Перекрестный синдром Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК: 616.36-004

Перекрестный синдром

И.Л.Кляритская

Крымский медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Ключевые слова: перекрестный синдром, аутоиммунные заболевания печени, «посторонний синдром», иммуносупрессивная терапия.

Определение «Перекрест синдром» - когда у одного и того же больного присутствуют признаки двух различных аутоиммунных заболеваний печени, имеющих, вероятнее всего, общую причину; или сочетание двух разных заболеваний печени (не обязательно аутоиммунного происхождения), например аутоиммунный гепатит (АИГ) и хронический гепатит С.

Одним из двух заболеваний, включенных в перекрестный синдром, всегда является АИГ 1 или 2 типа.

Синоним «перекрест синдрома» (ПС) - атипичная манифестация АИГ.

В ПС не должны включаться те случая, когда одно заболевание присоединяется к другому через очень короткий или, наоборот, очень продолжительный период

времени. Например, в эндемичных районах могут встречаться ситуации, при которых у больных с исходно имевшимся АИГ или ПБЦ возникает ХГВ или ХГС с последующим спонтанным излечением.

В указанных случаях следует говорить не о ПС, а о сочетании двух заболеваний.

Основные достижения в изучении патогенеза АИГ

Область исследования Достижения

Пути патогенеза АИГ Расшифровка функции CD4+ Т-лимфоцитов как клеточных эффекторов. Характеристика ко-стимулирующих сигналов. Описание цитокинового каскада. Идентификация генетических промоторов аутоиммунной реакции. Характеристика CYP2D6 как аутоантигена. Воспроизведение модели АИГ у мышей с использованием гена человеческого CYp2D6

Прогностические маркеры АИГ Выявление и идентификация аутоантител к растворимому печеночному антигену и печеночно-панкретическому антигену (anti-SLA/LP). Выявление ассоциации аллеля DRB1 *0301 и титра anti-SLA/LP с выраженностью заболевания и риском рецидива после отмены глюкокортикоидов. Выявление прямой корреляции между титрами антинуклеарных антител, аутоантител к рецепторам асиалогликопротеидов и риском рецидива после отмены глюкокортикоидов. Практическое применение перечисленных маркеров как инструмента прогнозирования рецидива

Факторы генетической предрасположенности к АИГ Описание DRB1 *0301 и DRB1 *0401 как маркеров резистентности АИГ к терапии у белого населения в Северной Америке и Европе соответственно. Описание ассоциации DRB1 *0301 с клиническим фенотипом и ответом на лечение. Практическое использование указанных гаплотипов как прогностических маркеров

Этнические особенности течения АИГ Описание клинических фенотипов и их географической распространенности. Оптимизация схем терапии в зависимости от этнической принадлежности больного и региона проживания

Выявление мишеней лекарственных средств Разработка новых лекарственных препаратов с «множественным» иммуносупрессивным действием

Частота общих серологических и морфологических признаков при хронических заболеваниях печени

Этиология ПС (в виде гипотезы).

Варианты аутоиммунного гепатита

АИГ-варианты

ПС

В основе аутоиммунных заболеваний печени лежит нарушение иммунной толерантности по отношению к собственной ткани печени.

Возможные триггерные факторы: токсины, вирусы, бактерии, токсичные желчные кислоты и др.

При различных аутоиммунных заболеваниях в процесс вовлекаются разные типы клеток и тканей (эпителий желчных протоков при ПБЦ и ПСХ; соединительная ткань, окружающая внутри- и вне-печеночные протоки при ПБЦ; паренхима печени при АИГ)

Для аутоиммунных заболеваний печени характерно: ✓ хроническое воспаление с преобладанием иммунокомпе-тентных клеток,

Два аутоиммунных заболевания печени у одного и того же больного

АИГ/ПБЦ АИГ/ПСХ АИГ/АИХ АИГ/ГепС

Неклассифицируемые заболевания («посторонние синдромы»)

АИХ (АМА-отрицательный ПБЦ) Криптогенный хронический гепатит

Изменение диагноза

ПБЦ ^АИГ АИГ^ ПСХ

Примечание: АИГ - аутоиммунный гепатит;

ПБЦ - первичный билиарный цирроз;

ПСХ - первичный склерозирующий холангит;

ГепС - гепатит С;

АИХ - аутоиммунный холангит.

