Периартикулярный паранеопластический синдром при раке легкого Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Лкарю, що практикуе

To General Practitioner

УДК 616.24-006+616-002.78:616.1/.4-006.04-008.6 DOI: 10.22141/1608-1706.6.19.2018.152227

Думанский Ю.В., Синяченко О.В., Степко Ф.А., Верзилов С.Н.

Донецкий национальный медицинский университет, г. Лиман, Украина

Периартикулярныи паранеопластическии синдром при раке легкого

Резюме. Актуальность. Паранеопластический синдром (ПНПС) при раке легкого (РЛ) характеризуется ревматологическими и неврологическими периартикулярными проявлениями. ПНПС стал актуальной проблемой современной онкологии, но особенности его течения и развитие самого опухолевого процесса остаются изученными недостаточно. Цель исследования: оценить клинико-лабораторные проявления па-ранеопластического (неоплазменного) периартикулярного синдрома (ПАС) в контексте связей с отдельными признаками РЛ. Материалы и методы. ПНПС выявлен у 258 (16 %) больных РЛ, а ПАС — в 114 (44 %) случаях ПНПС. Эти пациенты (83 мужчины и 31 женщина, средний возраст 59 лет) составили основную группу наблюдений, а остальные 144 пациента с ПНПС вошли в группу сравнения. Результаты. Среди больных с паранеопластическим ПАС остеоартропатия диагностирована в 24 % случаев, периферическая нейро-патия — в 11 %, фиброзиты и тендовагиниты — в 6 %, фасцииты и энтезопатии — в 4 %, альгодистрофия — в 3 % случаев, что в сравнении с остальными обследованными, страдающими ПНПС, достоверно чаще развивается у женщин (в 1,9 раза) и локализуется в средней доле (в 3,8 раза). Также у этой категории пациентов чаще формируется плоскоклеточный гистологический вариант опухоли (в 1,5 раза), наблюдается прорастание ее в грудную стенку (в 2,1 раза), сдавление возвратного нерва (в 3,8 раза), большое количество групп метастазов в лимфатических узлах (на 1/4), но отсутствует двустороннее поражение легких, реже отмечается крупноклеточная карцинома (в 3,2 раза), компрессионный синдром (в 4,0 раза), прорастание неоплазмы в трахею (в 2,5 раза), что зависит от мощности использованной химиотерапии, применяемых препаратов платины, алкилантов, алкалоидов барвинка и антрациклинов. При этом периартикулярные паранеопластические проявления способствуют возникновению миелодепрессии, лучевого фиброза легких и эзофагита. Выводы. Формирование паранеопластического ПАС наблюдается почти у каждого второго больного с ПНПС, обусловленным РЛ, что сопровождается особенностями течения опухолевого процесса, а полученные данные диктуют необходимость дальнейших исследований для выработки критериев ранней диагностики ПАС и информативных прогностических факторов в отношении дальнейшего течения РЛ.

Ключевые слова: рак; легкое; паранеопластический периартикулярный синдром

Травма

Введение

В структуре онкологической заболеваемости лидирующие позиции занимает рак легкого (РЛ) [3, 5, 12], от которого ежегодная смертность в некоторых регионах планеты достигает 15 % [13, 16]. В последние годы связь РЛ и болезней опорно-двигательного аппарата рассматривается с новых позиций — в контексте формирования при таком новообразовании суставных и периартикулярных признаков, включаемых в паранеопластический синдром (ПНПС) [10]. ПНПС непосредственно не связан с первичной опухолью и ее метастазами, а обусловлен сложными вторичными

воспалительно-дегенеративными изменениями, зачастую протекающими в виде костно-суставных и неврологических проявлений «перекреста» (overlap) и опухолевого заболевания [8, 14]. ПНПС чаще возникает при мелкоклеточном РЛ и аденокарциноме легких, может проявляться периартикулярными мышечными симптомами [1, 9, 11].

Если артикулярные составляющие ПНПС при РЛ достаточно неплохо изучены [2, 7, 15], то периартикуляр-ные проявления требуют дальнейшего изучения [4, 6].

