ПЕРЕСТРОЙКА ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О РАКЕ ЭНДОМЕТРИЯ: ПРИЗНАКИ И РЕАЛЬНОСТЬ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

лекции по онкологии

©Коллектив авторов, 2018 УДК 618.145-006

Вопросы онкологии, 2018. Том 64, № 1

Л.М. Берштейн1, И.В. Берлев12, А.Н. Балтрукова12, А.Г. Иевлева1, А.О. Иванцов1

Перестройка представлений о раке эндометрия: признаки и реальность

1ФгБу «НМиЦ онкологии им. Н.Н. петрова», 2северо-западный государственный медицинский университет им. и. и. Мечникова, санкт-петербург

Цель: Оценить изменения, произошедшие в представлениях о раке эндометрия за последние 10-20 лет, и возможные практические следствия.

Материалы и методы: Анализ современной литературы, в частности. по базам данных PubMed и Российской научной электронной библиотеки (http://elibrary.ru), с привлечением сведений, полученных в результате собственных исследований.

основные выводы: отмечены не только сдвиги в частоте распространения рака тела матки, но и реформирование взглядов на его молекулярно-биологическое типирование, соотношение морфологических вариантов и на особенности факторов риска и антириска. Частота выявления мутаций POLE оказалась, по собственным данным, в группе из 144 эндоме-триальных карцином (эндометриоидных и неэн-дометриоидных) равной 2,8%, что может измениться при увеличении числа больных. Быстро накапливающаяся информация может оказаться полезной для совершенствования подходов к предупреждению заболевания и его лечения.

Ключевые слова: рак эндометрия, смена представлений, новые молекулярно-биологи-ческие типы, мутации ДНК-полимеразы эпсилон (POLE)

Рак эндометрия (РЭ) — злокачественное новообразование, которое, в связи с ростом заболеваемости стало занимать лидирующее положение в структуре гинекологической онкопатологии [1, 2], и все больше претендует на одно из ведущих мест среди всего спектра опухолей у женщин. На протяжении ряда лет высказывается мнение, что характерные черты РЭ и заболевающей им популяции женщин претерпевают в течение нескольких последних десятилетий определенные изменения [3, 4], что с учетом и накапливаемых собственных данных [5, 6, 7, 8] будет рассмотрено в настоящей статье под соответствующим углом зрения.

Сдвиги в особенностях опухолевого процесса при раке эндометрия

Говоря о доступных оценке и традиционно привлекающих внимание характеристиках рака

тела матки следует, прежде всего, отметить, что женщинам с белым цветом кожи оказалось свойственно постепенное увеличение отношения эндометриоидных карцином к неэндометриоид-ным, т.е. изменение в распределении ключевых морфологических форм заболевания. В частности, с 1994 по 2006 год на основании анализа британских данных о 6687 больных раком эндометрия было отмечено увеличение числа случаев I типа заболевания с 12,0 на 100 000 в 1994 году до 16,3 на 100 000 в 2006 г (+29,9%, р < 0,001), в то время как изменения числа опухолей II типа не выявилось (2,5 и 2,2 на 100 000, соответственно, в 1994 и 2006 гг; р > 0,05). При этом, по результатам морфологического исследования к I типу новообразования относили эндометриоидные или продуцирующие муцин карциномы, а ко II типу — преимущественно, серозные и светлоклеточные. Важной выявившейся особенностью оказалось, что наибольшая прибавка заболеваемости I типом обнаружилась в возрастных группах 60-69 и 70-79 лет, а у женщин в возрасте >80 лет изменения частоты этого варианта опухоли от 1994 к 2006 г. практически не отмечалось [3]. В нашем исследовании, проводившемся на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова [8], были изучены материалы от 564 больных раком тела матки, лечившихся в Центре начиная с 1965 года. Больные были разбиты на группы, отражавшие определенный временной этап: группа 1 — период 1965-1969 гг. (225 больных), группа 2 — 1995-1999 гг. (193 больных) и группа 3 — 2012-2015 гг. (146 больных), что в совокупности охватывало последние полвека. За этот период времени средний возраст женщин с впервые установленным диагнозом рака эндометрия вырос от 56,9±0,3 лет в 1965-1969 гг. до 60,7±0,4 лет (р < 0,001) в 20122015 гг. При проведении морфологического анализа операционного материала новообразования были подразделены на эндометриоидные (которые включали типичные эндометриоидные, эндометриоидные с плоскоклеточной диффе-ренцировкой, секреторные эндометриоидные и муцинозные аденокарциномы) и неэндометрио-идные, охватившие серозные, светлоклеточные, смешанные и недифференцированные карцино-

мы. По полученным данным, относительная частота эндометриоидных опухолей по отношению к неэндометриоидным к 2012-2015 гг. в целом существенно выросла (от 66,2% в 1965-1969 гг. до 84,8% в 2012-2015 гг.). Одновременно было установлено, что в возрастной группе 60-69 лет доля неэндометриоидных карцином (преимущественно, за счет серозных) по отношению к их представленности в группе женщин в возрасте младше 50 лет в период 2012-2015 гг. возросла, в то время как доля эндометриоидных опухолей в старшей группе — в особенности, в сравнении с 1965-1969 гг. — относительно снизилась. Таким образом, возраст может выступать в качестве одного из факторов, оказывающих влияние на соотношение отдельных морфологических типов рака эндометрия в течение ряда последних десятилетий [8], тем более, что сравнительные особенности заболеваемости РЭ не только в пожилом, но и в молодом возрасте постоянно привлекают к себе внимание [9, 10].