✓ преобладание среди пациентов женщин,

✓ обнаружение типичных аутоантител в сыворотке и гипергаммаглобулинемии,

✓ эффективность иммуносупрессивной терапии,

✓ одновременно выявление изменений в других органах и системах иммунной природы,

✓ ассоциация с определенными гаплотипами НЬА.

Однако при отдельных аутоиммунных заболеваниях характерные черты могут быть представлены не в равной мере или не в полном объеме.

Перекрестный синдром АИГ/ПБЦ

Особенности ПС АИГ/ПБЦ_

_Первый вариант_

Преобладают гистологические признаки АИГ

_АМА-М2 (к ПДК-Е2)_

_Другие характерные признаки_

Уровень IgG обычно повышен умеренно, уровень IgM чаще повышен значительно; АНА и АГМ обнаруживаются реже, чем при АИГ; Факторы риска HLA чаще те же, как и при АИГ: DR3, DR4

_Другие признаки_

_Повышение уровня ЩФ, у-ГТ, АСТ и/или АЛТ_

Для первого варианта ПС АИГ/ПБЦ характерно:

• Гистологические признаки АИГ (молевидные и мостовидные некрозы, мостовидный фиброз) преобладают, хотя имеются и типичные гистологические признаки ПБЦ (инфильтрация портальных полей, деструкция и пролиферация желчных протоков с уменьшением их числа, гранулемы);

• Биохимические изменения, свойственные ПБЦ;

• Клиническое течение в большей мере соответствует АИГ.

Для второго варианта АИГ/ПБЦ характерно:

1. Гистологические признаки ПБЦ;

2. Серологические признаки АИГ;

3. Клиническое течение в большей мере соответствует ПБЦ.

Рис. 1: ПС АИГ/ПБЦ. Гистологические признаки соответствуют АИГ. Густая круглоклеточная инфильтрация перипортального поля, молевидные некрозы (интерфейс-гепатит), начинающееся образование септ

Рис. 2: ПС АИГ/ПБЦ (данные биопсии того же больного). В паренхиме печени - участки некроза отдельных клеток и групп клеток с пролиферацией звездчатых клеток и окружающих лимфоцитов. Картина типична для АИГ и не характерна для ПБЦ. Отдельные гепатоциты с признаками жировой дистрофии.

Рис. 3: ПБЦ. Стадия 1. гранулематозный холангит, поврежден желчный проток, но нет фиброза.

Рис. 4: ПБЦ. Стадия 2. Лимфоидные агрегаты, расширенный портальный тракт с минимальной пролиферацией и интерфейс-гепатит

Рис. 5: ПБЦ. Стадия 3. Перипортальный фиброз с порта-портальным соединением, сохранены нормальные сосудистые связи и узелков еще нет

Рис. 6: ПБЦ. Стадия 4 (а). Микронодулярный цирроз.

Рис. 7: ПБЦ. Стадия 4(в). Цирротический медь-связывающий протеин типичный для хронического холестатического ПБЦ, окраска орсеином в перисептальных гепатоцитах.

Частота ПС у больных с различными аутоиммунными заболеваниями печени

ПС АИГ/ПБЦ 7-9%

ПС АИГ/ПСХ 1-6%

ПС АИГ/АИХ 11%

ПС АИГ/Геп. С, 10%

у взрослых 6%

у детей

Особенности ПС АИГ/ПБЦ

Второй вариант

Преобладают гистологические признаки ПБЦ АМА отсутствуют АНА и АГМ выявляются чаще, чем при ПБЦ, но реже, чем при АИГ

Другие характерные признаки

Уровень ^ и гаммаглобулинов повышен умеренно, Уровень 1дМ повышен в меньшей степени, чем при ПБЦ; Факторы риска НЬА такие же, как и при АИГ (РР3, РР4) и ПБЦ (РР8)

Другие признаки

Повышение уровня ЩФ, у-ГТ, АСТ и/или АЛТ

Лечение ПС АИГ/ПБЦ_

Монотерапия УДХК, 12-15 мг/кг/сут. КТ УДХК (10-15 мг/кг/сут.) и преднизолон (10-15 мг/сут.) КТ УДХК, преднизолон, азатиоприн (50-100 мг/сут.) КТ УДХК, азатиоприн, при противопоказаниях к ГКС-терапии: остеопороз, труднокомпенсированный СД, АГ, глаукома

