CC BY
31
Медицинская иммунология Medical Immunology (Russia)/
2021, Т. 23, № 6, Обзоры Meditsinskaya Immunologiya
стр. 1285-1306 n . * 2021, Vol. 23, No6, pp. 1285-1306
© 2021, СПб РО РААКИ KCVICWS © 2021, SPb RAACI
ПЕПТИДЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АГЕНТЫ: ПЛЮСЫ И МИНУСЫ
Чернов А.Н.1, Орлов Д.С.1, Шамова О.ВЛ 2
1ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия 2 ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия
Резюме. Онкологические заболевания представляют серьезную социально-экономическую проблему. Основным подходом к терапии опухолей является их хирургическая резекция, часто дополняемая лучевой и химиотерапией. Эффективность такого комплексного лечения во многих случаях остается невысокой. В связи с этим возникает острая необходимость поиска новых соединений, обладающих селективной цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток и не повреждающих нормальные ткани организма. В обзоре рассматриваются механизмы противоопухолевого действия катионных антимикробных пептидов (АМП) семейства кателицидинов — а-спирального кателицидина человека (LL-37) и пептида с конформацией р-шпильки — протегрина-1 (PG-1) на клетки рака легкого, молочной, поджелудочной, предстательной желез, меланомы, плоскоклеточного рака кожи, полости рта, желудка, яичников, колоректального рака, лейкозов, лимфом, глиом и нейробластом. Обсуждается возможность противоопухолевого и противоположного — проонкоген-ного действия пептидов и взаимосвязь этих эффектов c иммуномодулирующей активностью АМП на опухоль-ассоциированные макрофаги, естественные киллерные клетки и T-лимфоциты. Приводятся возможные механизмы селективного действия LL-37 и PG-1 на опухолевые клетки, включающее взаимодействие LL-37 с G-белок-связанными рецепторами: ^формилпептида-2 (FPR2), CXC хемоки-на-2 (CXCR2), Mas-ассоциированным с геном X (MrgX2), пуринергическим (P2Y11), эпидермального (EGFR/ErbB1, ERBb2), инсулино-подобного (IGF1R) факторов роста, лиганд-управляемых ионных каналов (LGIC) и Toll-подобными (TLR) рецепторами, экспрессия которых значительно изменяется в разных типах опухолей по сравнению с нормой. Однако при этом особенно важно учитывать, что терапевтические эффекты LL-37 и его производных могут использоваться только для конкретных типов опухолей. Механизмы действия PG-1 на опухолевые клетки остаются еще плохо изученными, хотя имеющиеся данные свидетельствуют, что протегрин проявляет более однонаправленное действие — повреждает мембраны. Протегрин-1 и LL-37 могут синергически усиливать противоопухолевые эффекты химиопрепаратов и оказывают более выраженное действие на опухолевые, чем на нормальные клетки. Природные АМП представляются перспективными кандидатами на роль новых противоопухолевых средств, которые проявляют активность и в отношении злокачественных мета-стазирующих, рецидивирующих опухолей с множественной лекарственной устойчивостью. С другой стороны, такие пептиды, как LL-37, проявляют в некоторых случаях свойства, которые могут рас-
Адрес для переписки:
Чернов Александр Николаевич
ФГБНУ «Институт экспериментальной медициныI»
197376, Россия, Санкт-Петербург,
ул. Акад. Павлова, 12.
Тел.: 8 (960) 270-43-97.
E-mail: al.chernov@mail.ru
Образец цитирования:
А.Н. Чернов, Д.С. Орлов, О.В. Шамова «Пептиды врожденного иммунитета как потенциальные противоопухолевые агенты: плюсы и минусы» // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 6. С. 1285-1306.
doi: 10.15789/1563-0625-P0T-2303 © Чернов А.Н. и соавт., 2021
Address for correspondence:
Chernov Alexander N.
Institute of Experimental Medicine
197376, Russian Federation, St. Petersburg,
Acad. Pavlov str., 12.
Phone: 7(960) 270-43-97.
E-mail: al.chernov@mail.ru
For citation:
A.N. Chernov, D.S. Orlov, O.V. Shamova "Peptides of the innate immunity as potential anticancer agents: pros and cons", Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya, 2021, Vol. 23, no. 6, pp. 1285-1306. doi: 10.15789/1563-0625-POT-2303 DOI: 10.15789/1563-0625-POT-2303
сматриваться как проонкогенные, что указывает на необходимость дальнейшего детального изучения молекулярных механизмов их действия на опухолевые клетки.
Ключевые слова: пептиды семейства кателицидинов, LL-37, протегрин-1, опухоль, механизмы противоопухолевого действия, механизмы проонкогенного действия, врожденный иммунитет
PEPTIDES OF THE INNATE IMMUNITY AS POTENTIAL ANTICANCER AGENTS: PROS AND CONS
Chernov A.N.a, Orlov D.S.a, Shamova O.V.a' b
a Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russian Federation b St. Petersburg State University, St. Petersburg, Russian Federation
Abstract. Surgical resection was the main approach to cancer therapy, often supplemented by radiation and chemotherapy. The effectiveness of such complex treatment in many cases remains low. In this regard, there is an urgent need to search for new compounds that have selective cytotoxic activity against tumor cells and do not damage normal tissues of the organism. The review discusses mechanisms of antitumor action of cationic antimicrobial peptides (AMPs) of the cathelicidin family - human -helical cathelicidin (LL-37), and a peptide with р-hairpin conformation — protegrin-1 (PG-1) on lung, breast, pancreas, prostate, squamous skin cancer cells, oral cancer, stomach, ovarian, colorectal cancer, melanoma, leukemia, lymphoma, glioma and neuroblastoma cells. An opportunity of antitumor and pro-oncogenic actions of the peptides and an interplay of these effects with mmunomodulatory action of AMPs on tumor-associated macrophages, natural killer cells and T-lymphocytes is discussed. Possible mechanisms of LL-37 and PG-1 selective action upon tumor cells are presented, including the interaction of LL-37 with G-protein-coupled receptors: the N formylpeptide-2 receptor (FPR2), CXC chemokine-2 (CXCR2), Mas-related gene X2 (MrgX2), purinergic (P2Y11), epidermal (EGFR/ErbB1, ERBb2), insulin-like (IGF1R) growth factors, ligand-gated ion channels (LGIC) and Tolllike (TLR) receptors, with expression varying significantly in different types of tumors, as compared to normal tissues. An increase in the level of LL-37 secretion and expression of its CAMP gene are associated with progression of lung adenocarcinoma, breast, pancreas, and prostate cancer, ovarian cancer, melanoma, and squamous cell carcinoma of the skin. In contrast, CAMP expression and LL-37 secretion are significantly reduced in gastric cancer cells, oral squamous cell cancer, colorectal cancer, leukemia, lymphomas, gliomas, and SH-SY5Y neuroblastoma. Therefore, therapeutic effects of LL-37 can only be used for specific types of tumors. The mechanisms of action of PG-1 on tumor cells are still poorly understood, although the available data indicate that protegrin exhibits a more unidirectional effect, i.e., it damages cell membranes. Protegrin-1 and LL-37 can synergistically enhance the antitumor effects of chemotherapy drugs and have a more pronounced effect on tumor cells, than upon normal cells. Natural AMPs appear to be promising candidates for the role of new antitumor agents, which are also active against malignant metastatic, recurrent multidrug-resistant tumors. On the other hand, peptides such as LL-37, in some cases, exhibit properties that can be considered pro-oncogenic, which indicates a need for further detailed studies on the molecular mechanisms of their action on tumor cells.
Keywords: cathelicidin family, LL-37, protegrin-1, tumor, antitumor mechanisms, protooncogenic effects, innate immunity
Введение
Онкологические заболевания представляют серьезную социально-экономическую проблему. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного агентства по изучению рака — Globocan в мире в 2018 г. зарегистрировано 18078957 новых случаев онкологических заболеваний, из которых 9555027 случаев закончились летальным исходом (53%) [50]. По
прогнозам ВОЗ к 2040 г показатели заболеваемости и смертности от рака увеличатся на 70% и составят соответственно 29,5 и 16,4 млн случаев [50].
Основным подходом к терапии опухолей является их хирургическая резекция, часто дополняемая лучевой и химиотерапией. К сожалению, эффективность такого комплексного лечения во многих случаях остается невысокой. Например,
5-летняя выживаемость пациентов с наиболее распространенными новообразованиями — раком легкого и молочной железы составляет, соответственно, 4 и 26% [77]. Одной из основных причин недостаточной эффективности лечения является неселективное действие химиопрепара-тов, в результате которого гибнут не только опухолевые, но и нормальные высокопролифериру-ющие клетки (эпителиоциты и клетки красного костного мозга), что приводит к существенному ухудшению состояния здоровья пациентов. Другая проблема связана с развитием в опухолевых и стволовых клетках феномена множественной лекарственной устойчивости (МDR), что определяет неэффективность терапии, возникновение метастазов и рецидивов опухолей у пролеченных пациентов [2, 29, 95].
В связи с этим возникает острая необходимость поиска новых соединений, обладающих селективной цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток, не вызывающих развития МDR и не повреждающих нормальные (здоровые) ткани организма. В качестве потенциальных кандидатов на роль таких лекарственных средств могут рассматриваться эндогенные катионные пептиды, называемые антимикробными пептидами (АМП), системы врожденного иммунитета человека и животных [113]. На сегодняшний день известно более 5000 АМП [123]. Большинство АМП — это молекулы, включающие 12-50 аминокислотных остатков с высоким содержанием аргинина и/или лизина. Хотя первоначально пептиды были названы антимикробными, как соединения, которым свойственна антибиотическая активность в отношении бактерий, одноклеточных грибов, простейших и вирусов, как оказалось, многие АМП обладают иммуномодулирующим, митогенным, раноза-живляющим действием, в то время как некоторые пептиды — противоопухолевой активностью [31, 49, 89]. АМП имеют различные структуры, наличие и выраженность того или иного эффекта зависит от структурных особенностей каждого пептида. Некоторые АМП проявляют значительную цитотоксическую активность против неопластических клеток, резистентных к применяемым в медицине противоопухолевым препаратам. Такие соединения представляются перспективными кандидатами на роль новых средств терапии онкологических заболеваний, поэтому актуальной задачей экспериментальной медицины является детальное исследование механизмов противоопухолевой активности АМП человека и млекопитающих, анализ их многообразных биологических эффектов, разработка новых синтетических аналогов природных пептидов для получения соединений с оптимальными для применения в
медицине свойствами и установление мишеней их цитотоксического действия.
В данном обзоре обсуждаются механизмы противоопухолевого действия двух структурно различных пептидов семейства кателицидинов: а-спирального кателицидина человека LL-37 и пептида с конформацией р-шпильки — проте-грина 1 (PG-1) нейтрофилов свиньи.
Структурные особенности пептидов LL-37 и PG-1
Два отличающихся по структуре пептида объединены в одно семейство на основании сходства молекул их белков предшественников. Белки-предшественники всех АМП семейства кателицидинов включают высококонсервативную область — кателиновый домен (около 100 аминокислот), а также вариабельный участок (пептидный домен). В частности, единственный представитель семейства кателицидинов у человека — пептид LL-37 представляет собой катион-ный амфифильный АМП (мол. масса 4,5 кDа), содержащий 37 аминокислот (LLGDFFRKSKEK IGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES), в том числе два N-концевых остатка лейцина, вследствие чего и получил свое название. Этот пептид образуется из белка-предшественника, имеющего молекулярную массу 18 ^а — hCAP-18, кодируемого геном САМР, в результате протеолитического внеклеточного или внутриклеточного расщепления данного белка сериновой протеиназой-3 между остатками аланина и лейцина [24, 66, 87, 101]. Интересно, что протеиназа гастрицин (пепсин С), попадая во влагалищную жидкость, при низком pH также процессирует hCAP-18 до функционально активной формы LL-37 [101]. Исследования с применением ядерного магнитного резонанса показали, что LL-37 имеет а-спиральную конформацию в мембранах клеток и формирует олигомеры в липидном окружении или в водном растворе при высокой концентрации пептида, что препятствует его протеолитической деградации [49, 66, 85].
Протегрин-1 также относится к семейству кателицидинов и представляет собой катионный АМП из 18 аминокислот (RGGRLCYCRRRFCVCVGR-NH2), имеющий Р-шпилечную структуру, стабилизированную двумя дисульфидными связями. Впервые PG-1 и две его изоформы — PG-2 и PG-3 — были обнаружены в нейтрофилах свиньи Sus scrofa, а к настоящему времени идентифицировано 5 изоформ протегринов [62, 103].
Локализация LL-37 и PG-1 в клетках
Оба рассматриваемых пептида содержатся в клетках, выполняющих защитные функции. Так, LL-37 локализуется во вторичных гранулах нейтрофилов и эпителиальных клетках яичка, шейки
матки, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и др., а также в небольших количествах присутствует в макрофагах, моноцитах, тучных и дендритных клетках, естественных киллерах, лимфоцитах, миелоидных клетках костного мозга, кератиноцитах кожи, в слезной жидкости, слюне и других биологических жидкостях [2, 7, 12, 39, 48, 49, 80, 83, 100, 110].