В отличие от изменений, отмеченных в отношении основных гистологических вариантов опухолей, динамическая оценка на протяжении длительного времени дифференцировки эндоме-триальных карцином привлекала к себе несколько меньшее внимание. В работе, выполненной в конце XX века на северо-американском континенте, степень дифференцировки этих новообразований распределялась следующим образом: Grade 1 (высокодиффренцированные) — 66,7%; Grade 2 (умереннодифференцированные) — 23,6% и Grade 3 (низкодифференцированные) — 9,7 % [11]. В 2013 г., при обобщении данных E2C2 консорциума, собранных в США, Канаде, в западной и центральной Европе и Австралии, была выявлена несколько более высокая частота низкодифференцированных карцином эндометрия (G1+G2 87,0%, G3 13,0%) [12]. По нашим наблюдениям на основе материалов НМИЦ им. Н.Н.Петрова, частота высоко-, умеренно- и низкодифференцированных эндометриоидных карцином в группах больных, лечившихся в 1965-1969 гг. и 2012-2015 гг., была практически одинаковой (G1 — 50,0% и 49,6%, G2 — 35,7% и 37,4%, G3 — 14,3% и 13,0%). Тем не менее, относительное накопление случаев G3-новообразований у женщин в возрасте старше 60 лет по сравнению с больными младше 50 лет, как и при оценке динамики частоты серозных карцином, оказалось более характерно для периода 2012-2015 гг. [8]. Добавим, что поскольку (как достаточно давно известно) повышенная экспрессия онкобелка HER-2/neu в ткани рака эндометрия — это один из маркеров неблагоприятного течения заболевания [13, 14], заслуживает внимания, что в период от 1965-1969 гг к 2012-2015 гг, по полученным нами данным,

выявлялось увеличение доли случаев иммуно-гистохимической реакции HER-2/neu на уровне 2+/3+, причем, главным образом, опять-таки за счет больных в возрасте старше 60 лет [8].

К числу интегральных параметров, характеризующих опухолевый процесс, может быть отнесена и клиническая стадия рака эндометрия. В начале 80-х годов по данным исследователей из Университета штата Майами, случаи (n=156) карцином эндометрия распределились в указанном отношении c такой частотой: I стадия 77,6%, II — 14,1%, III — 3,2%, IY — 1,3% и с неуточненной стадией 3,8% [15]. При обследовании на том же континенте последовательно поступавших в течение начала второго десятилетия нынешнего века в клинику (США, штат Огайо) больных раком эндометрия (n=1050) I стадия была выявлена у 83,1% из них, II — у 7, 2%, III + IY в 9,8%, демонстрируя, таким образом, некоторое возрастание по краям этого спектра, но сохраняя, по-прежнему тяготение к ранней I стадии [16]. По результатам нашей собственной работы, ориентированной на классификацию FIGO (от 2010 г.), выяснилось, что структура распределения по стадиям рака эндометрия на протяжении 50 лет изменилась незначительно. У большинства больных наблюдалась I стадия, причем, наиболее часто в ее начальном этапе, Ia. Тем не менее, в 2012-2015 гг. у больных чаще обнаруживались метастатические поражения тазовых и парааортальных лимфатических узлов (IIIa стадия в 1965-1969 и 2012-2015 гг 7,9% и 2,1%, а IIIb-IY стадии, соответственно, в 1,6% и 9,4%), главным образом, за счет больных старше 60-65 лет [8]. Добавим, что, по другим нашим наблюдениям, клиническая стадия была более продвинутой, если ожирение у больных раком эндометрия сочеталось с признаками инсулино-резистентности [5, 17], что дает основания перейти от свойств опухолевой ткани (к которым мы еще вернемся) к особенностям самих больных раком эндометрия.

Изменения, выявляемые в характеристиках современного контингента больных раком тела матки

Уже более четырех-пяти десятилетий тому назад было известно, что рак эндометрия нередко развивается у женщин с избыточной массой тела (имевшаяся к тому времени литература обобщена в работе [18]). Не менее важно, однако, понять, меняются ли вес, индекс массы тела (ИМТ) и близкие к ним антропометрические показатели на протяжении длительного времени. Данные о средней массе тела можно найти в работах недавнего периода, представленных, в частности, в мета-анализе [19], причем, по боль-