Особенности ПС АИГ/АИХ_

_Говорят в пользу АИХ как варианта ПБЦ (АМА-отрицательного ПБЦ)_

Гистологическая картина не отличается от таковой при ПБЦ; При гистологическом исследовании обнаруживаются характерная экспрессия ПДК-Е2 на эпителии желчных протоков; Клиническая картина и течение заболевания типичные для ПБЦ; Антитела к карбоангидразе II выявляются не во всех случаях; Всегда обнаруживаются антитела к 2-оксо-дегидрогеназному комплексу, специфичные для ПБЦ;

_Применение УДХК оказывается эффективным у ряда больных._

_Говорят в пользу нозологической самостоятельности заболевания (АИХ)_

Уровень АСТ более высокий, а содержание IgM более низкое, чем при ПБЦ; Обнаруживаются антитела к карбоангидразе II; Факторы риска HLA отличаются от таковых при пбц: DR3, DR4, DR8; Экспрессия VR.5. 1Тц-рецепторов лимфоцитами ткани печени, обнаружение АНА, АГМ, антител к гликогенфосфорилазе и _антител к белку оболочки ядра._

Рис. 8: ПСХ. Перидуктулярный цирроз и ранняя Рис. 9: ПСХ. Концентрический Рис. 10: ПСХ. Полная облитерация желчных

облитерация (Wiesner RH, et al. Current Concepts перибилиарный фиброз проходов

in Primary Sclerosing Cholangitis. Mayo Clinic Proceedings. 1994;69:969-82.).

Частота выявления антител LKM-1 и других антител у больных ХГС_

Антитела LKM-1 Число обследованных больных Частота

США 204 0%

США 29 3%

Франция 428 3,7%

Франция 272 5%

Франция 61 5%

АНА и АГМ 20-40%

5-12%

Антитела HMG 1,2 11%

Антиактиновые антитела 8%

Лечение ПС АИГ/АИХ

Лечение начинают с монотерапии УДХК, при ее неэффективности добавляют иммуносупрессивные препараты.

ПС АИГ/ПСХ

Эпидемиология ПС АИГ/ПСХ

Чаще болеют дети и лица молодого возраста. Средний возраст больных к моменту установления диагно-

за от 20 до 30 лет. Также встречается и у взрослых (в 60-70% случаев у мужчин).

Частота подтвержденных случаев ПС АИГ/ПСХ среди всех аутоиммунных заболеваний печени составляет 1%, предположительных случаев - 6%.

(Wiesner RH, et al. Current Concepts in Primary Sclerosing Cholangitis. Mayo Clinic Proceedings. 1994;69:969-82..)

Частота маркеров HCV - инфекции у LKM-1 - положительных больных

Страна Число обследованных больных Частота

Англия 10 0%

Германия 29 48%

Франция 83 49%

Италия 33 73%

Италия 33 88%

Аутоиммунные синдромы при ХГС_

Тиреоидит Хашимото (20%) Ревматоидный полиартрит (10%) Синдром Шегрена (10%) Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (редко) Криоглобулинемия (60%) АИГ

- АИГ 1 типа

- АИГ 2 типа

_- Криптогенный цирроз печени_

Лечение ПС АИГ/ПСХ

Схема лечения, основанная на клиническом опыте, пока отсутствует. Предпочтительнее назначение УДХК в дозе 15-20 мг/кг/сут., и более.

Возможно вначале ГКС - терапия с последующим переходом в случае неэффективности на прием УДХК. Перекрестный синдром АИГ/ГепС

Многие исследователи считают, что ПС АИГ/ГепС - это АИГ 2 типа ^КМ-положительный АИГ) и гепатит С. Синоним ПС АИГ/ГепС - «Хронический гепатит С, ассоциированный с аутоиммунными проявлениями».

Доказательствами ПС АИГ/ГепС являются: 4. высокая частота выявления антител LKM-1 и других антител у больных ХГС;

2. типичные для АИГ гистологические изменения, встречающиеся при ХГС;

3. аутоиммунные синдромы, довольно часто встречающиеся при ХГС;

4. высокая частота выявления маркеров НСV - инфекции у иКМ-1 - положительных больных.

То, что при АИГ не отмечается гистологических изменений, характерных для гепатита С, не свидетельствует против ПС, т.к гистологические изменения, типичные для гепатита С отсутствуют и они могут быть скрыты в гистологических изменениях, обнаруживающихся при АИГ.