Экспрессия гена CAMP в большинстве эпителиальных клеток является конститутивной, однако в кератиноцитах она индуцируется бактериальной инфекцией, компонентами бактериальных клеток, например липополисахари-дами, фактором некроза опухоли-а (TNFa), витамином D, бутиратом, некоторыми корот-коцепочечными жирными кислотами [43, 106]. Интересно, что LL-37 также обнаружен в опухолях: эпителиальной аденокарциноме легкого (A549), эпителиоидной карциноме (A431), EBV-трансформированных B-клетках, в клетках острого миелоидного лейкоза (HL-60, MG63), эритромиелолейкоза (K562), лимфомы (U937), гепатомы (Hep22a) и в эпителиальных клетках рака толстой кишки (HT-29) [6, 66].
Протегрины не имеют столь широкой локализации и содержатся лишь в специфических гранулах нейтрофилов.
В последнее время установлено, что АМП могут не только продуцироваться и секретировать-ся разнообразными клетками во внеклеточное пространство, но и проникать затем в различные клетки организма, тем самым оказывая влияние на процессы их жизнедеятельности.
Эффекты LL-37 и PG-1 на опухолевые и нормальные клетки
Кателицидин LL-37 проявляет цитотоксиче-скую активность в отношении клеток SAS-H1 плоскоклеточного рака полости рта, нетранс-формированных эндотелиоцитов и лимфоцитов, но не оказывает цитотоксического действия на фибробласты десны и линию клеток HaCaT кератиноцитов человека [49, 56, 84]. Когда пептид был впервые описан, его основной функцией считалась антимикробная. LL-37 проявляет антимикробное действие в отношении грампо-ложительных и грамотрицательных бактерий в микромолярных концентрациях [49]. Впоследствии было показано, что в низких концентрациях (нано-, пикомолярных) LL-37 стимулирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов, дендритных и Т-клеток, ангиогенез, пролиферацию, миграцию эпителиальных клеток и секрецию цито-кинов [49, 98, 111]. Эти процессы способствуют заживлению ран, регенерации тканей и поддержанию гомеостаза, что играет важную роль для реализации защитных функций, но может быть ассоциировано с развитием рака при протекании
хронических инфекций, воспалительного процесса, так как повышает способность опухолевых клеток к миграции, инвазии и стимулирует ангиогенез. Наличие этих свойств указывает на неоднозначность эффектов пептида: с одной стороны, он обладает цитотоксическим действием на опухолевые клетки, с другой — проявляет ряд эффектов, позволяющих предположить участие LL-37 в канцерогенезе [66, 87]. Показано, что пептид регулирует апоптоз и остановку клеточного цикла, что в ситуации дисбаланса между апоптозом и пролиферацией может способствовать образованию опухолей [87, 93].
Протегрин-1 оказывает цитотоксическое действие на большинство опухолевых клеток и обладает низкой цитотоксичностью в отношении нетрансформированных фибробластов и ряда других клеток, в частности макрофагов 3D4/2 [103]. Однако, как установлено в экспериментах in vitro, он может в бессывороточной среде повреждать нормальные клетки крови человека — эритроциты, лимфоциты, моноциты, нейтрофи-лы, хотя в присутствии компонентов сыворотки крови эти эффекты существенно менее выражены [6]. Протегрины проявляют высокую антимикробную активность в отношении широкого спектра микроорганизмов: грамположительных, грамотрицательных бактерий, грибов, а также вирусов [62, 124]. Иммуномодулирующее действие PG-1 может реализоваться через деграну-ляцию тучных клеток (обсуждается ниже) [42].
Механизмы взаимодействия LL-37 и PG-1 с опухолевыми клетками
Избирательность действия LL-37 и PG-1 на опухолевые клетки объясняется отличием ли-пидного, белкового состава мембран неопластических клеток от состава мембран нормальных клеток. Мембраны опухолевых клеток имеют высокий отрицательный заряд вследствие наличия относительно большого количества кислых фосфолипидов (фосфатидилсерина), сиа-лированных гликопротеинов, гликолипидов и O-гликозилированных муцинов [32, 51, 126]. Причиной увеличенного содержания гликози-рованных компонентов в мембранах является нарушение экспрессии генов гликозилтрансфе-раз [34]. Кроме того, повышенное содержание фосфатидилсерина, сиаловых кислот в мембранах опухолевых клеток приводит к возрастанию текучести вследствие менее плотной упаковки липидов, которая увеличивает их чувствительность к катионным LL-37 и PG-1 [72]. Исследования показали, что ферментативное расщепление остатков сиаловых кислот на мембранах опухолевых клеток уменьшает противоопухолевое действие катионных АМП [32]. Таким образом, критически важным для селективного
действия LL-37, PG-1 и других пептидов по отношению к опухолевым клеткам является электростатическое притяжение между молекулами положительно заряженных АМП и отрицательно заряженными мембранами клеток [49, 66, 97]. Однако в мембранах опухолевых клеток может наблюдаться повышенное содержание холестерина, которое увеличивает жесткость мембран и препятствует проявлению противоопухолевого действия а-спиральных пептидов, в частности LL-37 [28, 99]. С другой стороны, модификации состава мембран опухолевых клеток могут способствовать изменению адгезивности, их «маскировке» от иммунной системы, нарушению каскадов пролиферации и дифференцировки [2].
Исследования, проведенные на культуре А549 эпителиальных клеток легких человека с применением брефельдина А и нокодазола (соответственно, ингибиторов эндоцитоза и полимеризации микротрубочек), показали, что проникновение LL-37 внутрь клеток может происходить также путем эндоцитоза, а внутриклеточный транспорт пептида к ядру опосредуется микротрубочками [68]. Активация эндоцитоза LL-37 наблюдается при его связывании с участком мембраны, где локализуются G-белок-связанные FPR2 рецепторы.
В последние годы показано, что взаимодействие LL-37 с мембранами (опухолевых и нормальных) клеток может быть не только электростатическим, но и обусловленным его связыванием с определенными рецепторами. Установлено, что LL-37 может связываться с трансмембранными доменами нескольких мембранных рецепторов, что объясняет разнообразие его эффектов в отношении разных типов клеток. LL-37 взаимодействует с Р2Х7 пуринер-гическим метаботропным и четырьмя типами G-белок-связанных рецепторов ^РСЯ): рецептором ^формилпептида-2 (FPR2), СХС хемоки-на-2 (CXCR2), Mas-ассоциированным с геном X (МщХ2), пуринергическим (P2Y11) рецепторами [1, 21]. Активация Р2Х7 стимулирует секрецию провоспалительных интерлейкинов ^-1р и ^-8 [37, 78], полиморфизм генов, которых ассоциирован с развитием опухолей [41, 61]. Также LL-37 неспецифически связывается с рецептор-ными тирозинкиназами (ЯТК): рецепторами-1, рецепторами-2 эпидермального фактора роста (EGFR/ErbB1, ЕЯВЬ2) и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1R) (рис. 1) [21]. Взаимодействие LL-37 с IGF1R индуцирует пролиферацию и метастазирование опухолей через р-аррестин-1-зависимую активацию MAPK/ERK каскада (рис. 1) [42, 57]. LL-37 может взаимодействовать не столько с сайтами связывания лигандов данных рецепторов, сколько с трансмембранными
доменами лиганд-управляемых ионных каналов (LGIC) и То11-подобных рецепторов (TLR) [21]. Последние подразделяются на мембранные: TLR1, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10 и эндосо-
мальные: TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 [70]. В результате взаимодействия пептида с перечисленными рецепторами активируются внутриклеточные белки: глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) [21], апоптотические Вах, AIF белки и снижается активность теломеразы, как предполагается, через взаимодействие с G-квадруплексом теломеразы [53]. Кроме того, связывание пептида с TLR1, TLR2, TLR4 или ко-рецептором CD14 снижает развитие провоспалительного ответа, опосредованного этими рецепторами.
Помимо механизмов, запускающих внутриклеточные каскады, показано, что в присутствии LL-37 повышается экспрессия CD86, CD103, CD141 молекул, что, по мнению Findlay и соавт., происходит через активацию основного ATF-подобного транскрипционного фактора 3 — белка типа лейциновой молнии (BATF3) и маркеров — белка А семейства-9, содержащего С-типа лекти-ный домен (CLEC9A) и Х-С мотив-содержащего хемокинового лиганда-1 (CXСR1) на дендритных клетках и их дифференцировку при совместном использовании с гранулоцит-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF). Такие зрелые дендритные клетки усиливают активацию и пролиферацию цитотоксических CD8+-Т-лимфоцитов, секрецию ими цитокинов и гранзимов, обеспечивающих противоопухолевую защиту [38].
Для мембраноактивного пептида PG-1 не показано столь широкого спектра иммуномодули-рующих эффектов, наиболее хорошо изучены его антимикробные и противоопухолевые свойства. PG-1 в результате электростатических взаимодействий связывается с мембранами опухолевых клеток. Именно электростатическое взаимодействие между остатками аргинина PG-1 и фосфатными группами фосфолипидов, а также другими отрицательно заряженными компонентами мембран, оказывается решающим для реализации его цитотоксических эффектов [103], хотя гидрофобные свойства этого пептида также играют важную роль для его встраивания в липидные мембраны. При взаимодействии PG-1 с липидным бислоем происходит его олигомеризация с образованием трансмембранных каналов (пор) [75, 95]. Поэтому отличия в липидном составе мембран различных типов опухолей и нормальных клеток могут обуславливать и различную цитотоксическую активность PG-1 [52]. По некоторым данным, проникновение PG-1 и его синтетических линейных аналогов SynB3 и SynB5 в клетки происходит путем эндоцитоза через их интернализацию в
rrJ\J'
4-37
LL-37
BMPR2
Миграция, Ангиогенез Migration, Angiogenesis
* CXCR4, FPR2 - относится к G-белок связанным рецепторам.
* CXCR4, FPR2 - refers to G-protein-coupled receptors.
Митохондрия / Mitochondria
Рак предстательной железы / Prostate cancer Рак молочной железы / Breast cancer Рак легкого / Lung cancer Меланома кожи / Melanoma of the skin Рак яичников / Ovarian cancer Колоректальный рак / Colorectal cancer
Ангиогенез / Angiogenesis; Апоптоз / Apoptosis; Аутофагия / Autrophagy; Колоректальный рак / Colorectal cancer; Меланома кожи / Melanoma of the skin; MMP - металлопротеиназы / Metalloproteinases; Метастазирование / Metastasis; Миграция / Migration; Митохондрия / Mitochondria; Пролиферация / Proliferation; Рак легкого / Lung cancer; Рак молочной железы / Breast cancer; Рак предстательной железы / Prostate cancer; Рак яичников / Ovarian cancer; AIF - апоптоз-индуцирующий фактор / Apoptosis-inducing factor; AKT/PKB - протеинкиназа Б / Protein kinase B; AMPK - АМФ-активируемая протеинкиназа / aMp activated protein kinase; ATP - АТФ-аденозинтрофосфат / Adenosine triphosphate; BAK - Bcl-2 подобный антагонист-киллер / Bcl-2 homologous antagonist killer; BMP4 - костноморфогенетический белок-4 / Bone morphogenetic protein-4; BMPR2-рецептор 2 костномозгового белка / Bone marrow protein receptor 2; Ca2+-кальций / Calcium; CAMP - циклический аденозинмонофосфат / cyclic adenosine monophosphate; CASp3 - каспаза-3 / Caspase-3; CREB - белок, связывающийся c цАМФ-элементом ответа / CAMP response element-binding protein; CXCR4 - хемокиновый рецептор 4 / Chemokine receptor 4; CYCLE - циклин Е / Cyclin E; EGFR - рецептор эпидермального фактора роста / Epidermal growth factor receptor; ERK 1/2 - киназа 2, регулируемая внеклеточными сигналами / Extracellular signal-regulated kinase 2; GSK-3p -гликоген-синтаза киназа 3 бета / Glycogen synthase kinase-3 beta; LL-37 - кателицидин LL-37 / Cathelicidin LL-37; IGFR - рецептор инсулино-подобного фактора роста / Insulinlike growth factor receptor; MApK - митоген-активируемая протеинкиназа / Mitogen-activated protein kinase; MKP1 - митоген-активируемая протеинкиназа-1 / Mitogen-activated protein kinase 1; MYC - транскрипционный фактор / Transcription factor; p21waf - белок р21 / p21 protein, cyclin-dependent kinase inhibitor 1; p53 - белок р53 / p53 protein; P2X7R - пуринергический рецептор / Purinergic receptor; PG-1 - протегрин-1 Protegrin PG-1; PI3K - фосфоинозитол-3-киназа / Phosphoinositol-3-kinase; SMAD - структурно сходные белки / Structurally similar proteins; TERT - обратная транскриптаза теломеразы / Telomerase reverse transcriptase; TFkB - ядерный фактор кВ / nuclear factor kB; TLR4 - Toll-подобный рецептор 4 / Toll-like receptor 4; TLR9 - Toll-подобный рецептор 9 / Toll-like receptor 9; TPRV2 - рецептор 2 подсемейства V, активируемый переменным потенциалом / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 2; Wnt - белок сигнальной трансдукции / Wingless signaling pathway
Рисунок 1. Сигнальные пути кателицидина LL-37 и протегрина-1 (PG-1) в опухолевой клетке
Figure 1. Signaling pathways of cathelicidin LL-37 and protegrin-1 (PG-1) in a tumor cell
составе эндосом [33]. Нами получены данные, свидетельствующие, что, наряду с переносом PG-1 с помощью эндоцитоза, имеет место и независимое от эндоцитоза проникновение пептида через мембрану клеток [5]. В относительно высоких концентрациях (5-30 мкМ) пептид вызывает существенные повреждения клеточных мембран, что приводит к быстрой гибели клеток (в течение 5-10 мин) по типу некроза [6]. В более низких концентрациях (1,5-2,5 мкМ) пептид может инициировать процесс апопотоза через формирование трансмембранных пор, приводящих к индукции Ca2+ потока внутрь клетки, что запускает процессы, в конечном счете приводящие к активации белка p53 и каспаз [17, 95]. Интересно, что есть данные о том, что в тучных клетках PG-1 связывается с MrgX2 рецептором [44], а в энтероцитах IPEC-J2 свиньи — пептид взаимодействует с трансмембранными доменами IGF1R и EGFR рецепторов [5], активируя их, что приводит к усилению миграции клеток кишечника. Как предполагается, механизмы проапоптотиче-ского действия PG-1 опосредовано реализуются в том числе и через индукцию экспрессии белка р53, который, являясь траскрипционным фактором, активирует экспрессию апоптотических генов, таких как CDKN1A (ингибитор циклинзави-симой киназы 1А или р21). В свою очередь, белок р21 ингибирует экспрессию ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA). В результате экспрессии этих генов и повышения уровня кодируемых ими белков наблюдается ингиби-рование прохождения клеточного цикла из G! в S-фазу, что блокирует деление раковых клеток и рост опухоли [74, 119].