шей части и в этом мета-анализе, и в других современных публикациях речь идет не только о массе тела, но и о ИМТ, окружности талии, ее соотношении с окружностью бедер и — реже — о росте. По собственным наблюдениям, при обработке сведений о больных раком эндометрия, лечившихся в НмИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова в период от 1965-1969 гг до 2012-2015 гг, было установлено, что их масса тела (кг), рост (см) и индекс массы тела (кг/м2) выросли от 76,5±1,9, 156,8±0,8 и 31,0±0,6 до, соответственно, 88,7±1,8, 162,5±0,5 и 33,5±0,4 [5, 6]. Это могло отражать как изменения, произошедшие в региональной женской популяции за полвека, так и особенности самих больных раком тела матки на фоне нарастающей эпидемии ожирения. С другой стороны, проанализировав с учетом представлений о гетерогенности ожирения принадлежность больных с величиной Имт > 25,0 и > 30,0 к группам со «стандартным» (с признаками инсулинорезистентности) и «метаболически здоровым» ожирением, мы отметили снижение частоты последнего к 2012-2015 гг [17]. В соответствии с этим наблюдением, в 2012-2015 гг у больных раком тела матки по сравнению с предыдущим периодом оказались более высоки содержание инсулина в сыворотке крови натощак, а также отмечалась тенденция к более высокой триглицеридемии [6].

Сказанное, включая упоминание об инсули-немии, позволяет отметить, что, по тем же наблюдениям, частота явного сахарного диабета у больных раком тела матки выросла в период с 1965-1969 гг до 2012-2015 гг с 15,2% до 27,7% [6], причем, обе эти цифры, несомненно, весьма высоки. тем не менее, первая из них близка данным E.Wynder et а1. [20] от 1966 г, где авторы обнаружили гликемию натощак выше 150 мг% (8,3 ммоль/л) у 11% больных, тогда как по современным обобщающим работам (где предпочитают говорить о величине т.н. отношения рисков, ОР) частота диабета 2 типа среди больных раком эндометрия в среднем в 1,6-1,9 раза превышает его частоту в близкой по возрасту и массе тела группе сравнения [21]. Еще один факт, мимо которого сложно пройти, сводится к тому, что в некоторых современных публикациях частота сахарного диабета при I и II типе рака эндометрия считается достаточно близкой [12], хотя ранее [22, 23 и др.] и в течение многих лет делались противоположные заключения.

Переходя к стероидной и репродуктивной сфере, можно сказать, что на протяжении десятилетий сохраняется тенденция к признанию «высоконормальных» уровней эстрадиола, эстро-на, некоторых их метаболитов и тестостерона в циркуляции как маркеров предрасположенности к развитию рака эндометрия. Применительно к

эстрогенам это склонны ассоциировать, с одной стороны, с ролью избыточной массы тела, а, с другой, в особенности, когда речь идет о конверсии «классических» эстрогенов в некоторые ка-техолэстрогены [24], — с механизмами гормонального канцерогенеза в эндометрии. К числу типичных характеристик репродуктивного статуса больных раком тела матки с давнишнего времени обычно относят малое число родов и беременностей, а также более позднее наступление менопаузы. Так, по данным, опубликованным в середине 60-х годов, среди больных раком тела матки никогда не рожали 37% (против 31% в группе сравнения), никогда не беременели 29% (vs 26%) и средний возраст при наступлении менопаузы был равен 49,53 vs 47,97 лет, p < 0.02 [20]. Сходные данные в отношении, по крайней мере, первых двух показателей представляли и другие исследователи, часть из них — и до самого недавнего времени, хотя в отношении частоты этих феноменов сведения несколько меняются. Например, по отражавшему сводные данные международного консорциума по изучению рака тела матки (E2C2 Consortium) сообщению от 2015 г. [25], доля нерожавших женщин среди больных раком эндометрия равнялась 16% против 10% в группе сравнения, а в на 2 года более раннем отчете того же Консорциума, соответственно, 19% и 13% [12], что заметно реже, чем по данным E.Wynder et al. [20]. По нашим наблюдениям, обобщившим данные одного Института за пять десятилетий, в период с 19651969 г. по 2012-2015 гг. выросла доля больных, имевших беременности (с 85,2% до 97,2%) и рожавших (с 70,4% до 92,9%) [7], подтверждая, что для современного поколения больных раком тела матки некоторые, ранее считавшиеся типичными, нарушения репродукции становятся менее характерными.

Репродуктивный статус тесным образом и различными путями связан с регуляцией иммунологических и провоспалительных реакций, что как на системном уровне, так и в опухолевой ткани имеет отношение к раку эндометрия. При этом в системном плане среди ключевых терминов выделяется такое понятие как легкое хроническое воспаление — распространенное и неблагоприятное по своим последствиям проявление ситуации, сопряженной с развитием сахарного диабета 2 типа, ожирения, метаболического синдрома, ряда сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, включая рак тела матки [26]. Тем не менее, в последние годы внимание все больше перемещается из системной/ циркуляторной в клеточную и тканевую плоскость. Это, в частности, затрагивает проблему лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрации опухолевой ткани эндометрия и иммунофе-

нотипа последней, на что есть смысл, однако, смотреть шире — через призму меняющихся взглядов на гетерогенность рака тела матки и разнообразие его типов.

