития»,
2ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева», Медицинский институт, г. Саранск
Абрамова Светлана Викторовна - e-mail: [email protected]
Анализ эпидемиологического обследования в регионе выявил частоту климактерического (КС) синдрома в 49% случаев. Наиболее значимыми триггерными факторами в его развитии явились: наследственный, социально-экономический, психо-эмоциональный, сопутствующая экстрагенитальная патология. У 120 женщин в перименопаузе проведено иммунологическое обследование с определением цитокинового профиля, уровня иммуноглобулинов и фагоцитарной реакции нейтрофильных гранулоцитов. Выявлены клинические признаки иммунной недостаточности, гранулоцитопатия, дисиммуноглобулинемия с выраженным снижением ^А у 56% женщин с КС, изменения в цитокиновой сети. Даны рекомендации о необходимости проведения иммунологического мониторинга у женщин в климактерии.
Ключевые слова: климактерический синдром, эпидемиология, цитокины,
иммуноглобулины, фагоцитоз нейтрофилов.
The epidemiological examination analysis in the region has revealed the climacteric syndrome (CS) rate in 49% of the cases. The most significant triggering factors of its development have been hereditary, socioeconomic, psychoemotional factors as well as associated extragenital pathology. The immunological examination with the determination of the cytokinic profile, the level of immunoglobulins and the phagocyte reaction of neutrophil granulocytes has been carried out in 120 women with perimenopause. Clinical signs of immune deficiency, granulocytopathy, disimmunoglobulinemia with the marked reduction of IgA in 56% of women with CS, changes in cytokinic reticulum have been detected. The recommendations for the necessity of carrying out the immunological monitoring in women with climacterium have been given.
Key words: climacteric syndrome, epidemiology, cytokins, immunoglobulins,
neutrophil phagocytosis.
Актуальность. Современная женщина проживает после наступления менопаузы в среднем еще треть жизни. В связи с этим проблемы климактерия привлекают внимание гинекологов, эндокринологов, кардиологов и врачей других специальностей [1]. Изучение физиологических особенностей и патологических процессов у женщин в перименопаузе имеет большое значение как с медицинской, так и социальной точки зрения, поскольку это период наиболее активной социальной и профессиональной деятельности женщины [2, 3]. Обменно-эндокринные расстройства представляют наибольшую опасность для здоровья женщины, проявляясь в таких заболеваниях, как остеопороз, инсульт, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт, нередко способствуют потере трудоспособности [4, 5]. Качество жизни женщин в этом периоде в значительной степени будет зависеть от их способности адаптироваться к экономическим, социальным и медицинским трудностям.
Процесс естественного старения организма в сочетании с гормональным дисбалансом может приводить к негативным изменениям и в иммунном гомеостазе [6]. Однако данный вопрос до сих пор остается малоизученным.
Цель работы - изучить эпидемиологические особенности перименопаузального периода и роль иммунных реакций в развитии климактерического синдрома.
Материал и методы. Эпидемиологическое исследование проводили по специально разработанной анкете среди
1045 женщин в возрасте от 45 до 60 лет методом случайной выборки, обратившихся за консультативной помощью в связи с нарушением менструального цикла или при проведении профилактических осмотров. Наличие и степень тяжести климактерического синдрома (КС) определяли по менопаузальному индексу в модификации Е.В. Уваровой. Показатели иммунного статуса были оценены у 120 пациенток в возрасте от 45 до 55 лет, которые были разделены на 2 равные группы по наличию или отсутствию признаков КС: I группа - женщины, не имеющие признаки КС, II группа -пациентки, у которых выявлялись симптомы КС. Группу сравнения составили 30 здоровых женщин детородного возраста (от 20 до 35 лет). У всех обследуемых женщин кровь забиралась из вены утром натощак в объеме 10 мл (3 мл - в пробирку с раствором гепарина, 7 мл - в сухую пробирку). Иммунологическое обследование проводили однократно.
Функции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) тестировали по их абсолютному и относительному числу с учетом количества циркулирующих лейкоцитов в периферической крови; состоянию рецепторного аппарата в тесте Е-розеткообразования (Е-РОН); способности нейтрофилов поглощать частицы латекса (АФ - активность фагоцитоза; %); состоянию цитотоксической ЫАЭРН - кислородозависимой системы по показателям спонтанного теста с нитросиним тетразолием (НСТ-тест) с учетом количества
формазанположительных клеток (ФПК, %) и среднего
цитохимического коэффициента (СЦК-НСТ).