Однако Hussin A. Rothan и соавт. наблюдали, что в результате обработки PG-1 клеток MCF-7 рака молочной железы имеет место повышение экспрессии онкогенов MYCC и erbB2, что способствует активации теломеразы, репарации повреждений ДНК и пролиферации раковых клеток [16, 76, 95].
Механизмы действия LL-37 на клетки рака легкого
Кателицидин LL-37 обнаружен в эпителиоци-тах и слизистых клетках подслизистых желез легких, причем экспрессия его гена повышается при регенерации эпителиальных клеток и раке легкого [54, 66, 109]. В присутствии LL-37 снижается экспрессия гена интерлейкина-32 (IL32) в клетках рака легкого, которая ассоциирована с увеличением концентрации матриксных металлопро-теиназ-2, -9 (MMP-2 и MMP-9) и инвазивным, метастатическим потенциалом первичной адено-карциномы легкого [102, 122]. По мнению Chen и соавт., пептид LL-37 таким образом снижает IL-32-индуцированную секрецию провоспали-
тельных цитокинов: TNFa и IL-1ß, стимулирует продукцию антагониста рецептора интерлейкина IL-1ra через Rho, Ras-ГТФаза независимый путь и активность митоген-активируемой протеинки-назы (p44/42MAPK), MKP1, что в итоге запускает апоптоз раковых клеток (табл. 1) [21].
Однако, с другой стороны, предполагается, что LL-37 также может действовать как митоген и стимулировать пролиферацию раковых клеток бронхов. Установлена значимая корреляция между его уровнем в крови и прогрессированием аде-нокарциномы или плоскоклеточного рака легкого [66, 112]. Такой митогенный эффект LL-37 в низких концентрациях (5 нг/мл) реализуется через связывание пептида с трансмембранным доменом матриксных металлопротеиназ, что приводит к их активации и далее расщеплению ими заякоренных в мембране гепарин-связывающих EGF, которые, высвобождаясь, связываются и активируют рецепторы EGFR, запускающие МАРК каскад (табл. 2, рис. 1) [109, 122]. Применение ингибиторов EGFR - AG1478 и MEK - PD98059 и U1260 сильно подавляет LL-37-опосредуемую пролиферацию клеток рака легкого [113].
На модели опухолевого процесса у мышей, нокаутированных по гену CAMP, которым трансплантировали клетки немелкоклеточного рака легкого, показано, что LL-37 посредством связывания с трансмембранным доменом Toll-подобного рецептора-4 (TLR4) активирует его по «не-каноническому» пути через протеинкиназу B (AKT) и Wnt/ß-катенин/GSK-3ß каскады, которые стимулируют пролиферацию раковых клеток. Кроме того, предполагается, что LL-37 через активацию Wnt/ß-катенинового каскада повышает уровень РНК-связывающего белка тристе-трапролина (табл. 2, рис. 1) [54].
Механизмы действия LL-37 и PG-1 на клетки рака молочной железы
Кателицидин LL-37 секретируется клетками эпителия молочной железы [10], причем усиление экспрессии его гена наблюдается в малиг-низированных клетках [46]. Установлено, что уровень LL-37 в крови положительно коррелирует со стадией рака (> 5 нг/мг общего белка) и плохим прогнозом [18, 46]. Причем экспрессия мРНК LL-37 в клетках рака молочной железы ассоциирована с наличием метастазов в лимфатические узлы [73]. При взаимодействии LL-37 с ErbB2 рецептором наблюдается стимуляция герегулин (лиганд ErbB3/ErbB4)/MAPK и MEK-опосредованной пролиферации, миграции, инвазии и метастазирования клеток рака молочной железы (табл. 1) [66, 109, 116]. Кроме того, показано, что LL-37 связывается с трансмембранным доменом G-белок-связанного рецептора 2-фор-милпептида (FRP2, FPRL1), что стимулирует
ТАБЛИЦА 1. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ LL-37 В КЛЕТКАХ РАЗНЫХ ТИПОВ РАКА
TABLE 1. ANTITUMOR MECHANISMS OF LL-37 ACTION IN DIFFERENT TYPES OF CANCER CELLS
Тип опухоли, клеточная линия Type of tumor, cell line Рецептор Receptor Сигнальный путь Signalling pathway Гены Genes Эффект Effect Источник Reference
Аденокарцинома легкого Lung adenocarcinoma - NF-кВ, p44/42 МАРК, MKP1 Ингибирует секрецию TNFa, IL-1ß; активирует секрецию IL-1 га NF-кВ, р44/42 МАРК, МКР1 Inhibits the secretion of TNFa, IL-1ß; activates the secretion of IL-1 ra Ингибирование экспрессии IL-32, MMP2, MMP9 Inhibition of expression IL-32, MMP2, MMP9 Ингибирование пролиферации раковых клеток, инвазии, метастазирование Inhibition of cancer cell proliferation, invasion, metastasis [21, 102, 122]
Плоскоклеточный рак полости рта Oral cavity squamous cell carcinoma - - Метилирование промо-тера CAMP гена Methylation the promoter of CAMP gene - [20]
Клетки SAS-H1 плоскоклеточном рака полости рта SAS-H1 oral squamous cell carcinoma cells - Деполяризация мембран митохондрий и каспаза-3, каспаза-9 независимый апоптоз Depolarization of mitochondrial membranes and caspase-3, caspase-9 independent apoptosis - Стимуляция апоптоза Stimulation of apoptosis [84]
Рак желудка Stomach cancer BMPR2 Активация: BMP4 p21Wafl/Clipl, Smad1/5/8 Smad4 белки, ингибирование: циклина E2, протеасома Activation: ВМР4 p21Wafl/Clipl, Smad1/5/8 Smad4 proteins, inhibition: cyclin E2, proteasome - Апоптоз, остановка клеточного цикла в G0/G1 фазе, ингибирование пролиферации Apoptosis, cell cycle arrest in G0/G1 phase, inhibition of proliferation [117, 118]
Рак желудка Stomach cancer FPRL1 - - Ингибирование ангиогенеза активация натуральных киллеров (NKs) и типа-1 Сй4+Т-л и мфоцитов Inhibition of angiogenesis, activation of natural killer cells (NKs) and type-1 CD4+T lymphocytes [88, 121]
Тип опухоли, клеточная линия Type of tumor, cell line Рецептор Receptor Сигнальный путь Signalling pathway Гены Genes Эффект Effect Источник Reference
Рак желудка Stomach cancer - Ингибирование секреции IL-32, TNFa, IL-6, активация p44/42 МАРК и MKP1 Inhibition of the secretion of IL-32, TNFa, IL-6, activation of p44/42 МАРК and MKP1 - - [87]
Клетки HCT116 колоректального рака Colorectal cancer cells HCT116 G-белок связанный рецептор (GPCR) G-protein coupled receptor (GPCR) Каскад апоптотических факторов AIF, Bax, Bak, Puma, p53, эндонуклеаза G (EndoG), ингибирование Bcl-2 Cascade of apoptotic factors AIF, Bax, Bak, Puma, p53, endonuclease G (EndoG), inhibition of Bcl-2 - Ингибирование пролиферации и индукция каспазонезависимого апоптоза Inhibition of proliferation and induction ofcaspase-independent apoptosis [11, 65, 92, 93]
Клетки HCT116 колоректального рака Colorectal cancer cells HCT116 Ингибирование экспрессии хемокиново-го СХС рецептора 4 (CXCR4) Inhibition of the expression of the chemokine CXC receptor 4 (CXCR4) Активация микроРНК mir-663a, белка p21 и Akt Activation of microRNA mir-663a, protein p21 and Akt - Остановка G2/M перехода в раковых клетках Stopping the G2/M transition in cancer cells [64]
Рак яичников Ovarian cancer - Экспрессия интерферона^/ (IFNy) продукция интерферона-a плазмоцитоид-ными дендритными клетками Expression of interferon-y (IFNy) production of interferon-a by plasmacytoid dendritic cells - Активация CD1+NK1-клеток и F4/CD80* макрофагов, ингибирующих рост раковых клеток Activation of CD1+NK1 cells and F4/CD8CT macrophages, inhibiting the growth of cancer cells [24, 67]
Опухолевая Jurkat Т-кпеточная линия Jurkat tumor T cell line - Повышение внутриклеточного Ca2+, деполяризация мембран митохондрий и активация кальпаинов, Bax, AIF Increased intracellular Са2+, depolarization of mitochondrial membranes and activation of calpains, Bax, AIF - Активация каспазо-незави-симого апоптоза Activation of caspase-independent apoptosis [73]
Iso Iso
Iso ISO Kl Kl
£
ISO
ISO >> » ^
^ io> oí Оч
on
3 s
г
Чз л
& s
4 s
it 5 S" a:
ri
Й -3
s
I 3
Примечание. Знак - указывает на неизвестный рецептор, сигнальный путь или ген.
Note. - Sign indicates an unknown receptor, signaling pathway or gene
bo чо
ТАБЛИЦА 2. ПРООНКОГЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ LL-37 В КЛЕТКАХ РАЗНЫХ ТИПОВ РАКА
TABLE 2. PRO-ONCOGENIC MECHANISMS OF LL-37 IN DIFFERENT TYPES OF CANCER CELLS
Тип опухоли,клеточная линия Type of tumor, cell line Рецептор Receptor Сигнальный путь Signalling pathway Гены Genes Эффект Effect Источник Reference
Аденокарцинома плоскоклеточный рак легкого Squamous cell lung cancer adenocarcinoma Трансактивация EGFR Transactivation of EGFR Активация МАРК Activation of МАРК - Пролиферация раковых клеток, прогрессирова-ние Cancer cell proliferation, progression [66, 109, 112]
Немелкокпеточный рак легкого Non-small cell lung cancer Трансактивация TLR4 Transactivation ofTLR4 Протеинкиназа В (АКТ), Wnt/p-catenin-GSK-3p Protein kinase В (АКТ), Wnt/p-catenin-GSK-3p - Пролиферация раковых клеток Cancer cell proliferation [54]
Рак молочной железы Breast cancer ErbB2 Герегулин (лиганд ErbB3/ErbB4)-MAPK и МЕК heregulin (ErbB3/ErbB4 ligand)-MAPK and МЕК - Пролиферация, миграция, инвазия, метаста-зирование Proliferation, migration, invasion, metastasis [66, 109, 116]
Рак молочной железы Breast cancer Трансактивация EGFR через FRP2 (FPRL1) Transactivation of EGFR through FRP2 (FPRL1) - - Хемотаксис мигрирующих клеток и ангиогенез Migratory cell chemotaxis and angiogenesis [108]
MCF7, MDA-MB-435s и MDA MB-231 рака молочной железы MCF7, MDA-MB-435S and MDA MB-231 breast cancer TRPV2 Активация внутриклеточного потока Са2+ и PI3K/Akt Activation of intracellular flow of Ca2+ and PI3K/Akt - Миграция опухолевых клеток Migration of tumor cells [36, 40]
SKBR3 рака молочной железы SKBR3 breast cancer - - TERT, (FOXD3, UTF1) Стволовость опухолевых клеток Sternness of tumor cells [82]
Меланома кожи Melanoma of the skin Трансактивация TLR4 Transactivation ofTLR4 NF-кВ-путь NF-кВ pathway - Миграция и пролиферация Migration and proliferation [79, 87, 107]
Q ^
a- jy
й ° О OS
^ £ «
S5 Чз
I
<y
s
1 о
Se
к
§
I*
Ci.