обновление представлений о раке эндометрия как гетерогенном заболевании, выделение новых типов, появление новых классификаций и практические следствия

В качестве одного из наиболее заметных признаков, по которым можно судить о серьезных изменениях в области изучения рака тела матки, следует признать накопление в течение последних 5-6 лет новых сведений, характеризующих молекулярно-биологические особенности этого заболевания. В итоге этих событий традиционный дуалистический подход к выделению типов заболевания сменился более развернутым, широким как в количественном, так и качественном отношении [28, 29, 30], что в иносказательной версии позволило обозначить нынешний рак эндометрия как «совершенно не рак твоей бабушки» (not your grandmother's cancer) [4]. Между тем, представление о существовании заметно различающихся между собой вариантов рака эндометрия прошло несколько этапов. В определенном смысле начало было положено (хотя, несомненно, были и предтечи этого) описанием двух моделей возникновения карцином эндометрия — эстрогензависимой и эстрогеннезависи-мой [31]. Примерно в те же годы придавалось значение гиперактивности гипоталамо-гипофи-зарной системы [32] и изменениям в метаболизме эстрогенов, позволявшим, в совокупности, в зависимости от наличия или отсутствия соответствующих признаков подразделять пациенток на две различные группы [33, 34].

С 70-80х годов прошлого века ключевое значение приобрело предложение проф. Я.В.Бохмана делить рак тела матки на I (70-75% всех случаев) и II (25-30%) тип в зависимости от параметров, характеризовавших особенности как опухолевой ткани, так и самих заболевших женщин. Это подразделение хорошо известно: I тип заболевания чаще выявлялся на фоне ановуляторных маточных кровотечений, поздней менопаузы, частого бесплодия, избыточной массы тела, нарушений углеводного обмена, высокой/умеренной степени дифференцировки опухоли (G1-G2) и характеризовался в немалой части случаев благоприятным прогнозом заболевания. Напротив, для больных со II типом перечисленные анамнестические и конституциональные особенности не были свойственны, новообразования нередко были низкодифференцированными (G3), а прогноз — неблагоприятным [22, 23]. Другие авторы, придерживаясь того же дуалистического принципа,

начиная с 90-х годов 20 века считали возможным относить к I типу рака эндометрия лишь эндо-метриоидные, а ко II типу — только неэндоме-триоидные карциномы. Это нередко дополнялось результатами иммуногистохимического анализа и перечислением обнаруживаемых при анализе опухолевого материала мутаций и ряда других генетических поломок (см., например [35, 36]). По этим данным, в эндометриоидных карциномах более часто обнаруживалось ослабление функции онкобелка PTEN (фосфатазы, принадлежащей к достаточно редким «природным» негативным регуляторам сигнального пути, реализуемого через PI3K/AKT/mTOR), нередко выявлялись мутации K-ras и ß-катенина, CTNNB1), а также признаки микросателлитной нестабильности [37]. Напротив, к числу характерных признаков неэндометриоидных (преимущественно, серозных) карцином относились чаще выявляемые мутации TP53, или p53, и усиленная экспрессия/амплификация HER-2/neu, а также модификации генов p16 и E-кадхерина [36]. Такое, казалось бы, понятное, но в определенном смысле не допускающее отклонений, деление в течение немалого числа лет вызывало вопросы, а то и возражения, прежде всего, у патоморфологов. Последние подчеркивали, что даже с морфологических позиций рак эндометрия нельзя сводить к двум ««чистым» морфологическим вариантам, число которых значительно больше и требует (в частности, в случае эндометриоидных карцином с низкой, степень G3, дифференцировкой) более углубленного молекулярно-биологического анализа [38 и др.].

несомненная необходимость такого анализа реализовалась в полногеномных исследованиях, основанных на работе коллектива, работавшего под эгидой The Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA). Это привело к выделению четырех подробно описанных типов рака эндометрия [28, 29] и — в совокупности со сказанным ранее — к обоснованным призывам к отходу от «дуалистического принципа» в разграничении вариантов этого заболевания [4, 29, 30]. В кратком виде, 4 выделенных кластера опухолей подразделяются, в частности, на основании присутствия или отсутствия в опухолевой ткани мутаций гена эпсилон полимеразы ДНК, или POLE-e — фермента, участвующего в процессах эксцизионной репарации ДНК, а также ряда других признаков. Мутации POLE-e (позволяющие относить РЭ к кластеру 1) обнаруживаются примерно в 5-7% случаев эндометриоидного РЭ [29]. По нашим предварительным данным, основанным на анализе 144 опухолей, эти мутации были выявлены несколько реже — в 2,8% наблюдений, но новообразования при этом не подразделялись на эндометриоидные и неэндо-