Определяли методом иммунодиффузии в агаре по Mancini уровень в крови иммуноглобулинов - IgG, IgM и IgA (моноспецифические сыворотки, ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ, Нижний Новгород), их антигенсвязывающую способность (по наличию крупно-, средне- и мелкодисперсных иммунных комплексов - ЦИК) - нефелометрическим методом с полиэтиленгликолем.
Цитокиновый статус оценивали по уровню провоспали-тельных цитокинов - ИЛ-1ЕЗ, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО ) и противовоспалительных
- ИЛ-4, ИЛ-10, а также содержание §- и §-интерферонов (ИФН и ИФН ) с помощью иммуноферментного метода. Использовали наборы реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск) и ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург).
Статистическую обработку полученных данных проводили общепринятыми методами с вычислением средней арифметической (М), среднеквадратичного отклонения (§), ошибки средней арифметической (m) и определением достоверности различий в группах на основе расчета критерия Стьюдента. Выявленные изменения между группами были значимыми при вероятности безошибочного прогноза р=95% и более. Использовали стандартный пакет прикладных программ Statistica и Excel for Windows.
Результаты и их обсуждение. Эпидемиологическое исследование показало, что средний возраст наступления менопаузы составил 49,2±0,1 года. Продолжительность постменопаузы - 4,6±0,3 года. Частота климактерического синдрома составила 49%. Легкая степень тяжести КС отмечалась в 82,7%, средняя - в 15,1%, тяжелая - в 2,2% случаев. Преобладали типичные формы КС (62,3%). Длительность течения КС в регионе составила 3,3±0,09 года.
Выявлена зависимость между типом нарушения менструальной функции и фоновыми заболеваниями. При имеющейся гипертонической болезни или миокардиодистрофии пременопауза протекала в виде дисфункциональных кровотечений (70,2 и 76,9% соответственно). Причем, в 62,6% случаев КС возникал на фоне гипертонической болезни, что достоверно подтверждает преобладание осложненной типичной формы КС. Заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной систем, ЖКТ, гепатобилиарного комплекса увеличивали частоту КС до 62,3%. При анамнезе вышеуказанной зависимости от заболеваний желез внутренней секреции было отмечено, что дисфункциональные маточные кровотечения преобладают у больных с нарушениями функции щитовидной железы и ожирением (63% и 75,7%). Женщины с ожирением в 62% случаев жаловались на симптомы КС. Наибольшая длительность течения КС наблюдалась у пациенток с сахарным диабетом - 4,7±0,3 года. Отмечено, что особенности менструальной функции также влияют на течение климактерия. У женщин, имевших нару-
шения менструации в репродуктивном возрасте, в 78,6% возникал КС.
Имеет место взаимосвязь между образованием и течением КС: чаще всего (в 64,9%) симптомы КС были у женщин с высшим образованием. У представительниц умственного труда частота КС была максимальной (59,3%). При выполнении физического механизированного труда симптомы КС у женщин возникали в 33,3% случаев.
Течение климактерия зависит также и от семейного положения обследуемых: КС чаще выявлялся у вдов (58,8%) и замужних женщин (56,8%).
У пациенток, указывающих на наличие КС у близких родственниц, он отмечался достоверно чаще, чем у женщин с неотягощенной наследственностью (64,9% и 35,1% соответственно).
Метод анкетирования позволил выявить возможные факторы риска развития КС: наследственный, психологический (стрессовые ситуации на работе, в семье), социальноэкономический, состояние здоровья женщины к моменту наступления климактерия.
Следует подчеркнуть, что по отношению к группе сравнения женщины в период перименопаузы в 2 раза чаще страдали ОРВИ, в 1,6 раза - герпетической инфекцией и в 4,2 раза - микозами. Развитие данных патологических процессов свидетельствует о депрессии иммунной системы, что нашло подтверждение при проведении иммунологического обследования.