Критерии диагностики ПС АИГ/ПСХ

Данные ЭРХПГ и МРХ соответствуют ПСХ Гистологическая картина соответствует АИГ и ПСХ Сочетание с ЯК реже, чем при ПСХ Сочетание с БК редко или отсутствует

Высокий уровень 1дО Обнаруживаются АГМ, АМА и р^СА Повышение ЩФ^-ГТ, АСТ и/или АЛТ Уровень ЩФ у детей и лиц молодого возраста в 50% случаев остается нормальным _Выявлены также антитела к рибосоме P(ARP) специфичны для ПСХ в 80%_

Аутоиммунные синдромы при ХГС_

Тиреоидит Хашимото (20%) Ревматоидный полиартрит (10%) Синдром Шегрена (10%) Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (редко) Криоглобулинемия (60%) АИГ

- АИГ 1 типа

- АИГ 2 типа

_- Криптогенный цирроз печени_

Частота выявления антител LKM-1 и других антител у больных ХГС

Антитела LKM-1 Число обследованных больных Частота

США 204 0%

США 29 3%

Франция 428 3,7%

Франция 272 5%

Франция 61 5%

АНА и АГМ 20-40%

5-12%

Антитела HMG 1,2 11%

Антиактиновые антитела 8%

Типичные для АИГ гистологические изменения, встречающиеся при ХГС

Признаки LKM-положительный ХГС АИГ некрозы

Лобулярные некрозы 38% 76%

Молевидные некрозы 10% 81%

Мостовидные 6% 76%

Гранулемы 10% 49%

Многоядерные гепатоциты 6% 29%

Изменения желчных протоков (диагностическая значимость не определена) 19% 72%

Лечение ПС АИГ/ГепС

При доминирующих аутоиммунных нарушениях ^ глюкокортикоиды; При высоком уровне LKM титра АНА и АГМ более 1:320,

выраженной гиперглобулинемии, гистологических признаках АИГ^ иммуносупрессивная терапия; При превалировании проявлений ХГС, выраженной виремии, генотипах 2,3; а изменения, ассоциированные с АИГ, выражены слабее ^ комбинированная ПВТ;

Преобладающие проявления ХГС, LKM-1-положительного (с протеинами с молекулярной массой 50 или 59 kDa ^ комбинированная ПВТ;

ПС АИГ/ГепС с LKM-1-положительными и LC -1- положительными антителами ^ иммуносупрессивная

терапия, т.к. интерферонотерапия может привести к обострению АИГ в ПС.

Лечение больных с ПС АИГ/ГепС должно проводиться под строгим контролем, т.к. существует риск того, что интерферо-нотерапия может привести к усилению АИГ, переходу вирусного гепатита С в АИГ и к обострению одновременно существующих аутоиммунных заболеваний других органов.

Криптогенный хронический гепатит

Криптогенный хронический гепатит (КХГ) относится к «посторонним синдромам» (outlier syndromes), т. к. его не удается классифицировать с помощью серологических исследований.

Во-первых, у 13% больных ХГ невирусной этиологии отмечаются все признаки хронического воспаления печени, однако отсутствуют антитела, характерные для АИГ, ПБЦ, ПСХ.

Во-вторых, у пациентов с ХКГ много общего с больными АИГ.

Лечение аутоиммунных заболевании печени

Иммуносупрессивные препараты Показания к применению

Будесонид При АИГ 1 типа, ПБЦ, реакции отторжения после ТП у крыс

Циклоспорин А (ЦсА) При АИГ 1 типа, ПБЦ, ПСХ, ПС АИГ/ПБЦ, реакции отторжения трансплантата

Такролимус (FK506) При АИГ 1 типа, ПСХ, отторжении трансплантата

Микофенолата мофетил (ММФ) При АИГ, отторжении трансплантата

Цитостатики

Циклофосфамид При АИГ 1 типа

Хлорамбуцил При АИГ 1 типа

Флударабин При АИГ 1 типа

Другие препа раты

Метотрексат При АИГ 1 типа, ПБЦ

Приклукаст При ПБЦ

Экспериментальные иммуносупрессивные средства

Анти ИЛ-2, анти-^3 Частично уже применяются при отторжении трансплантата

CTLA4-Ig, анти-^80/86, анти-FasL Иммуносупрессивная терапия после трансплантации гепатоцитов

ТФР Для пролиферации гепатоцитов после трансплантации печеночных клеток

FTY 720 Антитоксическое действие у крыс (печень) и собак (почки)

Т-клеточная вакцинация В настоящее время лишь в экспериментальной модели АИГ у мышей

Генная терапия В настоящее время лишь в экспериментальной модели АИГ у мышей, при аутоиммунном энцефаломиелите

Анти-АФЛА, анти-ICAH и др.