метриоидные и, кроме того, результат может измениться после увеличения числа больных. Особенностью эндометриоидных карцином кластера 1 (с мутациями POLE) при сравнении с опухолями кластера 3 (эндометриоидные карциномы без мутаций POLE, без признаков микросател-литной нестабильности и с низким числом копий генов) и кластера 4 (серозные карциномы с высоким числом копий генов), является, наряду с некоторыми другими характеристиками (включая лучшую безрецидивную выживаемость /на фоне, как, на первый взгляд, ни странно, снижения чувствительности к препаратам платины [39]/), и более выраженная лимфоцитарная инфильтрация [28, 29]. Новообразованиям кластера 1 присуща и повышенная экспрессия генов, связанных с функционированием иммунологической системы [40]. Присутствие этих генов и кодируемых ими белков (PD-L1 и PD-L2, PD-1, а также белка CTLA-4, ассоциированного с цито-токсическими T-лимфоцитами) свойственно — хотя и в меньшей степени — и новообразованиям, входящим в кластер 2 (эндометриоидные карциномы без мутаций POLE, но с микроса-теллитной нестабильностью). Это, как и в случае опухолей, принадлежащих кластеру 1, открывает и определенные лечебные, в том числе иммунотерапевтические, возможности [40, 41], а параллельно ставит и вопрос о гормонозависи-мости РЭ, принадлежащих к различным новым кластерам [30, 42].

В совокупности, сказанное может способствовать как совершенствованию современных молекулярно-биологических классификаций карцином эндометрия, которым в последнее время уделяется все большее внимание [29, 43, 44], так и разумному персонализированному обновлению подходов к терапии и профилактике рака тела матки. При разработке последних должны учитываться и претерпевающие изменения (см. выше) особенности организма заболевающих женщин, черты семейности в картине РЭ [45] и некоторые факторы антириска, включая применение стероидных контрацептивов и весьма желательную концентрацию на коррекции (основываясь, в частности, на принципах метаболической профилактики и реабилитации [46, 47]) избыточной массы тела [48] и ассоциированных с ней гормонально-метаболических нарушений [5].

Даже ограничиваясь перечисленным, в совокупности становится очевидным, что проблема рака эндометрия и предупреждения его развития приобрела в течение последних лет в определенном смысле новое звучание и ждет дополнительных стимулов с учетом происходящих динамических изменений в представлениях об этом заболевании и в его фундаментальных и клинических проявлениях.

Заключение

Задача статьи состояла в том, чтобы оценить, какие изменения происходят в последние десятилетия не только в частоте распространения рака тела матки, но и в представлениях о его природе, гетерогенности, молекулярно-биологическом подразделении опухолей, характеристиках опухолевого процесса и гормонально-метаболического статуса больных, соотношении факторов риска и антириска и некоторых подходах к первичной профилактике заболевания. Вполне очевидно, что эта проблема практически по всем перечисленным направлениям не стояла на месте. Преимущественно с начала XXI века формировался обновленный облик РЭ, не позволяющий более придерживаться дуалистического принципа в выделении типов этого заболевания и дающий основания надеяться на определенные успехи и в прикладном отношении, имея, в частности, в виду совершенствование превентивных и терапевтических мер с учетом очевидного существования различных подгрупп женщин, заболевающих раком тела матки.

Информация о конфликте интересов. Конфликта интересов ни у кого из авторов статьи не имеется

Информация о спонсорстве. Исследование было поддержано грантами РФФИ 15-04-00384 и 18-015-00026

Благодарности. Авторы выражают свою признательность за содействие в ходе проводившихся исследований д-ру Е.А.Туркевич, к.м.н. Д.А.Васильеву, к.б.н. Т.Е.Порошиной, к.м.н. Н.А.Микая, к.м.н. А.А.Сидорук, к.м.н. Е.А.Некрасовой

Долевое участие авторов в работе: Л.М. Берштейн: создание дизайна статьи, написание ее драфта, утверждение окончательного варианта

И.В. Берлев: обсуждение дизайна статьи, участие в написании драфта, утверждение окончательного варианта

А.Н. Балтрукова: обсуждение дизайна статьи, сбор представленных в работе данных о больных и опухолевом процессе, утверждение окончательного варианта статьи

А.Г. Иевлева: обсуждение дизайна статьи, выполнение работы по выявлению мутаций POLEe, утверждение окончательного варианта статьи

А.О. Иванцов: обсуждение дизайна статьи, участие в работе по поиску мутаций POLEe в опухолевом материале, утверждение окончательного варианта статьи

литература

1. sheikh MA, Althouse AD, Freese KE et al. UsA endometrial cancer projections to 2030: should we be con-

cerned? Future Oncology. 2014 Dec. 10(16), 2561-2568. doi: 10.2217/fon.14.192.

2. Мерабишвили ВМ, Бахидзе ЕВ, Лалианци ЭИ и др. Распространенность гинекологического рака и выживаемость больных. Вопросы онкологии. 2014; 60(3): 288-297 (Merabishvili VM, Bakhidze EV, Laliantsy EI et al. Prevalence of gynecological cancer and survival of patients. Vopr. Onkol. 2014; 60(3):228-297).

3. Evans T, Sany O, Pearmain P et al. Differential trends in the rising incidence of endometrial cancer by type: data from a UK population-based registry from 1994 to 2006. Br. J. Cancer. 2011 Apr 26.104(9), 1505-1510. doi: 10.1038/bjc.2011.68.