У обследованных женщин была изучена фагоцитарная деятельность НГ - уникальных клеток, обладающих мульти-потентными возможностями [7]. У пациенток с КС содержание НГ было ниже, чем в I группе (р<0,05), что совпадало с уменьшением у них количества лейкоцитов в периферической крови (таблица 1). Такая же картина наблюдалась и при изучении абсолютного числа нейтрофилов, что, возможно, связано с депрессией пула НГ у женщин с КС. Выраженные изменения при этом наблюдались у 60% обследуемых. Рецепторная активность НГ у женщин в перименопаузе была снижена независимо от наличия или отсутствия КС: соответственно 43,8+2,62% (р<0,05) и 41,4+2,1% (р<0,01, р1>0,05). В то же время поглотительная способность НГ изменялась неоднозначно: наиболее высокой АФ была у женщин I группы - 84+1,69% (р<0,05) и не отличалась от группы сравнения у пациенток II группы (р>0,05).
У женщин перименопаузального возраста была повышена киллинговая функция НГ, в частности, кислородзависимая цитотоксичность, связанная с образованием активных форм кислорода (АФК). Значительное образование реакционноспособных метаболитов кислорода - «оксидантный стресс»
- представляет опасность для окружающих тканей и может играть важную роль в развитии и поддержании воспалительных и деструктивных процессов, усиливать тяжесть проявления КС [8, 9]. При высоких значениях микробицидных кислородзависимых систем может быть нарушена
переваривающая способность НГ, что повышает риск развития хронических очагов инфекции [10]. Исследование показало, что в I группе количество НГ, содержащих АФК, в 2,5 раза, а во II группе в 3,5 раза было выше по сравнению с женщинами репродуктивного периода. Существенные различия были выявлены и между группами обследуемых женщин в перименопаузе (р1<0,001). Изучение индивидуальных показателей позволило выявить повышение числа нейтрофилов, содержащих АФК, у всех женщин с КС. Помимо этого у них не только повышалось число активных нейтрофилов, но и был повышен уровень активных кислородных радикалов в каждой клетке. СЦК-НСТ был в 2,4-1,8 раза выше соответствующего показателя в группе сравнения и у женщин без КС (р<0,01). Следует признать высокую вероятность развития у женщин с КС патологии, связанной с чрезмерной агрессивностью свободных радикалов в отношении клеточных мембран за счет развития «оксидантного стресса». Развивающаяся дисфункция нейтрофилов с депрессией пула НГ, снижением их рецепторной и повышением метаболической активности, по-видимому, способствует развитию КС, поддерживает полиорганность поражений. Можно говорить о формировании у данной группы женщин вторичной гранулоцитопатии как особой формы иммунопатологического состояния.
ТАБЛИЦА 1.
Состояние фагоцитарного звена защиты у женщин в перименопаузе
У обследованных женщин выявлены изменения в иммуноглобулиновом статусе (таблица 2). Наиболее высокие значения !дМ выявлялись у женщин с КС - 1,2+0,07 г/л. У 81% женщин они были выше среднего значения. Можно полагать, что у женщин II группы имеет место накопление этого класса антител в связи с нарушением их выведения из организма на фоне имеющейся вторичной гранулоцитопатии. Уровень ^ у женщин в климактерии существенно не отличался от его содержания в группе сравнения. Однако при изучении индивидуальных показателей было выявлено, что у 30% пациенток I группы и 50% женщин II группы имело
место существенное снижение уровня ^ (р<0,01). Такое состояние свидетельствует о низкой способности женщин в перименопаузе вырабатывать специфические антитела на конкретные патогены. В то же время у 22% женщин с КС данный показатель превышал среднее значение в группе, что не исключает возможности развития аутоиммунной патологии. У женщин I группы уровень ^А был наиболее высоким (1,94+0,14 г/л). При этом ни у одной женщины не была обнаружена его концентрация ниже 1,0 г/л. У 56% обследованных с КС обнаружили низкие значения ^А. Можно предположить, что у данной категории женщин снижена защитная функция слизистых оболочек, что повышает риск развития очагов хронической инфекции. Следует отметить, что у 28% женщин значения уровня ^А были ниже 1,0 г/л.
ТАБЛИЦА 2.
Состояние гуморального иммунитета у женщин в климактерии
Показатели Женщины репродуктивного возраста - группа сравнения(п=30) Женщины в перименопаузе
I группа (п=60) II группа (п=60)
Иммуноглобулины:
^ M, г/л 1,07±0,07 0,91±0,06 1,2±0,07"
^ G, г/л 10,9±0,61 9,9±0,57 9,87±0,29
^ A, г/л 1,65±0,11 1,94±0,14 1,67±0,16
ЦИК, усл. ед.: крупные 2,47±0,47 2,83±0,47 3,19±0,5
средние 8,17±0,99 16,7±2,72* 18,3±1,90**
мелкие 93,5±4,42 111±5,23* 128±5,8**
Примечание: *- р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 - по отношению к группе сравнения; в- р1<0,05; в в- р1<0,01; в в в- р1<0,001 - по отношению к группе женщин без КС.