Стратегия лечения больных с наличием аутоантител и вирусных маркеров(по A.J.Czaja)

Клинический профиль Стратегия лечения

Инфекция в прошлом

HBsAg(-),anti-HBs(+) anti-HBclgM(-) anti-HAVIgM(-) Кортикостероиды

Ложноположительные вирусные маркеры

Ложноположительные вирусные маркеры Кортикостероиды

Неидентифицированная вирусная инфекция

Неидентифицированная вирусная инфекция Кортикостероиды

Истинная вирусная инфекция

ANA или SMA< 1:320 LKM-1 ANAилиSMA>1:320 Только антитиреоидные антитела Интерферон Интерферон Кортикостероиды Интерферон

Лечение ХКГ такое же, как и при классическом АИГ.

Сравнительная характеристика криптогенного хронического и аутоиммунного гепатита

ХКГ АИГ

Возраст 42+-6 лет 45+-6 лет

Пол Женщин 67% 78%

Сопутствующие иммунные заболевания 25% 45%

HLA-B8 75% 50%

HLA-DR3 71% 51 %

HLA-A1-B8-DR3 57% 38%

Гистологическая картина Ид ентичная

Ремиссия на фоне глюкокортикоидно н терапии 82% 78%

Рецидивп! после пнекращения еечения 67% 81%

Ухудшение на фоне лечения 9% 12%

Печеночная недостаточность 9% 2 %

Сравнительная характеристика ПС и атипичных проявлений АИГ

Синдромы Характерные признаки

АИГ/ПБЦ При гистологическом исследовании преобладает картина АИГ, выявляются признаки ПБЦ; При серологиче ском исследовании выявляются АМА, АНА и/или А ГМ; Уровень маркеров холестаза повышен; Лечение УДХК + глюкокортикоиды.

АИГ/АИХ При гистологическом исследовании преобладает картина ПБЦ, отмечаются признаки АИГ; АМА отсутствуют, выявляются АНА и/или АГМ; Уровень маркеров холестаза повышен.

АИГ/ПСХ При гистологическом исследовании преобладает картина склерозирующего холангита, отмечаются признаки АИГ; Патологические изменен ия при холангиографии; Конкременты в желчных протоках; Язвенный колит, реже - болезнь Крона; Уровень маркеров холестаза повышен; АМА отсутствуют, выявляются АНА, гаммаглобулины.

АИГ/хронический гепатит С При гистологическом исследовании обнаруживдются признаки гепатита С и АИГ, явления стеатоза; При серологическом исследования определяются LKM-1, АГМ, АНА; Обнаруживаются ммркеры гепатита С.

Неклассифицируемые заболевания («посторонний синдром»)

АИХ См. АИГ/АИХ

Криптогенный хронический гепатит Гистологическая картина идентична АИГ; Обнаруживаюся редко встречающиеся аутоантитела (SLA, LP), АНА и АГМ отсутствуют; Иммуногенетические признаки соответствуют АИГ; Хороший ответ на иммуносупрессивную терапию.

Заболевания, при которых может наблюдаться изменение диагноза, и их взаимоотношение с ПС.

Характеристика и опыт использования препаратов с "множественным" механизмом воздействия

Препарат Дозы Механизм действия Опыт применения

Циклоспорин 5-6 мг/кг 1 раз в день Ингибитор кальциневрина. 4 транскрипцию гена ИЛ2 и пролиферацию Тлимфоцитов; | синтез печеночной фракции тромбоцитарного ростового фактора в Эмпирическое лечение пер вой линии у взрослых и детей

Такролимус 4 мг 2 раза в день Ингибитор кальциневрина. 4 транскрипцию гена ИЛ2 и экспрессию рецепторов ИЛ2; | синтез печеночной фракции тромбоцитарного ростового фактора в Завершено 2 эмпирических исследования у взрослых

ММФ 1 г 2 раза в день Ингибитор синтеза пуринов. 4 синтез ДНК, пролиферацию Т-лимфоцитов, экспрессию рецепторов ИЛ2 Завершено 2 эмпирических исследования у взрослых

Будесонид 3 мг 3 раза в день Препарат с высоким печеночным клиренсом; метаболиты обладают ГК активностью Эмпирические открытые контролируемые исследования

Урсодеокси-холевая кислота 13—15 мг/кг/сут 4 экспрессию антигенов гистосовместимости I класса, продукцию ИЛ2, ИЛ4, ИФН- Y; апоптоз; обладает цитопротективными свойствами; удаляет гидрофобные ЖК Эмпирические клинические исследования с противоречивыми результатами

Только тщательная оценка биохимических показателей и морфологических признаков определяет обоснованное изменение диагноза и схемы проводимого лечения.