4. McAlpine JN, Temkin SM, Mackay HJ. Endometrial cancer: Not your grandmother's cancer. Cancer. 2016 Sep 15;122(18):2787-2798. doi: 10.1002/cncr.30094.

5. Берштейн ЛМ, Берлев ИВ, Васильев ДА и др. Ожирение и особенности рака эндометрия: меняется ли что-нибудь с годами. Вопросы онкологии. 2015; 61(4): 575-579 (Berstein LM, Berlev IV, Vasiliev DA et al. Obesity and characteristic features of endometrial cancer; are there any changesin the duration of several decades. Vopr. Onkol. 2015; 61(4): 575-579).

6. Балтрукова АН, Берлев ИВ, Берштейн ЛМ. Сравнительная оценка гормонально-метаболического статуса больных раком эндометрия за последние пять десятилетий. Журнал акушерства и женских болезней. 2016; LXV(1): 9-16 (Baltrukova AN, Berlev IV, Berstein LM. Comparative evaluation of hormonal-metabolic status of endometrial cancer patients over the past five decades. Journal of Obstetrics and Women's Diseases (Russ) 2016; 65(1): 9-16).

7. Балтрукова Ан, Берштейн ЛМ, Берлев ИВ. Сдвиги в менструальной и репродуктивной функции у больных раком эндометрия за последние 50 лет. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. 2016; 8(4): 75 — 80 (Baltrukova AN, Berstein LM, Berlev IV. Changes in menstrual and reproductive function in patients with endometrial cancer over the last 50 years. Herald of the Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov (Russ). 2016; 8(4): 75-80).

8. Балтрукова АН, Берштейн ЛМ, Берлев ИВ, Туркевич ЕА. динамика клинико-морфологических особенностей рака эндометрия за последние полвека. Вопросы онкологии. 2017; 63( 3): 428-434 (Baltrukova AN, Berstein LM, Berlev IV, Turkevich EA. Changes in endometrial cancer clinical and morphological features during the past half century. Vopr.Onkol. (Russ). 2017; 63(3): 428-434).

9. Рак эндометрия. Под ред. И. В. Берлева, Л. М. Бер-штейна, А. Ф. Урманчеевой. — Санкт-Петербург : Эко-Вектор, 2017. — 260с. ISBN 978-5-906648-40-2 (Endometrial cancer /Eds. Berlev IV, Berstein LM, Our-mantcheeva AF/, Spb.: Eco-Vector Publ., 2017, 260 pp.).

10. Максимов С.Я., Хаджимба А.В., Вышинская ЕА и др. Рак органов репродуктивной системы в молодом возрасте. Практическая онкология. 2017; 18(2): 185196 (Maximov SYa, Hadgimba AV, Vyshynskaya EA et al. Cancer of female reproductive system in young age. Practical Oncology. 2017; 18(2): 185-196).

11. Sturgeon SR, Sherman ME, Kurman RJ et al. Analysis of histopathological features of endometrioid uterine carcinomas and epidemiologic risk factors. Cancer Epidemiol. Bio-markers Prev. 1998 Mar; 7(3): 231-235. PMID: 9521439.

12. Setiawan VW, Yang HP, Pike MC et al. Type I and II en-dometrial cancers: have they different risk factors? J.

Clin. Oncol. 2013 July; 31(20), 2607-2018. doi: 10.1200/ JCO.2012.48.2596.

13. Самсонова ЕА, Максимова НА, Урманчеева АФ, По-жарисский КМ. Экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER2 как показателя клинического течения и исхода эндометриоидной аде-нокарциномы тела матки. Вопросы онкологии. 2004; 50(2): 196-201 (Samsonova EA, Maximova NA, Our-mantcheeva AF, Pozharisski KM. Expression of estrogen and progesterone receptors and oncoprotein HER2 as the marker of endometrioid cancer clinical outcomes. Vopr. Onkol. (Russ). 2004; 50(2): 196-201).

14. Zhang X Zhao D, Gong C et al. Prognostic role of hormone receptors in endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis. World J. Surg. Oncol. 2015 June 25; 13: 208. doi: 10.1186/s12957-015-0619-1.

15. Wolfson AH, Sightler SE, Markoe AM et al. The prognostic significance of surgical staging for carcinoma of the endometrium. Gynecol. Oncol. 1992 May; 45(2):142-146. PMID 1592280.

16. Joehlin-Price AS, Perrino CM, Stephens J et al. Mismatch repair protein expression in 1049 endometrial carcinomas, associations with body mass index, and other clinicopathologic variables. Gynecol. Oncol. 2014 Apr; 133(1): 43-47. doi: 10.1016/j.ygyno.2014.01.017.

17. Berstein LM, Poroshina TE, Turkevich EA et al. Features of endometrial cancer in patients with 'metabolically healthy' versus 'standard' obesity: the decreasing frequency of metabolically healthy obesity. Future Sci. OA. 2015 Nov 1; 1(4): FSO68.

18. Elwood JM, Cole P, Rothman KJ, Kaplan SD. Epidemiology of endometrial cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1977 Oct; 59(4): 1055-1060. PMID 333120.

19. Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DSM et al. Anthropometric factors and endometrial cancer risk: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol. 2015 Aug; 26(8): 1635-1648. doi: 10.1093/annonc/mdv142.

20. Wynder EL, Escher GC, Mantel N. An epidemiological investigation of cancer of the endometrium. Cancer. 1966 Apr; 19(4): 489-520. PMID 5933575.

21. Liao C, Zhang D, Mungo C et al. Is diabetes mellitus associated with increased incidence and disease-specific mortality in endometrial cancer? A systematic review and meta-analy-sis of cohort studies. Gynecol. Oncol. 2014; 135(1): 163-171.

22. Бохман ЯВ. Рак тела матки. Кишинев: Штиинца. 1972, 202с. (Bokhman JV. Uterine Body Cancer. Kishinev: Shti-intsa, 1972, 202pp.).

23. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 1983 Feb; 15(1): 10-17. PMID 6822361.

24. Dallal CM, Lacey JV Jr, Pfeiffer RM et al. Estrogen Metabolism and Risk of Postmenopausal Endometrial and Ovarian Cancer: the B 0 FIT Cohort. Horm. Cancer 2016 Feb; 7(1): 49-64. doi: 10.1007/s12672-015-0237-y.

25. Yang HP, Cook LS, Weiderpass E et al. Infertility and incident endometrial cancer risk: a pooled analysis from the epidemiology of endometrial cancer consortium (E2C2). Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2016; 25(7): 1081-1089.

26. Scrivo R., Vasile M., Bartosiewicz I., Valesini G. Inflammation as "common soil" of the multifactorial diseases. Autoimmun. Revs. 2011; 10, 369-374 (2011).

27. Берштейн ЛМ. Роль воспалительных и противовоспалительных факторов при раке эндометрия и его

типах: опухолевая и жировая ткань. Вопросы онкологии. 2016; 62(6): 732-739 (Berstein LM. The role of inflammatory and antinflammatory factors in endometrial cancer and its types: tumor and adipose tissue. Vopr. Onkol. (Rus.) 2016; 62(6): 732-739).

28. Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD et al. for the Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013 May; 497(7447): 67-73. doi: 10.1038/nature12113.

29. Murali R, Soslow RA, Weigelt B. Classification of en-dometrial carcinoma: more than two types. Lancet oncol. 2014 Jun; 15(7): e268-e278. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70591-6.

30. Suarez AA, Felix AS, Cohn DE. Bokhman Redux: Endometrial cancer «types» in the 21st century. Gynecol. Oncol. 2017 Feb; 144(2): 243-249. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.

31. Berthelsen H, Svane H. Cancer of the endometrium and hyperestrinism; two different modes of origin of endome-trial cancer. Dan. Med. Bull. 1956 Dec; 3(8): 236-239. PMID 13384057.

32. Gusberg SB. Hormone-dependence of endometrial cancer. Obstet. Gynecol. 1967 Aug; 30(2): 287-293. PMID 5212339.

33. Dilman VM, Berstein LM, Bobrov YF, Bohman YV et al. Hy-pothalamopituitary hyperactivity and endometrial carcinoma. Qualitative and quantitative disturbances in hormone production. Am. J Obstet Gynecol. 1968 Nov; 102(6): 880-889. PMID: 5686906.

34. Берштейн ЛМ. Экскреция классических эстрогенов и суммарных фенолстероидов у больных раком тела матки. Дисс. канд. мед. наук. Л., 1967, 250 сс. (Bersh-tein LM. Excretion of classical estrogens and total phenol-steroids in endometrial cancer patients [PhD/Cand. Med. Sci. Dissertation]. Leningrad, 1967, 250 pp).

35. Lax SF, Kurman RJ. A dualistic model for endometrial carcinogenesis based on immunohistochemical and molecular genetic analyses. Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1997; 81:228-232. PMID 9474874.

36. Sherman ME. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. Mod. Pathol. 2000 Mar; 13, 295-308. DOI: 10.1038/modpathol.3880051.

37. McCourt CK, Mutch DG, Gibb RK. Body mass index: relationship to clinical, pathologic and features of microsatellite instability in endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2007 Mar; 104(3): 535-539. DOI:10.1016/j.ygyno.2006.09.019

38. Voss MA, Ganesan R, Ludeman L et al. Should grade 3 endometrioid endometrial carcinoma be considered a type 2 cancer — a clinical and pathological evaluation. Gynecol. Oncol. 2012 Jan; 124: 15-20. doi: 10.1016/j. ygyno.2011.07.030.

39. Bellone S, Bignotti E, Lonardi S et al. Polymerase e (POLE) ultra-mutation in uterine tumors correlates with T lymphocyte infiltration and increased resistance to platinum-based chemotherapy in vitro. Gynecol Oncol. 2017 Jan; 144(1): 146-152. PMID: 27894751.