Й -К a' SS
I
Si
Ь
а:
о
s §
S
1 о
I"
S5
Тип опухоли,клеточная линия Type of tumor, cell line Рецептор Receptor Сигнальный путь Signalling pathway Гены Genes Эффект Effect Источник Reference
A375 и A875 клеточные линии меланомы А375 and А875 melanoma cell lines - NF-кВ, YB-1-сигнальные пути NF-кВ, YB-1 signaling pathways - Пролиферация, миграция инвазия и метаста-зирование клеток Proliferation, migration, invasion and metastasis of cells [21, 55, 93]
Клетки A431 плоскоклеточного рака кожи А431 squamous cell skin cancer cells - ДНК-связывающий белок A (dbpA), NF-кВ DNA binding protein A (dbpA), NF-кВ - Пролиферация, инвазия Proliferation, invasion [21, 114]
Аденокарцинома протоков поджелудочной железы Pancreatic duct adenocarcinoma Рецепторы FPR2, Р2Х7 Receptors FPR2, Р2Х7 P2X7R transactivation - - Пролиферация стволовых раковых клеток, прогрессия опухоли Cancer stem cell proliferation, tumor progression [96]
Рак предстательной железы Prostate cancer Трансактивация P2X7R Transactivation of P2X7R Активация Erk1/2, PI3K/Akt, Snail, Е-скадгерин и MMP-3 сигнальных путей Activation Erk1/2, PI3K/Akt, Snail, E-cadherin and MMP-3 signaling pathways - Пролиферация, инвазия и метастазирование раковых клеток Proliferation, invasion and metastasis of cancer cells [30, 47, 91]
Рак яичников Ovarian cancer FPR2 (FPRL1) Аденилатциклазный сигнальный путь Adenylate cyclase signaling pathway - Рекрутирование мезен-химальных стромаль-ных стволовых клеток, инвазия, прогрессия Recruitment of mesenchymal stromal stem cells, invasion, progression [26]
Рак яичников Ovarian cancer - 1,25-дигидрокси-витамин D3 1,25-dihydroxyvitamin D3 Индуцирует экспрессию гена CAMP Induces the expression of the CAMP gene - [106]
Примечание. См. примечание к таблице 1.
Note. As for Table 1.
й -3
S
I 3
^ SS
хемотаксис мигрирующих раковых клеток и ан-гиогенез опухоли (табл. 1) [108]. В экспериментах на клеточных линиях рака молочной железы MCF-7, MDA-MB-435s и MDA-MB-231 получены данные, указывающие, что LL-37 индуцирует миграцию опухолевых клеток через альтернативный путь: рецептор (TRPV2), Ca2+ приток и PI3K/Akt сигнальный путь (табл. 1, рис. 1) [36, 40]. При этом LL-37 специфически не взаимодействует с TRPV2 рецептором, а его активация, видимо, происходит в результате модификации липидного бислоя мембраны под действием пептида [21]. Также на клеточной линии SKBR3 рака молочной железы установлено, что в присутствии LL-37 повышается экспрессия генов стволовых клеток: обратной транскриптазы теломеразы (ре-вертаза TERT), forkhead box-D3 (FOXD3) и транскрипционного фактора недифференцированных эмбриональных клеток-1 (UTF1) [82].
Протегрин-1 проявляет противоопухолевую активность в отношении клеток карциномы молочной железы (MCF-7) и нормальных эпителиальных клеток молочной железы (MCF-10A) [95]. Этот цитотоксический проапоптотический эффект PG-1 на MCF-7 клетки обусловлен его олигомеризацией в клеточных мембранах, в результате которой происходит формирование трансмембранных пор, индукция внутриклеточного притока в клетки Ca2+, активация белков, инициирующих процесс апоптоза или участвующих в его реализации, в частности р53 белка и каспазы-3 [95].
Механизмы действия LL-37 на клетки мелано-мы и плоскоклеточного рака кожи
Меланома кожи
Кателицидин LL-37 активно синтезируется и секретируется клетками кожи человека [39]. Однако его концентрация и уровень экспрессии гена существенно повышены в клетках злокачественной меланомы и ассоциированы с прогрессией опухоли [59]. При этом не было обнаружено различий в экспрессии гена CAMP среди подтипов меланомы и поэтому экспрессия гена CAMP не может быть использована в качестве прогностического маркера для дифференциального диагноза у пациентов с меланомой [59]. Возможно, что такой проонкогенный и провоспалительный эффект LL-37 связан с активацией TLR4 рецепторов, которые, в свою очередь, изменяют экспрессию генов белков, стимулирующих миграцию и пролиферацию клеток меланомы (табл. 2) [79, 107]. В другом исследовании установлено, что LL-37, модулируя осуществляемую металлопро-теиназами активацию EGFR, HER-2 рецепторов, опосредованно инициирует в клетках A375 и A875 меланомы запуск p38/MAPK, Ras/MAPK и NF-kB каскадов, усиливает экспрессию мРНК
Y-Ьох-связывающего белка-1 (YB-1) и другие процессы, определяющие пролиферацию, миграцию, инвазию и метастазирование опухолевых клеток [21, 55].
Плоскоклеточный рак кожи
При воздействии рекомбинантного LL-37 на клетки A431 плоскоклеточного рака кожи наблюдается повышение в этих клетках экспрессии мРНК ДНК-связывающего белка A (dbpA), усиливается их пролиферация и инвазия. Обработка A431 клеток пиролидиндитиокарбаматом (PDTC) — ингибитором фактора транскрипции NF-кБ, угнетает экспрессию dbpA белка, свидетельствуя, что LL-37 опосредованная пролиферация запускается через NF-кБ-сигнальный путь (табл. 2) [114, 115].
Механизмы действия LL-37 на клетки плоскоклеточного рака полости рта
По сравнению с нормальными клетками слизистой оболочки полости рта, в тканях плоскоклеточного рака полости рта показана низкая экспрессия гена CAMP, которая ассоциирована с метилированием ДНК в области промотора CAMP и коррелирует со слабой дифференциров-кой, прогрессией опухоли и метастазированием ее клеток в лимфатические узлы [20]. Эти данные позволяют предполагать, что LL-37 может действовать в качестве опухолевого супрессо-ра в клетках плоскоклеточном рака полости рта (табл. 1) [20]. В другом исследовании документировано, что при действии LL-37 стимулируется деполяризация мембран митохондрий и каспа-за-3, каспаза-9 независимый апоптоз в клетках SAS-H1 плоскоклеточного рака полости рта, но не в фибробластах десны человека (HGF) и кера-тиноцитах HaCaT человека [84]. Авторы делают вывод, что LL-37 может быть использован в качестве противоопухолевого препарата у пациентов при лечении плоскоклеточного рака полости рта [84].
Механизмы действия LL-37 на клетки рака желудка
Секреция LL-37 повышается эпителиальными клетками и фундальными железами желудка при воспалении или инфекции Helicobacter pylori. Известно, что воспаление и инфекция H. pylori способствуют развитию рака желудка [8, 58, 118]. Было показано, что LL-37 в физиологических концентрациях при патологии оказывает противоопухолевый эффект, ассоциированный со снижением пролиферации клеток рака желудка, в которых его секреция существенно подавлена [23, 45]. Механизм такого действия LL-37 связан с активацией BMPRII рецепторов, в результате которой фосфорилируются Smad1, Smad5, Smad8 белки, причем Smad1, являясь транскрипционным фактором, регулирует экспрессию многих
генов, в том числе ингибитора циклинзависи-мой киназы p21Waf1, морфогенного белка кости (BMP4), циклина E2. Белок Smadl убиквитини-руется и подвергается протеолитическому расщеплению в протеасомах (табл. 1) в клетках рака желудка [117, 118]. В результате противоопухолевого действия LL-37 наблюдается приостановка Go/Gi-фазы клеточного цикла посредством активации BMP4, Smad1, Smad4, Smad5, Smad8, p21WafI/ClipI факторов и ингибирования про-теосомы, циклина E2, участвующих в регуляции клеточного цикла [13, 63]. Однако возможно, что в желудке LL-37 будет быстро терять активность вследствие расщепления протеазами.
Противоопухолевое действие LL-37 может осуществляться по другому механизму — через связывание с рецептором (FPR2) на малигни-зированных клетках желудка, в результате чего наблюдается ингибирование ангиогенеза опухоли [88]. Если LL-37 связывается с этим же рецептором на моноцитах, нейтрофилах и первого типа CD4+Т-лимфоцитах, то стимулируется их активация и хемотаксис (табл. 1) [121].
Экспрессия мРНК IL-32 в эпителиальных клетках AGS желудка повышена при гастрите и раке желудка, и оценка ее уровня может применяться как прогностический маркер у пациентов с раком желудка [86]. В последнее время обнаружено, что при действии LL-37 наблюдается уменьшение экспрессии гена IL32 и его уровня в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК, PBMC), а также угнетается секреция провоспалительных цитокинов TNFa, IL-6 клетками рака желудка [45]. Механизм такого подавления LL-37 экспрессии и секреции про-воспалительных цитокинов реализуется через связывание с FPR2 рецептором и активацию p44/42 MAPK и MKP1 киназ, что в итоге снижает интенсивность процесса воспаления и препятствует росту опухоли желудка (табл. 1) [69].
Механизмы действия LL-37 и PG-1 на клетки рака поджелудочной железы
Уровни экспрессии и секреции LL-37 повышены в стволовых клетках аденокарцино-мы протоков поджелудочной железы, а также в строме и опухоль-ассоциированных макрофагах [96]. Установлена прямая корреляция между уровнем LL-37 и пролиферацией стволовых клеток аденокарциномы протоков поджелудочной железы (табл. 2) [96]. На генно-инженерной K-Ras +/ LSL-G12D, Trp53LSLR172H модели опухолевого процесса у мышей, которым проводили трансплантацию клеток рака поджелудочной железы человека, показано, что при введении рекомбинантного LL-37 наблюдается усиление пролиферации клеток и рост опухоли, в то время как фармакологическое ингибирование рецеп-
торов, с которыми связывается LL-37, — FPR2 и P2X7 ассоциируется с угнетением развития опухоли [96]. Поэтому применение ингибиторов этих рецепторов, нацеленных на стволовые клетки опухоли, может быть перспективным подходом в терапии пациентов с раком поджелудочной железы [21].
Механизмы действия LL-37 и PG-1 на клетки колоректального рака
Показан высокий уровень экспрессии гена CAMP в нормальных клетках слизистой оболочки толстой кишки. Наоборот, в опухолевых клетках при колоректальном раке наблюдается сильное угнетение экспрессии гена CAMP. При этом низкий уровень экспрессии CAMP может рассматриваться в качестве биомаркера коло-ректального рака [93]. При снижении секреции LL-37 наблюдается усиление роста клеток ко-лоректального рака, что может указывать на его противоопухолевый эффект [93]. В результате связывания LL-37 с трансмембранным доменом одного из G-белок связанных рецепторов, пока не установленного, уменьшается Bcl-2, пролиферация и запускается каскад реакций с участием апоптотических факторов Bax, Bak, Puma, p53 и эндонуклеазы G (EndoG) в клетках HCT116 колоректального рака (табл. 1) [11, 65, 92].
В другом исследовании при проведении имму-ногистохимического окрашивания тканей опухолей, полученных в модели гетеротрансплантации клеток HT-29 колоректального рака человека nude мышам, установлено, что противоопухолевое действие LL-37 коррелирует с разрушением белка цитоскелета — тубулина в HT-29 клетках колоректального рака и CCD-18Co фибробластах кишечника [22].
Предполагается, что проапоптотическое действие LL-37 может реализоваться через еще один механизм: показано, что при применении пептида на клетках HCT116 колоректального рака наблюдается снижение экспрессии хемокиново-го CXC рецептора 4 (CXCR4), Akt, повышение уровня белка p21 микроРНК mir-663a, приводящих к остановке G2/M перехода в этих клетках (табл. 1) [64].
Интерес вызывает исследование Ren M. и со-авт. (2013), в котором изучался противоопухолевый механизм действия фрагмента LL-37 — FK-16 в клетках HCT116 колоректального рака. Авторы обнаружили, что при действии FK-16 инициируется аутофагия клеток, происходящая в результате активации экспрессии генов аутофагальных белков LC3-I, LC3-II, Atg5 и Atg7 и LC3-позитивных аутофагосом, а также запускается процесс апоптоза через p53/Bcl-2/Bax сигнальный каскад, который не ингибируется WRW4 — антагонистом FPR2 рецептора. При этом в результате блоки-
рования аутофагии индуцируется апоптоз клеток и наоборот [92]. При действии LL-37 снижается пролиферация и индуцированная трансформированным фактором роста-р1 экспрессия вимен-тина и а-актина, запускающая эпителиально-мезенхимальный переход в клетках HT-29 [22]. В последние годы высказано предположение о витамин Dз-зависимом механизме действия LL-37 на клетки колоректального рака [21]. Основанием для этого послужили исследования, в которых установлено протекторное действие витамина D3 и полиморфизмов его гена VDR в развитии колоректального рака, а также ассоциация дефицита витамина D с высоким риском рака [105, 125]. Известно, что витамин D3 является эндогенным индуктором hCAP18, так как промотор гена САМР включает последовательность, кодирующую витамин D3 отвечающий элемент (vitamin D responsive element — VDRE) для рецептора витамина D3 (VDR), вследствие чего VDR может рассматриваться, как транскрипционный фактор, регулирующий и экспрессию гена САМР. На клетках линии HCT116 колоректальной карциномы установлены противоопухолевые in vitro и in vivo апоптогенные эффекты комбинации до-цетаксела (Doc) с LL-37, инкапсулированных в биодеградируемые полимерные наночастицы. Эффективность применения in vivo комбинации была изучена при внутрибрюшинной гетеро-трансплантации HCT116 клеток 6-8 недельным BALB/c nude мышам. Показано, что комбинация обладает сильным аддитивным антипролифе-ративным эффектом (комбинационный индекс CI > 1) на раковые клетки и пролонгирует выживаемость мышей (60 дней p < 0,01) по сравнению с обособленным действием химиопрепарата (45 дней) и LL-37 (49 дней). При действии комбинации Doc с LL-37 также наблюдается снижение ангиогенеза в тканях колоректальной карциномы. Однако с помощью МТТ-анализа было показано, что при обособленном применении LL-37 жизнеспособность HCT116 клеток снижается только в высоких дозах [35].