Содержание крупных, средних и мелких ЦИК у женщин I группы составило 2,82+0,47, 16,7+2,72 и 111+5,23 усл. ед. соответственно. У 50,7% обследованных количество мелкодисперсных ЦИК превышало их значения в группе сравнения (р<0,01). Наиболее высокие показатели ЦИК средних размеров были выявлены в 23,3% случаев. У женщин II группы с КС отмечалось существенное повышение в крови ЦИК средних размеров (р<0,01). У 80% женщин, имеющих клинические проявления КС, количество мелкодисперсных ЦИК, наиболее патогенных в связи с нарушением их поглощения фагоцитами и способностью образовывать депозиты под эндотелием сосудов, было повышено в 2,9 раза по отношению к группе сравнения (р<0,001).
Полученные результаты позволяют говорить о том, что у женщин, страдающих КС в перименопаузе, имеет место циркуляция малоспецифичных антител изотипа ^М при снижении уровня ^ и ^А, что отражает неадекватную способность к синтезу специфических антител. Можно также полагать, что у пациенток развивается иммуноком-плексный синдром, который может приводить к высвобождению реакционноспособных метаболитов кислорода, гиперпродукции лизосомальных ферментов и цитокинов. Данные иммунопатологические реакции в организме женщин
Показатели фагоцитарной реакции Женщины репродуктивного возраста -группа сравнения (п=30) Женщины в перименопаузе
I группа (п=60) II группа (п=60)
Лейкоциты х109/л 5,58±0,28 5,05±0,29 4,33±0,23*'
Нейтрофилы, % 54,4±2,15 50,9±1,65 46±1,77*‘
Нейтрофилы, абс. ч., в 1 мкл 3147±198 2761±207 2066±162*
Е-РОН; % 52,6±2,17 43,8±2,62* 41,4±2,1**
Активность фагоцитоза, % 75,4±2,94 84±1,69* 76±2,15
ФПК % (спонтанный НСТ-тест) 32,8±3,94 43,7±2,16* 66±2,79***-
СЦК-НСТ, усл. ед. 0,33±0,07 0,45±0,04 0,8±0,04**'"
Примечание: *- р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 - по отношению к группе сравнения; в- р1<0,05; в в- р1<0,01; в в в- р1<0,001 - по отношению к группе женщин без КС.
создают условия для поражения различных органов-мишеней.
ТАБЛИЦА 3.
Уровень цитокинов у женщин в перименопаузе
У обследуемых женщин наблюдались изменения в интер-фероновом статусе (таблица 3). Уровень ИФН§ у женщин
I группы составил 33,6+4,79 пг/мл, что на 53,3% было ниже
группы сравнения. У женщин II группы с КС его содержание было самым низким - 10,3+0,72 пг/мл. Содержание ИФН§ по средним данным повышено у женщин в перименопаузе. Однако при изучении индивидуальных значений было обнаружено, что у 52,2% пациенток I группы и у 55,3% женщин
II группы ИФН§ не был выявлен в сыворотке крови. Не исключено, что такое состояние интерферонового статуса влияет на дифференцировку ТЬ0 в ТМ-лимфоциты и вызывает депрессию Т-лимфоцитзависимых механизмов защиты. Можно полагать, что в перименопаузе формируется две группы женщин с разным уровнем ИФН§, изменяя тем самым характер иммунного ответа.
У женщин в перименопаузе наблюдался и цитокиновый дисбаланс (таблица 3). Существенные изменения выявлены при определении сывороточного ИЛ-2: в I группе он был повышен в 3,35 раза, во II группе - в 13,5 раз по отношению к группе сравнения. При наличии КС его содержание в 4 раза превышало показатели у женщин I группы. Уровень ФНОв составил у женщин в перименопаузе соответственно 35,9+2,83 и 31,6+2,34 при 15,1+1,27 пг/мл в группе сравнения (р<0,01). Высокое его содержание четко прослеживалось у 33,6% пациенток с выраженными признаками КС, что может повышать риск развития остеопороза и артериальной гипертензии [11].