Целью исследования стала оценка клинико-ла-бораторных признаков паранеопластического (нео-

© «Травма» / «Травма» / «Trauma» («Travma»), 2018

© Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018

Для корреспонденции: Синяченко Олег Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент НАМН Украины, Донецкий национальный медицинский университет, ул. Привокзальная, 27, г. Лиман, Донецкая обл., 84404, Украина; e-mail: synyachenko@ukr.net; контактный тел.: +38 (050) 471 47 58.

For correspondence: Oleh Syniachenko, Corresponding member of the NAMS of Ukraine, MD, PhD, Professor, Donetsk National Medical University, Privokzalna st., 27, Lyman, Donetsk region, 84404, Ukraine; e-mail: synyachenko@ukr.net; phone: +38(050) 471 47 58.

плазменного) периартикулярного синдрома (ПАС) в контексте связей с отдельными факторами течения РЛ.

Материалы и методы

Среди обследованных 1669 больных РЛ были отобраны 258 (15,5 %) человек в возрасте от 24 до 79 лет (в среднем 58,60 ± 0,65 года), у которых выявлены те или иные проявления ПНПС. Из них основную группу составили 114 больных с ПАС, что имело место у 6,8 % от общего числа наблюдаемых больных РЛ и 44,2 % от числа пациентов с ПНПС (144 человека вошли в группу сравнения). Соотношение IA-IB, IIA-IIB, 111А, 111В и IV стадий заболевания составило 1 : 2 : 23 : 35 : 36. Средний параметр дифференциации РЛ был равен 1,190 ± 0,038 балла, интегральной стадийности — 5,870 ± 0,032 о.е., индекса тяжести опухолевого процесса (WTI) — 2,850 ± 0,024 о.е. Его оценивали по формуле: WTI = ln(T + N2 + (SM)2), где ln — десятичный логарифм, Т — международный показатель характера первичной опухоли, N — международный показатель метастатического поражения региональных лимфатических узлов, ИМ — сумма отдаленных органов и костей с метастазами.

Для диагностики РЛ, его метастазов и ПНПС применяли методы обычной рентгенографии, компьютерной, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии, сонографии (аппараты МиШх-Сотрай^етеш, Германия; Somazom-Emo-tion-6-Siemens, Германия; Gygoscan-Intera-Philips, Нидерланды; RDS-Eclipse-RD-Siemens, Германия; Bio-graph-64-TruePoint-Siemens, Германия; Envisor-Phi-lips, Нидерланды). Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического корреляционного и однофакторного дисперсионного анализа ANOVA (программы Microsoft Excel и Statistica-StatSoft, США). Оценивали средние значения, их стандартные ошибки и отклонения, непараметрические коэффициенты корреляции Кендалла (т), критерии дисперсии (D), различий Стьюдента (t) и Макнемара — Фишера (х2), а также достоверности статистических показателей (p).

Результаты и обсуждение

Как видно на рис. 1, остеоартропатия Мари — Бам-бергера диагностирована у 3,7 % от общего числа больных и у 24,1 % от числа пациентов с ПНПС, периферическая нейропатия — соответственно у 1,7 и 10,9 %, фиброзиты и тендовагиниты — соответственно у 0,9 и 5,8 %, фасцииты и энтезопатии — у 0,5 и 3,5 %, альго-дистрофия — у 0,5 и 3,1 %.

Если в основной группе соотношение мужчин и женщин составило 3 : 1, то в группе сравнения — 6 : 1 (х2 = 6,29, р = 0,012). При этом средний возраст больных не различался и соответственно был равен 59,4 ± 0,9 и 58,00 ± 0,93 года. В группе с ПАС отсутствовали случаи двустороннего РЛ, тогда как среди остальных пациентов с ПНПС таковых было 5,6 % (х2 = 6,54,

р = 0,011). Необходимо отметить, что в основной группе в 3,8 раза чаще констатировали среднедолевую локализацию опухолевого процесса, которая составляла соответственно 7,9 и 2,1 % (х2 = 4,85, р = 0,028). Обе группы больных не различались по форме РЛ (центральная и периферическая, соотношение которых составило 3 : 1). Вместе с тем в основной группе соотношение мелкоклеточного и немелкоклеточно-го гистологического варианта РЛ было равно 1 : 9, тогда как в группе сравнения — 1 : 4 (х2 = 6,15, р = 0,013). Обращало на себя внимание увеличение (на 52 %) частоты плоскоклеточного РЛ в группе с ПАС (х2 = 4,96, р = 0,026), но уменьшение в 3,2 раза количества случаев крупноклеточной карциномы (X2 = 8,02, р = 0,005).