Механизмы действия LL-37 и PG-1 на клетки рака предстательной железы
Экспрессия гена CAMP и уровни LL-37 повышены in vitro и in vivo при раке предстательной железы по сравнению с нетрансформиро-ванными клетками железы и ассоциированы с клинической стадией заболевания и оценкой по шкале Глисона [106]. В результате действия LL-37 усиливается пролиферация и инвазия раковых клеток через активацию PI3K/Akt, Erk 1/2, Snail, E-кадгерин и MMP-3 сигнальных путей (табл. 2) [47, 91]. Исследования di Virgilio F. и со-авт. показали, что в результате ингибирования рецептора, с которым связывается LL-37 — P2X7R,
наблюдается подавление миграции, инвазии и метастазирования клеток рака предстательной железы [30]. Следовательно, высказывается мнение об использовании LL-37 в качестве мишени для ингибирования антителами при проведении антиангиогенной терапии у пациентов с раком предстательной железы, устойчивых к препаратам против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [60].
Механизмы действия LL-37 и PG-1 на клетки рака яичников
Кателицидин LL-37 оказывает противоопухолевый эффект в экспериментах на модели рака яичников in vitro [24]. В работе Roberto Lande и соавт. (2007) показано, что LL-37 связывается с ДНК или CpG-олигодезоксинуклеотидами (CpG-ODN), облегчает их перенос в плазматические дендритные клетки посредством эн-доцитоза, где далее эти соединения активируют эндосомальные Toll-подобные рецепторы 9 (TLR9), инициируя тем самым каскады реакций, приводящие к продуцированию интерферона-а (IFNa) [67].
В исследовании, проведенном Chuang C.M. и соавт. (2009) на C57BL/6 мышах с опухолями яичников, показано, что при введении животным комбинации LL-37 (100 мкг/мышь) с CpG-ODN (30 мкг/мышь) наблюдается повышение эффективности доставки CpG-ODN в эндосо-мы, в результате усиливается экспрессия гена IFNG и активация CDl+NKl-клеток и F4/CD80+-макрофагов, ингибирующих рост раковых клеток (табл. 1). Таким образом, использование комбинации CpG-ODN с LL-37 пролонгирует выживаемость мышей в сравнении с обособленным применением CpG-ODN и LL-37 [24].
Помимо цитотоксического действия LL-37 демонстрирует и другие эффекты. Показано, что при обработке пептидом (5 |g/mL) клеток HEY и SK-OV-3 рака яичников, повышается секреция этими клетками матриксных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9, стимулируется их пролиферация, миграция и инвазия [25]. Поэтому некоторые авторы считают, что оценка уровня LL-37 в крови может быть использована в качестве биомаркера при раке яичников. Механизм такого проонкогенного эффекта LL-37, как предполагается, связан с взаимодействием пептида с FPR2 рецептором, в результате которого происходит активация рецептора и запуск каскада реакций, начинающихся с фосфорилирования ERK-1/2 и идущих при участии белка, связывающего цАМФ-отвечающий элемент (CREB). Реализация этого сигнального каскада приводит к усилению рекрутирования мезенхимальных стро-мальных клеток, инвазии клеток рака яичников и его прогрессии (табл. 2) [26]. В свою очередь,
мезенхимальные стромальные стволовые клетки и опухоль-ассоциированные макрофаги секрети-руют провоспалительные цитокины: IL-1 в, IL-6, IL-8, IL-10 и TNFa, которые поддерживают рост клеток рака яичников [26]. При этом мезенхимальные стромальные стволовые клетки также секретируют IL-12, который оказывает иммуно-супрессирующий эффект на NK-клетки и цито-токсические T-лимфоциты, тем самым подавляя ответ организма на развивающуюся опухоль [19]. Показано, что версикан V1, экспрессируемый клетками рака яичника, усиливает в макрофагах экспрессию LL-37, которую стимулирует через TLR2 рецептор и витамин Dз-зависимую пролиферацию раковых клеток [71]. Как уже отмечалось выше, известно, что 1,25-дигидроксивитамин D3 индуцирует экспрессию гена кателицидина САМР (табл. 2) [106]. При этом полиморфизм rs1544410 (C > A,G,T, BsmI, c.1024+283G > AT) гена VDR является фактором риска развития рака яичников (AG га GG, OR = 1,46; P = 0,031) в европейской популяции [90]. Данный полиморфизм rs1544410 (BsmI) и rs2228570 (FokI, A > C,G,T с 2, 152, p.Met1Arg) ассоциированы с развитием рака яичников в польской популяции (BsmI: Bb+BB га bb OR = 1,648, p = 0,0221) и (FokI: ff га Ff+FF OR = 1,542, p = 0,1123) [81].
Механизмы действия LL-37 и PG-1 на трансформированные лейкоциты и лимфоциты
Экспрессия гена CAMP существенно подавлена у пациентов с лейкозом. Ее снижение ассоциировано с прогрессированием заболевания [9, 87]. Установлено, что при действии LL-37 наблюдается каспазо-независимый апоптоз через повышение уровня внутриклеточного Ca2+, деполяризацию мембран митохондрий и активацию кальпаинов, Bax, AIF в опухолевой Jurkat Т-клеточной линии (табл. 1) [73]. До настоящего времени не обнаружено рецептора LL-37 в клетках Jurkat, но известно, что рецептор (FPR2), с которым пептид взаимодействует, экспрессиру-ется в Т-лимфоцитах [120]. Также LL-37 синер-гически усиливает эффекты антибиотиков на клетки эритромиелолейкоза К562 человека, при этом в результате совместного действия с доксо-рубицином возрастает доля клеток, гибнущих по типу некроза, а при сочетанном действии с ген-тамицином — по типу апоптоза [3, 4]. При секреции LL-37 воспалительными макрофагами М1 наблюдается деполяризация мембран митохондрий и стимуляция апоптоза в клетках лимфомы Беркитта [14].
С другой стороны, снижение продукции LL-37, например, опухоль-ассоциированными М2 макрофагами (ТАМ), через витамин Dj-сигнальный путь стимулирует рост клеток лимфомы Берки-та [14]. Этот эффект LL-37 подтверждается и на
генно-инженернои модели на мышах, нокаутированных по гену -/-CAMP при гетеротрансплан-тации клеток RMA-S Т-клеточноИ лимфомы. У таких мышей, наблюдались дефектные NK-клетки, обладающие сниженной цитотоксиче-ской активностью по отношению к опухолевым клеткам [15].
Что касается PG-1, то он оказывает синерги-ческое цитотоксическое действие в комбинациях с доксорубицином, актиномицином D или поли-миксином B на клетки эритромиелолейкоза К562 человека, в которых индуцируется как некроз, так и апоптоз [3, 4]. При действии PG-1 также наблюдается инициация апоптоза в клетках лим-фомы, однако предположений о механизме этого эффекта авторы пока не сделали [104].
Механизмы действия LL-37 и PG-1 на клетки глиомы и нейробластомы
В экспериментах in vitro показано, что при односуточном действии LL-37 и его С-фрагмента LL17_32 дозо-зависимым образом (0-50 мкМ, минимальная ингибирующая концентрация МИК90 12,5 и 6,25 мкМ соответственно) наблюдается подавление жизнеспособности клеток глиобласто-мы U87G человека и клеток штамма Streptococcus agalactiae NEM 316 [27]. Установлено, что цито-токсическое действие рекомбинантного PG-1 на клетки SH-SY5Y нейробластомы (GrIV) коррелирует с содержанием анионных сульфатиро-ванных протеогликанов в мембранах опухолевых клеток [103]. Интересно отметить, что мембраны нейробластомы SH-SY5Y имеют более высокий отрицательный заряд, чем в клетках опухолей низкой степени злокачественности, что, по мнению Soundrarajan и соавт., может быть, отчасти, связано с облегченным транспортом катионов K+ и Ca2+ в клетки нейробластомы, который приводит к изменению трансмембранного потенциала [103]. Эти факты частично объясняют селективное противоопухолевое действие PG-1 в отношении клеток нейробластомы по сравнению с клетками не нейронального происхождения (фибробласты NIH-3T3 и HEK293T). Однако молекулярные механизмы действия PG-1 и LL-37 на клетки опухолей мозга остаются до сих пор не изученными, что свидетельствует об актуальности проведения дальнейших исследований в этом направлении.
Заключение
Кателицидин LL-37 проявляет тканеспеци-фическое действие в отношении клеток различных типов опухолей. Механизмы такого действия LL-37 включают взаимодействие с FPR2, CXCR2, P2Y11, P2X7, MrgX2, EGFR/ErbB1, ERBb2, IGF1R, LGIC и TLR рецепторами (в большинстве случаев обусловленное связыванием пептида
с трансмембранным участком рецептора, приводящее к изменению конформации рецепторных белков и модуляции их активности), экспрессия которых значительно изменяется в разных типах опухолей по сравнению с нормой. Например, повышение экспрессии гена CAMP и уровня секреции LL-37 ассоциированы с прогрессированием аденокарциномы легкого, рака молочной, поджелудочной и предстательной желез, яичников, меланомы и плоскоклеточного рака кожи. Напротив, экспрессия CAMP и уровень секреции LL-37 существенно снижены в клетках рака желудка, плоскоклеточного рака полости рта, коло-ректального рака, лейкозах, лимфомах, глиомах и SH-SY5Y нейробластоме.
Кроме того, экспрессия гена CAMP в большинстве типов опухолевых клеток индуцибель-на, например, при действии витамина D3. Это делает актуальным дальнейшие исследования для изучения ассоциаций факторов, модулирующих (индуцирующих и ингибирующих) экспрессию CAMP, с развитием опухоли. К настоящему времени в литературе широко обсуждаются перспективы практического применения LL-37 и его производных в качестве средств борьбы со злокачественными новообразованиями, разработаны и запатентованы структуры различных аналогов этого пептида, обладающих противоопухолевым действием. Однако при этом особенно важно учитывать, что терапевтические эффекты LL-37 и его производных могут использоваться только для конкретных типов опухолей. Очевидно, что нецелесообразно применение пептида в случае тех новообразований, для которых в литературе описано возможное проонкогенное действие, в том числе, когда LL-37 способствует развитию воспалительного или аутоиммунного процессов. В таких случаях, напротив, вероятно, более эффективно следует применять антитела или какие-либо анионные молекулы, чтобы снизить отрицательные эффекты пептида.
Механизмы действия PG-1 на опухолевые клетки остаются еще плохо изученными, хотя имеющиеся данные свидетельствуют, что про-тегрин проявляет более однонаправленное дей-
ствие — повреждает мембраны. Установлено, что PG-1 оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки человека (клетки карциномы молочной железы MCF-7, эритромиелолейкоза K562, гистиоцитарной лимфомы U-937, эпите-лиоидной карциномы легкого А-549, эпидермо-идной карциномы А-431, остеосаркомы MG-63 и другие клетки, включая устойчивые к доксору-бицину). При этом следует отметить, что PG-1 и LL-37 синергически усиливают противоопухолевые эффекты химиопрепаратов и, повреждая мембраны клеток и/или проникая во внутриклеточное пространство, оказывают более выраженное действие на опухолевые, чем на нормальные клетки. При условии повышения селективности действия PG-1 в отношении малигнизированных клеток, этот пептид может рассматриваться, как более перспективный препарат для комбинированной терапии, чем LL-37. Для повышения избирательности действия PG-1 в отношении опухолевых клеток могут использоваться различные подходы, включая разработку новых структурных аналогов пептида с оптимизированными свойствами, создание химерных молекул, включающих последовательность протегрина и участки, избирательно связывающиеся с маркерными молекулами на поверхности опухолевых клеток.
Таким образом, природные пептиды врожденного иммунитета представляются перспективными кандидатами на роль новых противоопухолевых средств, которые проявляют активность и в отношении злокачественных метастазирующих, рецидивирующих опухолей с множественной лекарственной устойчивостью. С другой стороны, такие пептиды, как LL-37, проявляют в некоторых случаях и свойства, которые могут рассматриваться как проонкогенные, что указывает на необходимость дальнейшего детального изучения молекулярных механизмов их действия на опухолевые клетки, а также тщательное рассмотрение эффектов пептидов на каждый тип опухоли на моделях in vitro и in vivo, в том числе и анализ роли полиморфизма гена кателицидина в реализации этих эффектов.
Список литературы / References
1. Абатуров А.Е., Никулина А.А. Развитие иммунного ответа при стафилококковой пневмонии (часть 4) // Здоровье ребенка, 2017. № 12. С. 648-656. [Abaturov A.E., Nikulina A. A. Development of the immune response in staphylococcal pneumonia (part 4). Zdorovye rebenka = Child Health, 2017, no. 12, pp. 648-656. (In Russ.)]
2. Баландин С.В., Емельянова А.А., Калашникова М.Б., Кокряков В.Н., Шамова О.В., Овчинникова Т.В. Молекулярные механизмы противоопухолевого действия природных антимикробных пептидов // Биоорганическая химия, 2016. Т. 42, № 6. С. 633-648. [Balandin S.V., Emelyanova A.A., Kalashnikova M.B., Kokryakov V.N., Shamova O.V., Ovchinnikova T.V. Molecular mechanisms of the antitumor action of natural antimicrobial peptides. Bioorganicheskaya khimiya = Bioorganic Chemistry, 2016, Vol. 42, no. 6, pp. 633-648. (In Russ.)].