Новые направления в лечении аутоиммунных заболеваний печени

Позволяет «экономить» глюко-

Такролимус ^К506). Ингибитор пролиферации, в особенности экспрессии рецептора ИЛ-2. В на- цитотоксических Т-лимфоцитов.

стоящее время считается «золотым» стандартом в поддерживающей терапии у реципиентов пече-

Иммуносупрессивный эффект в 10-20 раз превосходит ЦсА

Более отчетливо уменьшает ча-

ни. Основное фармакологическое стоту реакций отторжения у боль-действие препарата реализуется ных после трансплантации пече-нарушением цикла клеточной ни

кортикоиды

Не превосходит ЦсА по увеличению продолжительности жизни больных и влиянию на выживаемость трансплантата Показания:

- после ТП при высоком риске

Лечение аутоиммунных заболеваний печени

Иммуносупрессивные препараты Показания к применению

Будесонид При АИГ 1 типа, ПБЦ, реакции отторжения после ТП у крыс

Циклоспорин А (ЦсА) При АИГ 1 типа, ПБЦ, ПСХ, ПС АИГ/ПБЦ, реакции отторжения трансплантата

Такролимус ^К506) При АИГ 1 типа, ПСХ, отторжении трансплантата

Микофенолата мофетил (ММФ) При АИГ, отторжении трансплантата

Цитостатики

Циклофосфамид При АИГ 1 типа

Хлорамбуцил При АИГ 1 типа

Флударабин При АИГ 1 типа

Другие препараты

Метотрексат При АИГ 1 типа, ПБЦ

Приклукаст При ПБЦ

Экспериментальные иммуносупрессивные средства

Анти ИЛ-2, анти^3 Частично уже применяются при отторжении трансплантата

С^А4-1д, анти^80/86, анти-FasL Иммуносупрессивная терапия после трансплантации гепатоцитов

ТФР Для пролиферации гепатоцитов после трансплантации печеночных клеток

FTY 720 Антитоксическое действие у крыс (печень) и собак (почки)

Т-клеточная вакцинация В настоящее время лишь в экспериментальной модели АИГ у мышей

Генная терапия В настоящее время лишь в экспериментальной модели АИГ у мышей, при аутоиммунном энцефаломиелите

Анти-АФЛА, анти-1САН и др.

Результаты лечения аутоиммунных заболеваний печени новыми иммуносупрессивными препаратами (результаты лечения после ТП не включены)___

Препарат Заболевание Дозы Продолжительность лечения Положительные результаты

ЦсА АИГ 1 типа 3-6 мг/кг/сут 10 недель +++

ПБЦ 3-4 мг/кг/сут Продолжительность наблюдения до 6 лет +++

ПСХ 3 мг/кг/сут 24 мес -

FK506 (Такролимус) АИГ 1 типа 3 мг*2 р/сут 12 мес ++

ПСХ 0,03-0,75 мг/кг/сут 12-27 мес ++

ММФ АИГ 1 типа 250-1000 мг*2 р/сут 46 мес +

ПБЦ 2 г/сут+УДХК 1 г/сут +

Будесонид АИГ 1 типа 6-8 мг/сут 6-10 недель ++

ПБЦ 9 мг/сут +УДХК 10-15 мг/кг/сут 24 мес +++

Пранлукаст ПБЦ 450 мг/сут 6 мес +

возникновения реакции отторжения, переходя через 3-4 года (иногда раньше) на лечение ЦсА

-у больных с резистентными формами АИГ Недостаток:

-выраженное гиперлипидеми-ческое действие

Близкий по структуре - сироли-мус

Микофенолата мофетил

(ММФ); (Селлсепт). Производное микофеноловой кислоты. Инги-бирует инозинмонофосфатдегид-рогеназу, в результате чего блокируется превращение инозинмоно-фосфата в ксантозинмонофосфат, что значительно подавляет синтез ДНК и пролиферацию лимфоцитов.