□ От общего числа больных ■ От числа больных с ПНПС

Рисунок 1. Частота отдельных признаков ПАС среди больных РЛ и больных с ПНПС (%): 1 — остеоартропатия; 2 — периферическая нейропатия; 3 — фиброзиты; 4 — тендовагиниты; 5 — фасцииты; 6 — энтезопатии; 7 — альгодистрофия

О Основная группа ф Группа сравнения

Рисунок 2. Достоверность связей отдельных признаков течения РЛ в основной группе больных и в группе сравнения: 1 — экссудативный плеврит; 2 — компрессионный синдром; 3 — обтурацион-ный ателектаз; 4 — прорастание опухоли в трахею; 5 — прорастание опухоли в пищевод; 6 — прорастание опухоли в грудную стенку; 7 — прорастание опухоли в ребра; 8 — сдавление опухолью верхней полой вены; 9 — сдавление опухолью возвратного нерва

92

Травма, ISSN 1608-1706 (print), ISSN 2307-1397 (online)

Том 19, № 6, 2018

Основная группа отличалась большим (на 22 %) числом групп метастазов в лимфатических узлах (соответственно 1,870 ± 0,148 и 1,530 ± 0,091; г = 2,05; р = 0,042). В группе больных с ПАС (рис. 2) в 3,5 раза чаще отмечали прорастание опухоли в грудную стенку (х2 = 5,49, р = 0,019) и в 3,8 раза чаще — сдавление неоплазмой возвратного нерва (х2 = 4,85, р = 0,028), но в 4 раза реже диагностировали компрессионный синдром (х2 = 5,49, р = 0,015) и в 3,5 раза — прорастание РЛ в трахею (х2 = 3,85, р = 0,049). По результатам выполненного дисперсионного анализа на число признаков ПАС влияет наличие у больных обтураци-онного ателектаза ф = 4,16, р = 0,008). Необходимо отметить, что у одного больного основной группы были установлены от 1 до 4 признаков ПАС (в среднем у остальных пациентов — 1,260 ± 0,054).

На формирование ПАС оказывает воздействие мощность химиотерапии РЛ ^ = 3,24, р = 0,013), но не мощность лучевой терапии. Однофакторный дисперсионный анализ продемонстрировал связь развития ПАС с использованием алкилантов ф = 5,67, р < 0,001) и алкалоидов барвинка ^ = 4,17, р = 0,003), а непараметрический корреляционный анализ Кендалла показал прямую связь с примененными дозами препаратов платины (т = +0,092, р = 0,048) и антрациклиновых антибиотиков (т = +0,097, р = 0,045). Наличие у больных РЛ ПАС негативно влияет на развитие таких осложнений радиохимиотерапии, как лучевой фиброз легких ^ = 3,81, р = 0,047), лучевой эзофагит ^ = 4,26, р = 0,040) и мие-лодепрессия ^ = 5,36, р = 0,025).