3. Жаркова М.С. Сочетанное действие белков и пептидов системы врожденного иммунитета и соединений различной химической природы в реализации их антибиотических свойств: автореф. ... канд. биол. наук. СПб.: Институт экспериментальной медицины, 2016. 23 с. [Zharkova M.S. The combined effect of proteins and peptides of the innate immunity system and compounds of various chemical nature in the implementation of their antibiotic properties. Abstract of PhD thesis]. St. Petersburg: Institute of Experimental Medicine, 2016. 23 p.
4. Жаркова М.С., Артамонов А.Ю., Гринчук Т.М., Буцкина Е.А., Пазина Т.Ю., Орлов Д.С., Шамо-ва О.В. Пептиды системы врожденного иммунитета модулируют цитотоксическое действие противоопухолевых антибиотиков // Российский иммунологический журнал, 2016. Т. 10, № 2. C. 548-550. [Zharkova M.S., Artamonov A.Yu., Grinchuk T.M., Butskina E.A., Pazina T.Yu., Orlov D.S., Shamova O.V. Peptides of the innate immune system modulate the cytotoxic effect of antitumor antibiotics. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2016, Vol. 10, no. 2, pp. 548-550. (In Russ.)]
5. Шамова О.В., Орлов Д.С., Пазина Т.Ю., Ямщикова Е.В., Орлов С.Б., Жаркова М.С., Гринчук Т.М., Арцыбашева И.В., Юхнев В.А., Кокряков В.Н. Изучение молекулярно-клеточных основ цитотоксическо-го действия антимикробных пептидов на опухолевые клетки // Фундаментальные исследования, 2012. № 5, Ч. 1. С. 207-212. [Shamova O.V., Orlov D.S., Pazina T.Yu., Yamshchikova E.V., Orlov S.B., Zharkova M.S., Grinchuk T.M., Artsybasheva I.V., Yukhnev V.A., Kokryakov V.N. Study of the molecular and cellular bases of the cytotoxic effect of antimicrobial peptides on tumor cells. Fundamentalnye issledovaniya = Fundamental Research,
2012, no. 5, Pt 1, pp. 207-212. (In Russ.)]
6. Шамова О.В., Сакута Г.А., Орлов Д.С., Зенин В.В., Штейн Г.И., Колодкин Н.И., Афонина И.Н., Кокряков В.Н. Действие атимикробных пептидов из нейтрофильных гранулоцитов на опухолевые и нормальные клетки в культуре // Цитология, 2007. Т. 49, № 12. С. 1000-1010. [Shamova O.V., Sakuta G.A., Orlov D.S., Zenin V.V., Stein G.I., Kolodkin N.I., Afonina I.N., Kokryakov V.N. The effect of antimicrobial peptides from neutrophilic granulocytes on tumor and normal cells in culture. Tsitologiya = Cytologiya, 2007, Vol. 49, no. 12, pp. 1000-1010. (In Russ.)]
7. Agerberth B., Charo J., Werr J., Olsson B., Idali F., Lindbom L., Kiessling R., Jörnvall H., Wigzell H., Gudmundsson G.H. The human antimicrobial and chemotactic peptides LL-37 and alpha-defensins are expressed by specific lymphocyte and monocyte populations. Blood, 2000, Vol. 96, no. 9, pp. 3086-3093.
8. Alzahrani S., Lina T.T., Gonzalez J., Pinchuk I.V., Beswick E.J., Reyes V.E. Effect of Helicobacter pylori on gastric epithelial cells. World J. Gastroenterol., 2014, Vol. 20, pp. 12767-12780.
9. An L.L., Yang Y.H., Ma X.T., Lin Y.M., Li G., Song Y.H., Wu K.F. LL-37 enhances adaptive antitumor immune response in a murine model when genetically fused with M-CSFR (J6-1) DNA vaccine. Leuk. Res., 2005, Vol. 29, no. 5, pp. 535-543.
10. Armogida S.A., Yannaras N.M., Melton A.L. Srivastava M.D. Identification and quantification of innate immune system mediators in human breast milk. Allergy Asthma Proc., 2004, Vol. 25, no. 5, pp. 297-304.
11. Arnoult D., Gaume B., Karbowski M., Sharpe J.C., Cecconi F., Youle R.J. Mitochondrial release of AIF and EndoG requires caspase activation downstream of Bax/Bak-mediated permeabilization. EMBO, 2003, Vol. 22, no. 17, pp. 4385-4399.
12. Bals R., Wang X., Zasloff M., Wilson J.M. The peptide antibiotic LL-37/hCAP-18 is expressed in epithelia of the human lung where it has broad antimicrobial activity at the airway surface. Proc. Natl Acad. Sci. USA., 1998, Vol. 95, no. 16, pp. 9541-9546.
13. Bartek J., Lukas J. Pathways governing G1/S transition and their response to DNA damage. FEBS Lett., 2001, Vol. 490, no. 3, pp. 117-122.
14. Bruns H., Büttner M., Fabri M., Mougiakakos D., Bittenbring J.T., Hoffmann M.H., Beier F., Pasemann S., Jitschin R., Hofmann A.D., Neumann F., Daniel C., Maurberger A., Kempkes B., Amann K., Mackensen A., Gerbitz A. Vitamin D-dependent induction of cathelicidin in human macrophages results in cytotoxicity against high-grade B cell lymphoma. Sci. Transl. Med., 2015, Vol. 7, no. 282, 282ra47. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa3230.
15. Büchau A.S., Morizane S., Trowbridge J., Schauber J., Kotol P., Bui J.D., Gallo R.L. The host defense peptide cathelicidin is required for NK cell-mediated suppression of tumor growth. J. Immunol., 2010, Vol. 184, no. 1, pp. 369-378.
16. Campaner S., Doni M., Hydbring P., Verrecchia A., Bianchi L., Sardella D., Schleker T., Perna D., Tronnersjo S., Murga M., Fernandez Capetillo O., Barbacid M., Larsson L.G., Amati B. Cdk2 suppresses cellular senescence induced by the c-myc oncogene. Nat. Cell Biol., 2010, Vol. 12, no. 1, pp. 54-59.
17. Can G., Akpinar B., Baran Y., Zhivotovsky B., Olsson M. 5-Fluorouracil signaling through a calcium-calmodulin-dependent pathway is required for p53 activation and apoptosis in colon carcinoma cells. Oncogene,
2013, Vol. 32, no. 38, pp. 4529-4538.
18. Carmona F.J., Montemurro F., Kannan S., Rossi V., Verma C., Baselga J., Scaltriti M. AKT signaling in ERBB2-amplified breast cancer. Pharmacol. Ther., 2016, Vol. 158, pp. 63-70.
19. Chen P.M., Yen M.L., Liu K.J., Sytwu H.K., Yen B.L. Immunomodulatory properties of human adult and fetal multipotent mesenchymal stem cells. J. Biomed. Sci, 2011, Vol. 18, no. 1, 49. doi: 10.1186/1423-0127-18-49.
20. Chen X., Qi G., Qin M., Zou Y., Zhong K., Tang Y., Guo Y., Jiang X., Liang L., Zou X. DNA methylation directly downregulates human cathelicidin antimicrobial peptide gene (CAMP) promoter activity. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 17, pp. 27943-27952.
21. Chen X., Zou X., Qi G., Tang Y., Guo Y., Si J., Liang L. Roles and mechanisms of human cathelicidin LL-37 in cancer. Cell. Physiol. Biochem., 2018, Vol. 47, no. 3, pp. 1060-1073.
22. Cheng M., Ho S., Yoo J.H., Tran D. H.-Y., Bakirtzi K., Su B., Tran D. H.-N., Kubota Y., Ichikawa R., Koon H.W. Cathelicidin suppresses colon cancer development by inhibition of cancer associated fibroblasts. Clin. Exp. Gastroenterol., 2014, Vol. 8, pp. 13-29.
23. Choi K.Y., Napper S., Mookherjee N. Human cathelicidin LL-37 and its derivative IG-19 regulate interleukin-32-induced inflammation. Immunology, 2014, Vol. 143, no.1, pp. 68-80.
24. Chuang C.M., Monie A., Wu A., Mao C-P., Hung C-F. Treatment with LL-37 peptide enhances antitumor effects induced by CpG oligodeoxynucleotides against ovarian cancer. Hum. Gene Ther., 2009, Vol. 20, no. 4, pp. 303-313.
25. Coffelt S.B., Waterman R.S., Florez L., Honer zu Bentrup K., Zwezdaryk K.J., Tomchuck S.L., LaMarca H.L., Danka E.S., Morris C.A., Scandurro A.B. Ovarian cancers overexpress the antimicrobial protein hCAP-18 and its derivative LL-37 increases ovarian cancer cell proliferation and invasion. Int. J. Cancer, 2008, Vol. 122, no. 5, pp. 1030-1039.
26. Coffelt S.B., Marini F.C., Watson K., Zwezdaryk K.J., Dembinski J.L., LaMarca H.L., Tomchuck S.L., Honer zu Bentrup K., Danka E.S., Henkle S.L., Scandurro A.B. The pro-inflammatory peptide LL-37 promotes ovarian tumor progression through recruitment of multipotent mesenchymal stromal cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2009, Vol. 106, no. 10, pp. 3806-3811.
27. Colle J.-H., Périchon B., Garcia A. Antitumor and antibacterial properties of virally encoded cationic sequences. Biologics, 2019, Vol. 13, pp. 117-126.
28. Dennison S.R., Whittaker M., Harris F., Phoenix D.A. Anticancer alpha-helical peptides and structure/ function relationships underpinning their interactions with tumour cell membranes. Curr. Protein Pept. Sci., 2006, Vol. 7, no. 6, pp. 487-499.
29. Deslouches B., Di P.Y. Antimicrobial peptides with selective antitumor mechanisms: prospect for anticancer applications. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 28, pp. 46635-46651.
30. di Virgilio F., Falzoni S., Giuliani A.L., Adinolfi E. P2 receptors in cancer progression and metastatic spreading. Curr. Opin. Pharmacol., 2016, Vol. 29, pp. 17-25.
31. Do N., Weindl G., Grohmann L., Salwiczek M., Koksch B., Korting H.C., Schafer-Korting M. Cationic membrane-active peptides - anticancer and antifungal activity as well as penetration into human skin. Exp. Dermatol., 2014, Vol. 23, no. 5, pp. 326-331.
32. Dobrzynska I., Szachowicz-Petelska B., Sulkowski S., Figaszewski Z. Changes in electric charge and phospholipids composition in human colorectal cancer cells. Mol. Cell. Biochem., 2005, Vol. 276, no. 1-2, pp. 113-119.
33. Drin G., Cottin S., Blanc E., Rees A.R., Temsamani J. Studies on the internalization mechanism of cationic cell-penetrating peptides. J. Biol. Chem., 2003, Vol. 278, no. 33, pp. 31192-31201.
34. Dube D.H., Bertozzi C.R. Glycans in cancer and inflammation - potential for therapeutics and diagnostics. Nat. Rev. Drug Discov., 2005, Vol. 4, no. 6, pp. 477-488.
35. Fan R., Tong A., Li X., Gao X., Mei L., Zhou L., Zhang X., You C., Guo G. Enhanced antitumor effects by docetaxel/LL37-loaded thermosensitive hydrogel nanoparticles in peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Intern. J. Nanomedicine, 2015, Vol. 10, pp. 7291-7305.
36. Farabaugh S.M., Chan B.T., Cui X., Dearth R.K., Lee A.V. Lack of interaction between ErbB2 and insulin receptor substrate signaling in breast cancer. Cell Commun. Signal., 2016, Vol. 14, 25. doi: 10.1186/s12964-016-0148-8.
37. Ferrari D., Pizzirani C., Adinolfi E., Lemoli R.M., Curti A., Idzko M., Panther E., di Virgilio F. The P2X7 receptor: a key player in IL-1 processing and release. J. Immunol., 2006, Vol. 176, no. 7, pp. 3877-3883.
38. Findlay E.G., Currie A.J., Zhang A., Ovciarikova J., Young L., Stevens H., McHugh BJ., Canel M., Gray M., Milling S.W.F., Campbell J.D.M., Savill J., Serrels A., Davidson D.J. Exposure to the antimicrobial peptide LL-37 produces dendritic cells optimized for immunotherapy. Oncoimmunology, 2019, Vol. 8, no. 8, 1608106. doi: 10.1080/2162402X.2019.1608106.
39. Frohm M., Agerberth B., Ahangari G., Stâhle-Backdahl M., Lidén S., Wigzell H., Gudmundsson G.H. The expression of the gene coding for the antibacterial peptide LL-37 is induced in human keratinocytes during inflammatory disorders. J. Biol. Chem., 1997, no. 24, Vol. 272, pp. 15258-15263.
40. Gambade A., Zreika S., Guéguinou M., Chourpa I., Fromont G., Bouchet AM., Burlaud-Gaillard J., Potier-Cartereau M., Roger S., Aucagne V., Chevalier S., Vandier C., Goupille C., Weber G. Activation of TRPV2 and channels by the LL-37 enantiomers stimulates calcium entry and migration of cancer cells. Oncotarget, 2016, Vol. 7, no. 17, pp. 23785-23800.
41. Gao P., Zhao H., You J., Jing F., Hu Y. Association between interleukin-8 -251A/T polymorphism and risk of lung cancer: a meta-analysis. Cancer Invest., 2014, Vol. 32, pp. 518-525.
42. Girnita A., Zheng H., Gronberg A., Girnita L., Stâhle M. Identification of the cathelicidin peptide LL-37 as agonist for the type I insulin-like growth factor receptor. Oncogene, 2012, Vol. 31, pp. 352-365.