Аналогичен азатиоприну

Позволяет уменьшить дозу аза-тиоприна

Хорошая альтернатива ЦсА и FK506 при аллергических реакциях к ним Показания:

-для уменьшения реакции отторжения после ТП -АИГ

Будесонид

70-90% от принятой дозы всасывается в тонкой кишке

Высокая аффинность к ГКС-ре-цепторам

Выраженный эффект первого прохождения через печень (first pass effect), достигающем 90% Высокая местная активность

Характеристика и опыт использования препаратов с "множественным механизмом воздействия

Незначительно выраженные системные токсические эффекты

Циклоспорин (Сандиммун-Неорал) - высокоселективный ингибитор фосфатазной активности кальцинейрина. Действие препарата - нарушает транскрипцию ИЛ-2 и подавляет активацию зависимого звена цитокинового каскада. В дозах 5-6 мг/кг/сут препарат использовали для лечения рецидивов АИГ после отмены глюкокортикоидов. Предварительные результаты применения циклоспорина у взрослых и детей с АИГ не позволяют рассматривать его как препарат первой линии ввиду

Тактика фармакотерапии

Клиническая ситуация Первая линия терапии Альтернативный вариант

Впервые выявленный АИГ у взрослых; выраженная активность Циклоспорин 5-6 мг/кг/сут Такролимус 4 мг 2 раза в день

Впервые выявленный АИГ у взрослых; умеренная активность Будесонид 3 мг 2 раза в день Урсодезоксихолевая кислота 13-15 мг/кг/сут

АИГ у детей Циклоспорин 5-6 мг/кг/сут

Полная резистентность к глюкокортикоидам Меркаптопурин 1,5 мг/кг/сут Микофенолата мофетил 2 г/сут; циклоспорин 5-6 мг/кг/сут; такролимус 4 мг 2 раза в день

Частичная резистентность к глюкокортикоидам Будесонид 3 мг 2 раза в день Урсодеоксихолевая кислота 13-15 мг/кг/сут

Лекарственная токсичность в начале лечения Меркаптопурин 1,5 мг/кг/сут Микофенолата мофетил 2 г/сут; циклоспорин 5-6 мг/кг/сут; урсодеоксихолевая кислота 13-15 мг/кг/сут

Рецидив после окончания лечения Микофенолата мофетил 2 г/сут Циклоспорин 5-6 мг/кг/сут

достаточно высокой частоты серьезных побочных эффектов (почечная недостаточность, артериальная гипертензия, новообразования).

Другие иммуносупрессивные препараты

Циклофосфамид (1-1,5

мг/кг/сут) Хлорамбуцил Флударабин

Пранлукаст -антагонист лейко-триена, (450 мг/сут)

Метотрексат (7,5-15 мг/нед) Кладрибин - аналог нуклеози-дов

Новые методы лечения, находящиеся на стадии клинических испытаний

Анти-ИЛ2, ВТ563

Affra-CD3

FTY720

Трансплантация гепатоцитов

Перспективы:

- Т-клеточная вакцинация с профилактической и лечебной целью- один из возможных путей подавления пролиферации цито-токсических T-лимфоцитов.

- Генная терапия (применялся вирусный вектор - ретровирусы с дефектами репликации; аутореак-тивная Т-клетка; направлена на коррекцию синтеза цитокинов и редукцию фиброза. К настоящему времени уже проведены пилотные исследования на животных моделях.

- Растворимые антигены CD4+ Т-лимфоцитов, применявшиеся у реципиентов костного мозга, также считаются перспективным средством лечения АИГ.

- Терапия малыми дозами им-мунодепрессантов, уже апробированная при сахарном диабете типа 1, ревматоидном артрите, рассеянном склерозе, вирусных гепатитах, показала, что такое ле-

чение стимулирует продукцию противовоспалительных цитоки-нов, в то время как большие дозы зачастую приводят к обратному эффекту.

- Малые ингибирующие РНК блокируют репликацию и/или транскрипцию отдельных последовательностей ДНК. Таким образом, подавляется экспрессия генов-мишеней. Уже продемонстрировало мощное ингиби-рующее воздействие таких препаратов на репликацию вирусов гепатита B и C in vitro. У больных с молниеносным гепатитом было показано ингибирующее воздействие малых ингибирующих РНК на экспрессию Fas-лиганда, что предупреждало апоптоз.

Литература

1. Alvarez F, Berg PA, Bianehi FB et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929-938.

2. Boberg KM, Fausa O, Haaland T et al. Features of autoimmune hepatitis in primary sclerosing cholangitis: an evaluation of 114 primary sclerosing cholangitis patients according to a scoring system for the diagnosis of - autoimmune hepatitis. Hepatology 1996;23:1369-1376.