На следующем этапе нашей работы мы выделили показатели течения РЛ, которые одновременно имели достоверные дисперсионные и корреляционные связи с выраженностью отдельных проявлений ПАС. Оказалось, что остеоартропатия тесно и прямо связана с наличием экссудативного плеврита ^ = 16,49, р < 0,001; т = +0,358, р < 0,001), альгодистрофия — с количеством групп метастазов в костях ф = 6,25, р = 0,014; т = +0,147, р = 0,021), фасцииты — с аденокарциномой ^ = 7,74, р = 0,006; т = +0,254, р < 0,001), фиброзиты — с мелкоклеточным гистологическим вариантом неоплазмы (BF = 5,98, р = 0,016; т = +0,216, р = 0,001) и обтурационным ателектазом ^ = = 13,95, р < 0,001; т = +0,343, р < 0,001), тендовагиниты — с прорастанием опухоли в пищевод ^ = 6,70, р = 0,011; т = +0,227, р < 0,001) и числом отдаленных органов с метастазами ф = 9,10, р = 0,003; т = +0,343, р < 0,001), энтезо-патии — с IWT ф = 4,36, р = 0,039; т = +0,235, р < 0,001), периферическая нейропатия — с плоскоклеточной карциномой (Ъ = 14,90, р < 0,001; т = +0,343, р < 0,001) и числом групп метастазов в лимфатических узлах ^ = 4,55, р = 0,035; т = +0,269, р < 0,001).

С учетом результатов выполненного вариационного, дисперсионного и корреляционного статистического анализа сделано заключение, имеющее практическую направленность: при наличии у больных фасциита можно думать об аденокарциноме, в случаях наличия фиброзитов — о мелкоклеточном РЛ, а при периферической нейропатии — о плоскоклеточной карциноме.

Выводы

1. ПАС наблюдается у 44 % от числа больных РЛ с ПНПС. Среди них остеоартропатия имеет место в 24 % случаев, периферическая нейропатия — в 11 %, фиброзиты и тендовагиниты — в 6 %, фасцииты и эн-тезопатии — в 4 %, альгодистрофия — в 3 % случаев.

2. При РЛ ПАС в сравнении с остальными обследованными, страдающими ПНПС, достоверно чаще развивается у женщин (в 1,9 раза) и локализуется в средней доле (в 3,8 раза). При этом чаще формируется плоскоклеточный гистологический вариант опухоли (в 1,5 раза), прорастание ее в грудную стенку (в 2,1 раза), сдавление возвратного нерва (в 3,8 раза) и наблюдается большое количество групп метастазов в лимфатических узлах (на 1/4).

3. Возникновение ПАС у больных РЛ зависит от мощности и характера использованной химиотерапии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Список литературы

1. Aggarwal R., Oddis C.V. Paraneoplastic myalgias and myositis //Rheum. Dis. Clin. North Am. — 2011. — 37 (4). — 607-21. doi: 10.1016/j.rdc.2011.09.007.

2. Cantini F, Niccoli L., Nannini C, Chindamo D, Bertoni M., Cassara E. et al. Isolated knee monoarthritis heralding resectable non-small-cell lung cancer. A paraneoplastic syndrome not previously described//Ann. Rheum. Dis. — 2012. — 71 (12). — 1672-4.

3. Ceniceros L, Aristu J., Castanon E, Rolfo C, Legaspi J., Olar-te A et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for the treatment of inoperable stage I non-small cell lung cancer patients // Clin. Transí. Oncol. — 2015. — 55(8). — 213-9. doi: 10.5306/wjco.v5.i3.197.

4. Durieux V., Coureau M., Meert A.P., Berghmans T, Scu-lier J.P. Autoimmune paraneoplastic syndromes associated to lung cancer: A systematic review of the literature // Lung Cancer. — 2017. — 106(4). — 102-9. doi: 10.1016/j.lungcan.2017.01.015.

5. Gradalska-Lampart M, Karczmarek-Borowska B., Radzis-zewska A.U. Lung cancer in Podkarpackie region in the years 2002— 2011 // Pneumonol. Alergol. Pol. — 2015. — 83 (2). — 109-19.

6. Hakkou J., Rostom S, Bahiri R., Hajjaj-Hassouni N. Paraneoplastic rheumatic syndromes: report of eight cases and review of literature // Rheumatol. Int. — 2012. — 32 (6). — 1485-9. doi: 10.1007/s00296-011-2252-9.

7. Han Y.M., FangL.Z., ZhangX.H, YuanS.H., Chen J.H., Li Y.M. Polyarthritis as a prewarning sign of occult lung cancer// Kaohsiung J. Med. Sci. — 2012. — 28 (1). — 54-6. doi: 10.1016/j.kjms.2011.06.035.