40. Gargiulo P, Della Pepa C, Berardi S et al. Tumor genotype and immune microenvironment in POLE-ultramutated and MSI-hypermutated Endometrial Cancers: New candidates for checkpoint blockade immunotherapy? Cancer Treat. Rev. 2016 Jul;48:61-68. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.06.008.

41. Mittica G, Ghisoni E, Giannone G et al. Checkpoint inhibitors in endometrial cancer: preclinical rationale and clinical activity. Oncotarget. 2017 Aug 8; 8(52): 90532-90544. doi: 10.18632/oncotarget.20042.

42. Berstein LM. Renovated (nondual) approach to endome-trial cancer typing: endocrine and inflammatory issues. Future Oncol. 2017 Jan; 13(2): 109-112. DOI:10.2217/ fon-2016-0397

43. Talhouk A, McConechy MK, Leung S et al. Confirmation of ProMisE: A simple, genomics-based clinical classifier for endometrial cancer. Cancer. 2017 Mar; 123(5): 802813 (2017). doi: 10.1002/cncr.30496.

44. Van Gool IC, Ubachs JEH, Stelloo E. et al. Blinded his-topathological characterisation of POLE exonuclease domain-mutant endometrial cancers: sheep in wolf's clothing. Histopathology. 2018 Jan ;72(2):248-258. doi: 10.1111/his.13338.

45. Husing A., Dossus L., Ferrari P. et al. An epidemiological model for prediction of endometrial cancer risk in Europe. Eur. J. Epidemiol. 2016 Jan; 31(1): 51-60. doi: 10.1007/ s10654-015-0030-9.

46. Berstein LM. Modern approach to metabolic rehabilitation of cancer patients: biguanides (phenformin and metformin) and beyond. Future Oncol. 2010 Aug; 6(8): 13131323. doi: 10.2217/fon.10.87.

47. Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Саприна Т.В. и др. Современные методы корреции метаболического синдрома у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(5): 73-81 (Tchernyshova AL, Kolomiets LA, Sap-rina TV et al. Modern approaches to correction of metabolic syndrome in patients with endometrial hyperplasia and cancer. Siberian Cancer Journal. 2016; 15(5): 7381). DOI: 10.21294/1814-4861-2016-15-5-73-81.

48. Luo J, Chlebowski RT, Hendryx M. et al. Intentional Weight Loss and Endometrial Cancer Risk. J. Clin. Oncol. 2017 Apr; 35(11): 1189-1193. doi: 10.1200/Jœ.2016.70.5822.

Поступила в редакцию 29.12.2017 г.

L.M. Berstein1, I.V. Berlev12, A.N. Baltrukova12, A.G. Iyevleva1, A.O. Ivantsov1

Remodeling of the views on endometrial cancer: signs and reality

1 N. N. Petrov National Medical Research Center of Oncology 21. I. Mechnikov North-Westn State Medical University St.Petersburg

Aim: Evaluation of changes that have occurred in the ideas in endometrial cancer over the past 10-20 years and their potential applications.

Materials and methods: Analysis of modern publications including databases of PubMed and Russian scientific electronic library (http://elibrary.ru) with the use of the information received as a result of own studies.

Conclusions: A shifts in the incidence of endometrial cancer, a reform of the views on molecular-biological typing of this tumor, changes in the ratio of its morphological variants as well as in the risk and anti-risk factors were discussed. According to our own data in a group of 144 endometrial carcinomas (endometrioid and non-endometrioid) the frequency of POLEe mutations was equal to 2.8% that might change after increasing of the number of patients. Rapidly accumulating information in this field can be useful for improving approaches to preventing and treatment of endometrial carcinoma.

Key words: endometrial cancer, changing of the views, new molecular-biologic types, DNA polymerase epsilon (POLE) mutations

Продолжается подписка на научно-практический рецензируемый журнал

«Вопросы онкологии»

Журнал был основан в 1955 году. Учредителем издания является ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. В редколлегию и в редакционный совет входят известные ученые и врачи-онкологи Российской Федерации и ближнего зарубежья. Главный редактор — д.м.н., профессор Сергей Васильевич Канаев

Журнал входит в международную систему цитирования PubMed и в рекомендованный ВАК РФ перечень научных журналов и изданий для опубликования основных научных

результатов диссертаций. Выходит 6 раз в год.

Подписаться на журнал можно в любом почтовом отделении. Подписной индекс по каталогу агентства «Роспечать» -70152 (полугодовая подписка для физических лиц), 70277 (полугодовая подписка для юр. лиц) и 47487 (годовая подписка для всех)

Абонемент

на журнал

70152

(индекс издания)

"Вопросы онкологии"

(наименование издания)

на 2018 год по месяцам:

Количество

комплектов:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

X X X X X X

Куда _

(почтовый индекс)

(адрес)

Кому _

(фамилия, инициалы)

Куда

(почтовый индекс)

пв место литер

Доставочная карточка

на журнал

70152

"Вопросы онкологии"

(индекс издания)

(наименование издания)

Стои- подписки оуб. коп. Количество

мость доставки оуб. коп. комплектов:

на 2018 год по месяцам:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

X X X X X X

(адрес)

Кому

(фамилия, инициалы)