3. Calleja JL, AlbillosA, Cache Getal. Interferon and pred-nisone therapy in chronic hepatitis N with non-organ-specific antibodies. J Hepatol 1996:24:308-312.

4. Cassani F, Cataleta M. Valentin! Pet al. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C: comparison with autoimmune hepatitis and impact on dis-easeprofile. Hepatology 1997;26:561-566.

5. Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L et al. Primary biliary7 cirrhosis — autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy. Hepatology 1998:28:296-301.

6. Chazouilleres O. The variant forms of cholestatic disease involving small bile ducts in adults. J Hepatol 2000;32 (Suppl2): 16-18.

7. Cianciara J, Laskus T. Development of transient autoimmune hepatitis during interferon treatment of chronic hepatitis B. Dig Dis Sci 1995,40:1842-1844.

8. Clifford BD, Donahue D, Smith L et al. High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology

1995;21:613-619.

9. Colombato LA, Alvarez F, Cote I et al. Autoimmune cholangiopathy: The result of consecutive

primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis? Gastroenterology 1994:107:1839-1843.

10. Czaja AJ, Carpenter HA. Santrach PJ et al. Evidence against hepatitis viruses as important causes of severe autoimmune hepatitis in the United States. J Hepatol 1993;18:342-352.

11. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ et al. Immunologie features and HLA associations in chronic viral hepatitis. Gastroenterology 1995:108:157-164.

12. Davis PA, Leung P, Manns M et ail M4 and M9 antibodies in the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and chronic active hepatitis: epitopes or epiphenomena. Hepatology 1992; 16: 1128-1 136.

13. Duclos-Vallee JC. Hadengue A, Ganne-Carrie N et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: Corticoresistance and effective treatment by cylosporine A. Dig Dis Sci 1995,40:1069-1073.

14. Gregorio GV, Jones H, Chondhuri K et al. Autoantibody prevalence in chronic hepatitis B virus infection: effect of interferon alpha. Hepatology 1996:24:520-523.

15. Gregorio GV, Portmann B, Reid F et al. Autoimmune hepatitis in childhood. A 20 year survey. Hepatology 1997:25:541-547.

16. Gregorio GV, Portmann B, Karani J et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: A 16-year prospective study. Hepatology 2001:33:544-553.

17. Heathcote J. Overlap syndromes and changing diagnosis. In: Manns MR Paumgartner G, Leuschner U (Hrsg). Immunology and liver. Kluwer, Dordrecht, Boston, London, 2000, 288-295.

18. Kaya M. Angulo P. Lindor KD. Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholan-gitis: an evaluation of a modified scoring system. J Hepatol2000:33: 537-542.

19. Lohse AW, Meyer zum Buschenfelde KH, Franz B et al. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: evidence for it being a hepatic form of PBC in genetically susceptible individuals. Hepatology 1999;29:1078-1084.

20. McNair AN, Moloney M. Portmann BC et al. Autoimmune hepatitis overlapping with primary sclerosing cholangitis in five cases. Am J Gastroen-terol 1 998:93:777-784.

21. Obermayer-Straub P. Perardi S, Dostler I et al. Anti-liver cytosol type 1 autoantibodies correlate with a favourable prognosis in autoimmune hepatitis type 2. Hepatology 2000:32:164A.

22. Tse S, Ng L, Silverman E et al. Strongly positive serum anti-ribosomal P antibody (ARP) may differentiate primary sclerosing cholangitis (PSC) from autoimmune hepatitis (AIH) in children. Hepatology 2000:32:174A.

23. Van Biiuren HR, van Hoogstraten HJF, Terkivatan T et al. High prevalence of autoimmune hepatitis among patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2000;33:543-548.

Перехресний синдром

¡Л.Кляритсъка

У стати розглянута питання етюлогл, патогенезу, диагностики перехресного синдрому та наведет сучаст принципи лжування автоiмунних захворювань печiнки Ключовi слова: перехресний синдром, автоiмуннi захворювания печшки, «посторонний синдром», iммуносупресивна тератя.

Overlap syndrome I.L. Klyaritskaya

The article regards different questions of ethiology, pathogenesis, diagnosis of overlap

syndrome and modern principles of lifer autoimmune diseases treatment

Key words: overlap syndrome, lifer autoimmune diseases, immunosupressive therapy