8. Hébant B, Miret N, Berthelot L, Jaafar M, Maltete D., Lefaucheur R. Generalized pruritus preceding paraneoplastic neuropathy//J. Clin. Neurosci. — 2016. — 26. — 156-7. doi: 10.1016/j.jocn.2015.09.015.

9. Lange U., Bachmann G., Müller-Ladner U. Tibial pain and unilateral knee arthritis: Precursors of paraneoplastic arthropathy // Z. Rheumatol. — 2014. — 70 (4). — 332-5. doi: 10.1007/s00393-010-0734-x.

10. Latimer K.M. Lung cancer: clinical presentation and diagnosis // F.P. Essent. — 2018. — 464 (1). — 23-6. doi: 10.1136/practneurol-001819.

j AiKapro, ^o npaKTUKye / To General Practitioner

11. Leandro M.J., Isenberg d.al. Rheumatic diseases and malignancy — is there an association?// Scand. J. Rheumatol. — 2010. — 39 (4). — 185-8.

12. Muzamil J., Bashir S, Guru F.R., Nabi F., Bhat G.M. Squamous cell carcinoma lung with skeletal muscle involvement: a 8-year study of a tertiary care hospital in Kashmir // Indian. J. Med. Paediatr. Oncol. — 2017. — 38 (4). — 456-60. doi: 10.4103/ijmpo.ijmpo_169_16.

13. Qu H.M, Bai Y.N, Cheng N, Dai M, Zheng T.Z, Wang D. et al. Trend Analysis of Cancer Mortality in the Jin-chang Cohort, China, 2001-2010 // Biomed. Environ. Sci. — 2015. — 28(5). — 364-9. doi: 10.3967/bes2015.050.

14. Ramírez-Bellver J.L., Macías E, Bernárdez C, López-Robles J., Vegas-Sánchez M.D., Díaz-Recuero J.L. et al. Anti-NXP2-positive paraneoplastic dermatomyositis with

histopathologic changes confined to the acrosyringia // Am. J. Dermatopathol. — 2017. — 39 (1). — 3-7. doi: 10.1097/ DAD.0000000000000694.

15. Sakamoto T., Ota S, Haruyama T., Ishihara M., Nat-sume M, Fukasawa Y. A case of paraneoplastic remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome improved by chemotherapy // Case Rep. Oncol. — 2017. — 10(3). — 1131-7. doi: 10.1159/000484977.

16. Wilkins C.M., Johnson V.L., Fargason R..E, Birur B. Psychosis as a sequelae of paraneoplastic syndrome in small-cell lung carcinoma: Apsycho-neuroendocrine interface// Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. — 2017. — 22 (11). — 153-8. doi: 10.3371/CSRP. CWVJ.111717.

Получено 27.10.2018 ■

AyMaHCbKm Ю.В., Синяченко О.В., Степко П.А., Верзлов С.М. Донецький нaцiонaльний медичний унверситет, м. Лимaн, yKpaÏHa

Пеpiapтикyляpний паранеопластичний синдром при раку легеш

Резюме. Актуальтсть. Паранеопластичний синдром (ПНПС) при раку легет (РЛ) характеризуемся ревматолопчними i невро-лопчними перiартикулярними проявами. ПНПС став актуальною проблемою сучасно'! онкологи, але особливом! його перебпу i розвиток самого пухлинного процесу залишаються вивченими недостатньо. Мета домдження: оцшити клшгко-лабораторт прояви паранеопластичного (неоплазмового) перiартикулярного синдрому (ПАС) у контексп зв'язюв з окремими ознаками РЛ. Матерiалu та методи. ПНПС виявлений у 258 (16 %) хворих на РЛ, а ПАС — в 114 (44 %) випадках ПНПС. Щ пащенти (83 чо-ловжи i 31 жшка, середнш вгк 59 роюв) становили основну групу спостережень, а iншi 144 пашенти з ПНПС увшшли до групи по-ршняння. Результати. Серед хворих iз паранеопластичним ПАС остеоартропатаю дiагностовано в 24 % випадюв, перифершну ней-ропатаю — в 11 %, фiброзити i тендовагшгги — в 6 %, фасцйти й ентезопатй — в 4 %, альгодистрофгю — в 3 %, що пор1вняно з ш-шими обстеженими, яю страждають вщ ПНПС, вiрогiдно частше розвиваеться в жшок (у 1,9 раза) i локалiзуеться в середнш долi (у 3,8 раза). У це! категорп пацiентiв частше формуеться плоскокль