Как видно из таблицы 3, у обследованных женщин в перименопаузе имело место снижения уровня ИЛ-1 соответственно на 55% и 53,7%. При этом минимальное содер-
жание цитокина обнаруживалось в 63,3% случаев в I группе и в 76,2% - во II группе. Также следует отметить, что у женщин с КС по сравнению с другими обследованными обнаружено значительное снижение уровня ИЛ-8 - до 5,32+0,91 пг/мл, что было в 7 раз меньше его количества у пациенток I группы. Такая динамика сопровождалась уменьшением уровня ИЛ-4 до 17,5+3,56 пг/мл (на 30% по сравнению с I группой) и повышением сывороточного ИЛ-10 до 448+39,2 пг/мл (в 28 раз относительно I группы). Нарушение секреции ИЛ-4 может влиять на формирование ТЬ2 - иммунного ответа, что мы и наблюдали у обследованных женщин. Дискоординантный синтез провоспалительных цитокинов у женщин II группы можно рассматривать как неблагоприятный фактор, влияющий на развитие КС.
Заключение
Таким образом, женщины с КС являются наиболее уязвимыми в отношении развития интенсивности иммунопатологических реакций, что может иметь патогенетическое значение и определять как степень выраженности системных расстройств, так и неблагоприятный прогноз в отношении развития обменных патологических процессов. Существенный дисбаланс свидетельствует о срыве компенсаторных возможностей и переходе функциональных менопаузальных расстройств в конкретные заболевания.
из
ЛИТЕРАТУРА
1. Манухин И.Б., Тактаров В.Г., Шмелева С.В. Здоровье женщины в климактерии: руководство для врачей. М.: Литтерра, 2010. 256 с.
2. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М.: Мед. информ. агенство, 2001. 678 с.
3. Тихомирова Е.В. Перименопауза и урогенитальные расстройства. СопБШит те^сит. 2006. № 6. С. 66-71.
4. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. Менопауза и костно-мышечная система. Киев. 2004. 512 с.
5. Колбасников С.В. Особенности клиники, вегетативных и когнитивных расстройств у женщин с артериальной гипертонией в зависимости от условий наступления менопаузы. Тер. архив. 2006. № 10. С. 64-67.
6. Богатова И.К., Сотникова Н.Ю., Астраух И.В., Шныркова М.А. Изменения гуморального звена иммунитета у женщин в постменопаузальный период. Медицинская иммунология. 2006. № 2-3. С. 306.
7. Нестерова И.В. Нейтрофильные гранулоциты: взгляд в прошлое, настоящее и будущее. Российский аллергологический журнал. 2009. № 3. С. 295.
8. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Вахарева И.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 176 с.
9. Подгорнова Н.А., Гречканев Г.О. Прогнозирование тяжести течения климактерического синдрома на основе анализа показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты. Медицинский альманах. 2009. № 4 (9). С. 157-159.
10. Парфилова Т.В., Петленко С.В., Жекалов А.Н. и др. Влияние промышленных токсинов на функциональную активность полиморфноядерных ней-трофилов человека. Медицинская иммунология. 2003. № 3. С. 381-390.
11. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 352 с.
Цитокины Женщины репродуктивного возраста - группа сравнения (п=30) Женщины в перименопаузе
I группа (п=60) II группа (п=60)
ИФН 63,0±9,1 33,6±4,79* 10,3±0,72***вв
ИФН 34,8±1,56 93,2±1,94* 82,8±1,61*
ФНО 15,1±1,27 35,9±2,83** 31,6±2,34**
ИЛ-1 100±12,5 55,1±7,26* 53,7±6,71*
ИЛ-2 24,8±1,67 83,1±7,62*** 334±17,4***ввв
ИЛ-6 6,55±0,78 8,05±1,08 5,94±0,87
ИЛ-8 41,4±6,2 37,4±2,6 5,32±0,91***ввв
ИЛ-4 50,9±7,63 58,2±19,97 17,5±3,56**вв
ИЛ-10 15,9±1,71 16,0±1,94 448±39,2***ввв
Примечание: *- р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 - по отношению к группе сравнения; в- р1<0,05; в в- р1<0,01; в в в - р1<0,001 - по отношению к группе женщин без КС.