43. Gombart A.F., Borregaard N., Koeffler H.P. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1, 25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J., 2005, Vol. 19, no. 9, pp. 1067-1077.
44. Gupta K., Kotian A., Subramanian H., Daniell H., Ali H. Activation of human mast cells by retrocyclin and protegrin highlight their immunomodulatory and antimicrobial properties. Oncotarget, 2015, Vol. 6, no. 30, pp. 28573-28587.
45. Hase K., Murakami M., Iimura M., Cole SP., Horibe Y., Ohtake T., Obonyo M., Gallo R.L., Eckmann L., Kagnoff M.F. Expression of LL-37 by human gastric epithelial cells as a potential host defense mechanism against Helicobacter pylori. Gastroenterology, 2003, Vol. 125, no. 6, pp. 1613-1625.
46. Heilborn J.D., Nilsson M.F., Jimenez C.I., Sandstedt B., Borregaard N., Tham E., Sorensen O.E., Weber G., Stähle M. Antimicrobial protein hCAP18/LL-37 is highly expressed in breast cancer and is a putative growth factor for epithelial cells. Int. J. Cancer., 2005, Vol. 114, no. 5, pp. 713-719.
47. Hensel J.A., Chanda D., Kumar S., Sawant A., Grizzle W.E., Siegal G.P., Ponnazhagan S. LL-37 as a therapeutic target for late stage prostate cancer. Prostate, 2011, Vol. 71, no. 6, pp. 659-670.
48. Henzler-Wildman K.A., Lee D.K., Ramamoorthy A. Mechanism of lipid bilayer disruption by the human antimicrobial peptide, LL-37. Biochemistry, 2003, Vol. 42, no. 21, pp. 6545-6558.
49. Hoskin D.W., Ramamoorthy A. Studies on anticancer activities of antimicrobial peptides. Biochim. Biophys. Acta, 2008, Vol. 1778, no. 2, pp. 357-375.
50. International agency for research of cancer (Globocan ) [Electronic resource]: the World of Health Organization, 2018. Mode of access: http: www.globocan.iarc.fr. Data of access: 23.05.2020.
51. Iozzo R.V., Sanderson R.D. Proteoglycans in cancer biology, tumour microenvironment and angiogenesis. J. Cell Mol Med., 2011, Vol. 15, no. 5, pp. 1013-1031.
52. Ishitsuka Y., Pham D.S., Waring A.J., Lehrer R.I., Lee K.Y. Insertion selectivity of antimicrobial peptide protegrin-1 into lipid monolayers: effect of head group electrostatics and tail group packing. Biochim. Biophys. Acta, 2006, Vol. 1758, no. 9, pp. 1450-1460.
53. Jana J., Kar R.K., Ghosh A., Biswas A., Ghosh S., Bhunia A., Chatterjee S. Human cathelicidin peptide LL37 binds telomeric G-quadruplex. Mol. BioSyst., 2013, Vol. 9, pp. 1833-1836.
54. Ji P., Zhou Y., Yang Y., Wu J., Zhou H., Quan W., Sun J., Yao Y., Shang A., Gu C., Zeng B,, Firrman J., Xiao W., Bals R., Sun Z., Li D. Myeloid cell-derived LL-37 promotes lung cancer growth by activating Wnt/ß-catenin signaling. Theranostics, 2019, Vol. 9, no. 8, pp. 2209-2223.
55. Jia J., Zheng Y., Wang W., Shao Y., Li Z., Wang Q., Wang Y., Yan H. Antimicrobial peptide LL-37 promotes YB-1 expression, and the viability, migration and invasion of malignant melanoma cells. Mol. Med. Rep., 2017, Vol. 15, no. 1, pp. 240-248.
56. Johansson J., Gudmundsson G.H., Rottenberg M.E., Berndt K.D., Agerberth B. Conformation-dependent antibacterial activity of the naturally occurring human peptide LL-37. J. Biol Chem., 1998, Vol. 273, no. 6, pp. 3718-3724.
57. Khandwala H.M., McCutcheon I.E., Flyvbjerg A., Friend K.E. The effects of insulin-like growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth. Endocr. Rev., 2000, Vol. 21, no. 3, pp. 215-244.
58. Kim H.J., Hwang S.W., Kim N., Yoon H., Shin C.M., Park Y.S., Lee D.H., Park D.J., Kim H.H., Kim J.S, Jung H.C, Lee H.S. Helicobacter pylori and molecular markers as prognostic indicators for gastric cancer in Korea. J. Cancer Prev., 2014, Vol. 19, no. 1, pp. 56-67.
59. Kim J.E., Kim H.J., Choi J.M., Lee K.H., Kim T.Y., Cho B.K., Jung J.Y., Chung K.Y., Cho D., Park H.J. The antimicrobial peptide human cationic antimicrobial protein-18/cathelicidin LL-37 as a putative growth factor for malignant melanoma. Br. J. Dermatol., 2010, Vol. 163, no. 5, pp. 959-967.
60. Koczulla R., von Degenfeld G., Kupatt C., Krötz F., Zahler S., Gloe T., Issbrücker K., Unterberger P., Zaiou M., Lebherz C., Karl A., Raake P., Pfosser A., Boekstegers P., Welsch U., Hiemstra P.S., Vogelmeier C., Gallo R.L., Clauss M., Bals R. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J. Clin. Invest., 2003, Vol. 111, no. 11, pp. 1665-1672.
61. Koensgen D., Bruennert D., Ungureanu S., Sofroni D., Braicu EI., Sehouli J., Sümnig A., Delogu S., Zygmunt M., Goyal P., Evert M., Olek S., Biebler KE., Mustea A. Polymorphism of the IL-8 gene and the risk of ovarian cancer. Cytokine, 2015, Vol. 71, no. 2, pp. 334-338.
62. Kokryakov V.N., Harwig S.S.L., Panyutich E.A., Shevchenko A.A., Aleshina G.M., Shamova O.V., Korneva H.A., Lehrer R.I. Protegrins: leukocyte antimicrobial peptides that combine features of corticostatic defensins and tachyplesins. FEBS Lett., 1993, Vol. 327, no. 2, pp. 231-236.
63. Kr^towski R., Stypulkowska A., Cechowska-Pasko M. Efficient apoptosis and necrosis induction by proteasome inhibitor: bortezomib in the DLD-1 human colon cancer cell line. Mol. Cell. Biochem., 2015, Vol. 398, no. 1-2, pp. 165-173.
64. Kuroda K., Fukuda T., Krstic-Demonacos M., Demonacos C., Okumura K., Isogai H., Hayashi M., Saito K., Isogai E. miR-663a regulates growth of colon cancer cells, after administration of antimicrobial peptides, by targeting CXCR4-p21 pathway. BMC Cancer, 2017, Vol. 17, no. 1, 33. doi: 10.1186/s12885-016-3003-9.
65. Kuroda K., Fukuda T., Yoneyama H. Katayama M., Isogai H., Okumura K., Isogai E. Anti-proliferative effect of an analogue of the LL-37 peptide in the colon cancer derived cell line HCT116 p53+/+ and p53-/-. Oncol. Rep., 2012, Vol. 28, no. 3, pp. 829-834.
66. Kuroda K., Okumura K., Isogai H., Isogai E. The human cathelicidin antimicrobial peptide LL-37 and mimics are potential anticancer drugs. Front Oncol., 2015, Vol. 5, 144. doi: 10.3389/fonc.2015.00144.
67. Lande R., Gregorio J., Facchinetti V., Chatterjee B., Wang Y.H., Homey B., Cao W., Wang Y.H., Su B., Nestle F.O., Zal T., Mellman I., Schröder J.-M., Liu Y.-J., Gilliet M. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature, 2007, Vol. 449, pp. 564-569.
68. Lau Y.E., Rozek A, Scott MG., Goosney D.L., Davidson D.J., Hancock R.EW. Interaction and cellular localization of the human host defense peptide LL-37 with lung epithelial cells. Infect. Immun., 2005, Vol. 73, no. 1, pp. 583-591.
69. Lee H.Y., Kim S.D., Shim J.W., Lee S.Y., Yun, J., Bae Y.S. LL-37 inhibits serum amyloid A-induced IL-8 production in human neutrophils. Exp. Mol. Med., 2009, Vol. 41, pp. 325-333.
70. Leifer C.A., Medvedev A.E. Molecular mechanisms of regulation of Toll-like receptor signaling. J. Leukoc. Biol., 2016, Vol. 100, no. 5, pp. 927-941.
71. Li D., Wang X., Wu J.L., Quan W.Q., Ma L., Yang F., Wu K.Y., Wan H.Y. Tumor-produced versican VI enhances hCAP18/LL-37 expression in macrophages through activation of TLR2 and vitamin D3 signaling to promote ovarian cancer progression in vitro. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 2, e56616. doi: 10.1371/journal.pone.0056616.
72. Lohner K., Blondelle S.E. Molecular mechanisms of membrane perturbation by antimicrobial peptides and the use of biophysical studies in the design of novel peptide antibiotics. Comb. Chem. High Throughput Screen., 2005, Vol. 8, no. 3, pp. 241-256.
73. Mader J.S., Mookherjee N., Hancock R.E., Bleackley R.C. The human host defense peptide LL-37 induces apoptosis in a calpain- and apoptosis-inducing factor-dependent manner involving Bax activity. Mol. Cancer Res., 2009, Vol. 7, no. 5, pp. 689-702.
74. Maga G., Hubscher U. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): a dancer with many partners. J. Cell Sci., 2003, Vol. 116, Pt 15, pp. 3051-3060.
75. Mangoni M.E., Aumelas A., Charnet P., Roumestand C., Chiche L., Despaux E., Grassy G., Calas B., Chavanieu A. Change in membrane permeability induced by protegrin 1: implication of disulfide bridges for pore formation. FEBS Lett, 1996, Vol. 383, no. 1-2, pp. 93-98.
76. Menssen A., Epanchintsev A., Lodygin D., Rezaei N., Jung P., Verdoodt B., Diebold J., Hermeking H. c-MYC delays prometaphase by direct transactivation of MAD2 and Bub R1: identification of mechanisms underlying c-MYC-induced DNA damage and chromosomal instability. Cell Cycle, 2007, Vol. 6, no. 3, pp. 339-352.
77. Miller K.D., Nogueira L., Mariotto A.B., Rowland J.H., Yabroff K.R., Alfano C.M., Jemal A., Kramer L., Siegel R.L. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J. Clin., 2019, Vol. 69, no. 5, pp. 363-385.
78. Montreekachon P., Chotjumlong P., Bolscher J.G. Nazmi K., Reutrakul V., Krisanaprakornkit S. Involvement of P2X(7) purinergic receptor and MEK1/2 in interleukin-8 up-regulation by LL-37 in human gingival fibroblasts. J. Periodontal Res., 2011, Vol. 46, no. 3, pp. 327-337.
79. Mookherjee N., Brown K.L., Bowdish D.M., Doria S., Falsafi R., Hokamp K., Roche F.M., Mu R., Doho G.H., Pistolic J., Powers J.P., Bryan J., Brinkman F.S., Hancock R.E. Modulation of the TLR-mediated inflammatory response by the endogenous human host defense peptide LL-37. J. Immunol., 2006, Vol. 176, no. 4, pp. 2455-2464.
80. Moon J.Y., Henzler-Wildman K.A., Ramamoorthy A. Expression and purification of a recombinant LL-37 from Escherichia coli. BBA-Biomembranes, 2006, Vol. 1758, no. 9, pp. 1351-1358.
81. Mostowska A., Sajdak S., Pawlik P., Lianeri M., Jagodzinski P.P. Vitamin D receptor gene BsmI and FokI polymorphisms in relation to ovarian cancer risk in the Polish population. Genet. Test. Mol. Biomarkers, 2013, Vol. 17, no. 3, pp. 183-187.
82. Neto G.T.C., de Lima T.M., Barbeiro H.V., Chammas R.M. Cathelicidin LL-37 Promotes or inhibits cancer cell stemness depending on the tumor origin. Oncomedicine, 2016, Vol. 1, pp. 14-17.
83. Nilsson M.F., Sandstedt B., Sorensen O., Weber G., Borregaard N., Stähle-Bäckdahl M. The human cationic antimicrobial protein (hCAP18), a peptide antibiotic, is widely expressed in human squamous epithelia and co-localizes with interleukin-6. Infect. Immun., 1999, Vol. 67, no. 5, pp. 2561-2566.
84. Okumura K., Itoh A., Isogai E., Hirose K., Hosokawa Y., Abiko Y., Shibata T., Hirata M., Isogai H. C-terminal domain of human CAP18 antimicrobial peptide induces apoptosis in oral squamous cell carcinoma SAS-H1 cells. Cancer Lett., 2004, Vol. 212, no. 2, pp. 185-194.
85. Oren Z., Lerman J.C., Gudmundsson G.H., Agerberth B., Shai Y. Structure and organization of the human antimicrobial peptide LL-37 in phospholipid membranes: relevance to the molecular basis for its non-selective activity. Biochem J., 1999, Vol. 341, Pt 3, pp. 501-513.
86. Peng L.S., Zhuang Y., Li W.H. Zhou Y-Y., Wang T-T., Chen N., Cheng P., Li B-S., Guo H., Yang S-M., Chen W-S., Zou Q-M. Elevated interleukin-32 expression is associated with Helicobacter pylori-related gastritis. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 3, e88270. doi: 10.1371/journal.pone.0088270.