тинний гiстологiчний варiант пухлини (у 1,5 раза), спостертаеться проростання 'й в грудну стшку (у 2,1 раза), стиснення поворотного нерву (у 3,8 раза) i бiльша кiлькiсть груп метастазгв у лiмфатичних вузлах (на 1/4), але вщсутне двобiчне ураження легешв, рщше вщ-значаеться крупноклиинна карцинома (у 3,2 раза), компресшний синдром (у 4 рази), проростання неоплазми в трахею (у 2,5 раза), що залежить вщ потужносп використано! хiмiотерапii, вживаних препараив платини, алкiлантiв, алкалощв барвшку й антрацикль шв. При цьому перiартикулярнi паранеопластичт прояви спри-яють виникненню мiелодепресй, променевого фiброзу легенi та езофапту. Висновки. Формування паранеопластичного ПАС спостертаеться майже у кожного другого хворого з ПНПС, обумов-леним РЛ, що супроводжуеться особливостями перебну пухлинного процесу, а отримат данi диктують необхщтсть подальших дослщжень для видшення критерiiв ранньо! дiагностики ПАС та шформативних прогностичних чинниюв щодо подальшого пере-бггу РЛ.

Ключовi слова: рак; легеня; паранеопластичний перiартику-лярний синдром

Yu.V. Dumanskiy, O.V. Syniachenko, F.A. Stepko, S.N. Verzilov Donetsk National Medical University, Lyman, Ukraine

Periarticular paraneoplastic syndrome associated with lung cancer

Abstract. Background. Paraneoplastic syndrome (PNPS) associated with lung cancer (LC) is characterized by rheumatologic and neurologic periarticular manifestations. PNPS has become an urgent problem of modern oncology, but features of its course and development of tumor process itself are underinvestigated. The purpose was to estimate clinical laboratory manifestations of paraneoplastic (neo-plasmic) periarticular syndrome (PAS) within the context of correlation with some signs of LC. Materials and methods. PNPS was detected in 258 (16 %) patients with LC, and PAS — in 114 (44 %) cases of PNPS. These patients (83 men and 31 women with an average age of 59 years) made up the main study group, and the remaining 144 patients with PNPS were included into comparison group. Results. Among patients with paraneoplastic PAS, osteoarthropathy was diagnosed in 24 % of cases, peripheral neuropathy — in 11 %, fi-brositis and tendovaginitis — in 6 %, fasciitis and enthesopathy — in 4 %, algodystrophy — in 3 %, which in comparison with the others persons with PNPS more often develops in women (by 1.9 times) and

localize in the middle lobe (by 3.8 times). Also, these patients more often have squamous histological variant of tumor (by 1.5 times), its extension into chest wall (by 2.1 times), compression of recurrent nerve (by 3.8 times), a large number of groups of metastases in lymph nodes (by 1/4), but they do not have bilateral pulmonary involvement, large-cell carcinoma (by 3.2 times), compression syndrome (by 4.0 times), neoplasm extension into trachea (by 2.5 times), which depends on the power of chemotherapy, used platinum-based drugs, alkylating agents, vinca alkaloids and anthracyclines, while peri-articular paraneoplastic manifestations lead to myelodepression, radiation-induced pulmonary fibrosis and esophagitis. Conclusions. Formation of paraneoplastic PAS is observed in almost every second patient with PNPS associated with LC, which is accompanied by the features of tumor process, and obtained data necessitate the further investigations to develop criteria for early diagnosis of PAS and informative prognostic factors for the further course of LC. Keywords: cancer; lung; paraneoplastic periarticular syndrome

94

Травма, ISSN 1óG8-17Gó (print), ISSN 23G7-1397 (online)

Том 19, № ó, 2G18