87. Piktel E., Niemirowicz K., Wnorowska U., W^tek M., Wollny T., Gluszek K., Gozdz S., Levental I., Bucki R. The role of cathelicidin LL-37 in cancer development. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2016, Vol. 64, pp. 33-46.
88. Prevete N., Liotti F., Visciano C., Marone G., Melillo R.M., de Paulis A. The formyl peptide receptor 1 exerts a tumor suppressor function in human gastric cancer by inhibiting angiogenesis. Oncogene, 2015, Vol. 34, no. 29, pp. 3826-3838.
89. Pushpanathan M., Gunasekaran P., Rajendhran J. Antimicrobial peptides: versatile biological properties. Intern. J. Peptides, 2013, Vol. 2013, 675391. doi: 10.1155/2013/675391.
90. Qin X., Lu Y., Qin A., Chen Z., Peng Q., Deng Y., Xie L., Wang J., Li R., Zeng J., Li S., Zhao J. Vitamin D receptor BsmI polymorphism and ovarian cancer risk: a meta-analysis. Int. J. Gynecol. Cancer, 2013, Vol. 23, no. 7, pp. 1178-1183.
91. Qiu Y., Li W.H., Zhang H.Q., Liu Y., Tian X.X., Fang W.G. P2X7 mediates ATP-driven invasiveness in prostate cancer cells. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 12, e114371. doi: 10.1371/journal.pone.0114371.
92. Ren S.X., Cheng A.S., To K.F., Tong J.H., Li M.S., Shen J., Wong C.C., Zhang L., Chan R.L., Wang X.J., Ng S.S., Chiu L.C., Marquez V.E., Gallo R.L., Chan F.K., Yu J., Sung J.J., Wu W.K., Cho C.H. Host immune defense peptide LL-37 activates caspase-independent apoptosis and suppresses colon cancer. Cancer Res., 2012, Vol. 72, no. 24, pp. 6512-6523.
93. Ren S.X., Shen J., Cheng A.S., Lu L., Chan R.L., Li Z.J., Wang X.J., Wong C.C., Zhang L., Ng S.S., Chan F.L., Chan F.K., Yu J., Sung J.J., Wu W.K., Cho C.H. FK-16 derived from the anticancer peptide LL-37 induces caspase-independent apoptosis and autophagic cell death in colon cancer cells. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 5, e63641. doi: 10.1371/journal.pone.0063641.
94. Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F., Weissman I.L. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature, 2001, Vol. 414, no. 6859, pp. 105-111.
95. Rothan H.A., Mohamed Z., Sasikumar P.G., Reddy K.A., Rahman N.A., Yusof. R. In Vitro Characterization of Novel Protegrin-1 Analogues Against Neoplastic Cells. Intern. J. Peptide Res. Ther, 2014, Vol. 20, no. 3, pp. 259-267.
96. Sainz B.Jr., Alcala S., Garcia E., Sanchez-Ripoll Y., Azevedo M.M., Cioffi M., Tatari M., Miranda-Lorenzo I., Hidalgo M., Gomez-Lopez G., Cañamero M., Erkan M., Kleeff J., García-Silva S., Sancho P., Hermann PC., Heeschen C. Microenvironmental hCAP-18/LL-37 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma by activating its cancer stem cell compartment. Gut, 2015, Vol. 64, no. 12, pp. 1921-1935.
97. Schweizer F. Cationic amphiphilic peptides with cancer-selective toxicity. Eur. J. Pharmacol., 2009, Vol. 625, no. 1-3, pp. 190-194.
98. Shaykhiev R., Beisswenger C., Kändler K., Senske J., Püchner A., Damm T., Behr J., Bals R. Human endogenous antibiotic LL-37 stimulates airway epithelial cell proliferation and wound closure. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2005, Vol. 289, pp. L842-L848.
99. Simons K., Ikonen E. How cells handle cholesterol. Science, 2000, Vol. 290, no. 5497, pp. 1721-1726.
100. Sorensen O., Arnljots K., Cowland J.B., Bainton D.F., Borregaard N. The human antibacterial cathelicidin, hCAP-18, is synthesized in myelocytes and metamyelocytes and localized to specific granules in neutrophils. Blood, 1997, Vol. 90, no. 7, pp. 2796-2803.
101. Sorensen O.E., Gram L., Johnsen A.H., Andersson E., Bangsboll S., Tjabringa G.S., Hiemstra P.S., Malm J., Egesten A., Borregaard N. Processing of seminal plasma hCAP-18 to ALL-38 by gastricsin: a novel mechanism of generating antimicrobial peptides in vagina. J. Biol. Chem., 2003, Vol. 278, no. 31, pp. 28540-28546.
102. Sorrentino C., di Carlo E. Expression of IL-32 in human lung cancer is related to the histotype and metastatic phenotype. Am J. Respir. Crit. Care Med., 2009, Vol. 180, no. 8, pp. 769-779.
103. Soundrarajan N., Park S., Quy L.V.C., Cho H-S., Raghunathan G., Ahn B., Song H., Kim J-H., Park C. Protegrin-1 cytotoxicity towards mammalian cells positively correlates with the magnitude of conformational changes of the unfolded form upon cell interaction. Sci. Rep, 2019, Vol. 9, 11569. doi: 10.1038/s41598-019-47955-2.
104. Sugawara K., Shinohara H., Kadoya T., Kuramitz H. Sensing lymphoma cells based on a cell-penetrating/ apoptosis-inducing/electron-transfer peptide probe. Anal. Chim. Acta, 2016, Vol. 924, pp. 106-113.
105. Sun J. The Role of Vitamin D and Vitamin D receptors in colon cancer. Clin. Transl. Gastroenterol., 2017, Vol. 8, no. 6, e103. doi: 10.1038/ctg.2017.31.
106. Suzuki K., Murakami T., Hu Z., Tamura H., Kuwahara-Arai K., Iba T., Nagaoka I. Human host defense cathelicidin peptide ll-37 enhances the lipopolysaccharide uptake by liver sinusoidal endothelial cells without cell activation. J. Immunol., 2016, Vol. 196, no. 3, pp. 1338-1347.
107. Takazawa Y., Kiniwa Y., Ogawa E., Uchiyama A., Ashida A., Uhara H., Goto Y., Okuyama R. Toll-like receptor 4 signaling promotes the migration of human melanoma cells. Tohoku J. Exp. Med., 2014, Vol. 234, no. 1, pp. 57-65.
108. Tjabringa G.S., Ninaber D.K., Drijfhout J.W., Rabe K.F., Hiemstra P.S. Human cathelicidin LL-37 is a chemoattractant for eosinophils and neutrophils that acts via formyl-peptide receptors. Int. Arch. Allergy Immunol., 2006, Vol. 140, no. 2, pp. 103-112.
109. Tokumaru S., Sayama K., Shirakata Y., Komatsuzawa H., Ouhara K., Hanakawa Y., Yahata Y., Dai X., Tohyama M., Nagai H., Yang L., Higashiyama S., Yoshimura A., Sugai M., Hashimoto K. Induction of keratinocyte migration via transactivation of the epidermal growth factor receptor by the antimicrobial peptide LL-37. J. Immunol., 2005, Vol. 175, no. 7, pp. 4662-4668.
110. Vandamme D., Landuyt B., Luyten W., Schoofs L. A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptide. Cell. Immunol., 2012, Vol. 280, no. 1, pp. 22-35.
111. Vignoni M., de Alwis Weerasekera H., Simpson M.J. Phopase J., Mah T-F., Griffith M., Alarcon E.I., Scaiano J.C. LL37 peptide@silver nanoparticles: combining the best of the two worlds for skin infection control. Nanoscale, 2014, Vol. 6, no. 11, pp. 5725-5728.
112. von Haussen J., Koczulla R., Shaykhiev R., Herr C., Pinkenburg O., Reimer D., Wiewrodt R., Biesterfeld S., Aigner A., Czubayko F., Bals R. The host defence peptide LL-37/hCAP-18 is a growth factor for lung cancer cells. Lung Cancer, 2008, Vol. 59, no. 1, pp. 12-23.
113. Wang L., Dong C., Li X., Han W., Su X. Anticancer potential of bioactive peptides from animal sources. Oncol. Rep, 2017, Vol. 38, no. 2, pp. 637-651.
114. Wang W., Zheng Y., Jia J., Li C., Duan Q., Li R., Wang X., Shao Y., Chen C., Yan H. Antimicrobial peptide LL-37 promotes the viability and invasion of skin squamous cell carcinoma by upregulating YB-1. Exp. Ther. Med., 2017, Vol. 14, no. 1, pp. 499-506.
115. Wang W., Jia J., Li C., Duan Q., Yang J., Wang X., Li R., Chen C., Yan H., Zheng Y. Antimicrobial peptide LL-37 promotes the proliferation and invasion of skin squamous cell carcinoma by upregulating DNA-binding protein A. Oncol. Lett., 2016, Vol. 12, no. 3, pp. 1745-1752.
116. Weber G., Chamorro C.I., Granath F., Liljegren A., Zreika S., Saidak Z., Sandstedt B., Rotstein S., Mentaverri R., Sánchez F., Pivarcsi A., Stahle M. Human antimicrobial protein hCAP18/LL-37 promotes a metastatic phenotype in breast cancer. Breast Cancer Res., 2009, Vol. 11, R6. doi: 10.1186/bcr2221.
117. Wu W.K., Cho C.H., Lee C.W., Wu K., Fan D., Yu J., Sung J.J. Proteasome inhibition: a new therapeutic strategy to cancer treatment. Cancer Lett., 2010, Vol. 293, no. 1, pp. 15-22.
118. Wu W.K., Sung J.J., To K.F., Yu L., Li H.T., Li Z.J., Chu K.M., Yu J., Cho C.H. The host defense peptide LL-37 activates the tumor-suppressing bone morphogenetic protein signaling via inhibition of proteasome in gastric cancer cells. J. Cell. Physiol., 2010, Vol. 223, pp. 178-186.
119. Yan H.X., Wu H.P., Zhang H.L., Ashton C., Tong C., Wu J., Qian Q.J., Wang H.Y., Ying Q.L. DNA damage-induced sustained p53 activation contributes to inflammation-associated hepatocarcinogenesis in rats. Oncogene, 2013, Vol. 32, no. 38, pp. 4565-4571.
120. Yang D., Chertov O., Oppenheim J.J. Participation of mammalian defensins and cathelicidins in antimicrobial immunity: receptors and activities of human defensins and cathelicidin (LL-37). J. Leukoc. Biol., 2001, Vol. 69, no. 5, pp. 691-697.
121. Yang De, Chen Q., Schmidt A.P., Anderson G.M., Wang J.M., Wooters J., Oppenheim J.J., Chertov O. LL-37, the neutrophil granule- and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cells. J. Exp Med., 2000, Vol. 192, no. 7, pp. 1069-1074.
122. Zeng Q., Li S., Zhou Y., Ou W., Cai X., Zhang L., Huang W., Huang L., Wang Q. Interleukin-32 contributes to invasion and metastasis of primary lung adenocarcinoma via NF-kappaB induced matrix metalloproteinases 2 and 9 expression. Cytokine, 2014, Vol. 65, no. 1, pp. 24-32.
123. Zhao X., Wu H., Lu H., Li G., Huang Q. LAMP: a database linking antimicrobial peptides. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 6, e66557. doi: 10.1371/journal.pone.0066557.
124. Zharkova M.S., Orlov D.S., Golubeva O.Y., Chakchir O.B., Eliseev I.E., Grinchuk T.M., Shamova O.V. Application of antimicrobial peptides of the innate immune system in combination with conventional antibiotics-a novel way to combat antibiotic resistance? Front. Cell. Infect. Microbiol., 2019, Vol. 9, 128. doi: 10.3389/fcimb.2019.00128.
125. Zhu Y., Wang P.P., Zhai G., Bapat B., Savas S., Woodrow J.R., Sharma I., Li Y., Zhou X., Yang N., Campbell P.T., Dicks E., Parfrey P.S., Mclaughlin J.R. Vitamin D receptor and calcium-sensing receptor polymorphisms and colorectal cancer survival in the Newfoundland population. Br. J. Cancer, 2017, Vol. 117, no. 6, pp. 898-906.
126. Zwaal R.F., Comfurius P., Bevers E.M. Surface exposure of phosphatidylserine in pathological cells. Cell. Mol. Life Sci, 2005, Vol. 62, no. 9, pp. 971-988.
Авторы:
Чернов А.Н. — научный сотрудник отдела общей патологии и патологической физиологии ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия
Орлов Д.С. — к.м.н., доцент, заведующий лабораторией иммунопатофизиологии отдела общей патологии и патологической физиологии ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия
Шамова О.В. — д.б.н., доцент, член-корр. РАН, заведующая отделом общей патологии и патологической физиологии, заместитель директора по научной работе ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; профессор кафедры биохимии, биологический факультет ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия
Поступила 24.06.2021 Принята к печати 29.09.2021
Authors:
Chernov A.N., Research Associate, Department of General Pathology and Pathological Physiology, Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russian Federation
Orlov D.S., PhD (Medicine), Associate Professor, Head, Laboratory of Immunopathophysiology, Department of General Pathology and Pathological Physiology, Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russian Federation
Shamova O.V., PhD, MD (Biology), Associate Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Head, Department of General Pathology and Pathological Physiology, Deputy Director for Research, Institute of Experimental Medicine; Professor, Department of Biochemistry, Faculty of Biology, St. Petersburg State University, St. Petersburg, Russian Federation
Received 24.06.2021 Accepted 29.09.2021
