CC BY
40
Биомедицина . № 2, 2018, С. 4-14
8
МЕТОДЫ БИОМЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Пептидная биорегуляция резистентности к экстремальным воздействиям
Е.Б. Шустов14, М.Т. Гасанов2, Г.Д. Капанадзе2, Ю.В. Фокин2, B.C. Новиков3, Е.Л. Матвеенко2, Х.Х. Семенов2
1 - ФГБУН «Институт токсикологии ФМБА России», Санкт-Петербург
2 - ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России», Московская область
3 - Секция междисциплинарных проблем науки и образования РАЕН, Санкт-Петербург
4 - ФГБОУВО «Санкт-Петербургский химико-фармацевтический университет» Минздрава России, Санкт-Петербург
Контактная информация: д.м.н. Шустов Евгений Борисович, shustov-msk@mail.ru; к.м.н. Гасанов Мелик Тофикович, gasanovmark@yandex.ru
Рассмотрены особенности влияния пептидных биорегуляторов - тималина, тимогена, кортексина, эпиталамина и простатилена - на резистентность мелких лабораторных животных к экстремальному воздействию гипоксии, высоких и низких температур внешней среды. Показано, что пептидные препараты в широком диапазоне доз оказывают разной степени выраженности позитивное влияние на уровень устойчивости организма животных к экстремальным воздействиям. Наиболее универсальной активностью обладают эпиталамин и тимоген.
Ключевые слова: регуляторные пептиды, гипоксия, гипертермия, гипотермия, экстремальные факторы, резистентность, пептидные биорегуляторы, кортексин, простатилен, тималин, тимоген, эпиталамин.
Введение
В настоящее время доказано, что весь спектр фармакологических эффектов пептидных биорегуляторов, получаемых из тканей животных, обусловлен наличием в их составе регуляторных пептидов (РП).
На данный момент идентифицировано более 1500 РП, которые синтезируются клетками-апудоцитами, являющимися структурно-функциональными единицами APUD-системы (по первым буквам английских слов Amine Precursor
Uptake and Decarboxylating system - система захвата и декарбоксилирования предшественников аминов) [9]. Формирование данной системы в процессе эмбриогенеза происходит за счет миграции клеток из единого источника (нервного гребешка) в ЦНС и в различные органы и системы организма. Синтез РП происходит путём сложного многоступенчатого отщепления от пептида-предшественника, на МН2-конце которого расположен сигнальный пептид, позволяющий ему перемещаться по нейрону
к месту секреции. Эволюциоиио и онтогенетически АРиО-система образуется раньше эндокринной, и кодируются данные системы различными участками генома.
Основными характеристиками РП являются полифункциональность и высокий аффинитет к определенным рецепторам. Многие РП оказывают вторичные эффекты, т.е. регулируют выход др. РП. Отличием РП от «классических» нейромедиаторов является пролонгированного их действия (1-90 мин против 1-180 сек у нейромедиаторов). Также для РП характерно формирование сложных каскадов в результате образования из них функционально активных метаболитов, чем объясняется продолжительность эффектов короткоживущих РП[1].
Основные механизмы, посредством которых реализуются эффекты РП, классифицируются на синаптические и внесинаптические. В первом случае РП выполняют нейромедиаторную или ней-ромодуляторную функции. Нейромоду-лятор в отличие от нейромедиатора не вызывает самостоятельного физиологического эффекта в постсинаптической мембране, но модифицирует реакцию клетки на нейротрансмиттер. Внесинаптическое действие РП представлено следующими механизмами: паракринное действие (па-ракриния), производимое РП в зонах межклеточных контактов, нейроэндокринное действие осуществляется через секрецию пептида в кровь и его воздействия на клетку-эффектор, и эндокринное действие, при котором РП выделяются в системный кровоток и действуют как дистантные регуляторы [6].
Поскольку в предыдущих наших исследованиях и ряде литературных
источников [2, 3, 7, 8] обнаружены общие механизмы и проявления РП, приведем их в качестве основных функций РП в организме.
Боль. Целый ряд РП влияет на формирование боли как сложного психофизиологического состояния организма, включающего само болевое ощущение, а также эмоциональные, волевые, двигательные и вегетативные компоненты. При этом РП включены как в ноцицеп-тивную, так и в антиноцицептивную систему.
Память, обучение, поведение. Получены данные о том, что фрагменты АКТГ (АКТГ 4-7 и АКТГ 4-10), лишенные гормональных эффектов, и мела-но стимулирующий гормон улучшают кратковременную память, а вазопрессин вовлечен в формирование долговременной памяти.
Вегетативные функции. Целый ряд РП участвует в контроле уровня артериального давления.
Стресс. Заслуживает большого внимания тот факт, что ряд РП (опиоидные, пролактин, РП эпифиза) относят к ан-тистрессорной системе, поскольку они ограничивают развитие стрессорных реакций.
Влияние на иммунную систему. Установлены двусторонние связи между системой регуляторных пептидов и иммунной системой. С одной стороны, в настоящее время достаточно изучена способность многих РП модулировать иммунные ответы. С другой стороны, РП влияют на обмен и выделение гипоталамических нейротранс-миттеров и рилизинг-гормонов. Таким образом, РП выполняют интегративную функцию между нейроэндокринной и иммунной системами.
5
БютеШете . № 2, 2018
В проведенных ранее исследованиях было продемонстрировано, что воздействие экстремальных факторов профессиональной деятельности - таких, как гипобарическая гипоксия, гипертермия и гипотермия - запускает в организме
не специфические механизмы дезадаптации (рис. 1), проявляющиеся дефицитом функциональных резервов ней-роэндокринной системы, нарушениями антигенно-структурного гомеостаза и др. [4, 5].
Рис. 1. Схема формирования экстремальных состояний (по [5]).
Суммируя вышеизложенное, мы сочли целесообразным изучить пептидные биорегуляторы, зарегистрированные в РФ: тималин, тимоген, кортексин, эпиталамин и простатилен, на предмет наличия у них адаптогенного и актопро-текторного эффектов.
Цель исследования - доказать наличие адаптогенного и актопротекторного эффектов, проявляющихся повышением резистентности организма к действию различных физических экстремальных воздействий (гипоксия, гипо- и гипертермия), у пептидных биорегуляторов, выпускаемых российской фармацевтической промышленностью (тималин, тимоген, кортексин, эпиталамин, про-статилен).
Материалы и методы
Исследование проводилось на белых беспородных мышах-самцах массой 18-21 г и крысах-самцах массой 180-220 г, полученных из филиала «Ан-дреевка» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России и прошедших 14-дневный карантин. Содержание и обращение с животными в эксперименте соответствовали требованиям приказа МЗ РФ от 01.04.2016 г. № 199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики». Животные содержались в вентилируемых клетках при температуре воздуха 20-22°С, относительной влажности 40-60%, световом режиме 12:12 с включением света в 800. Использовался полнорационный корм ПК-120 (ООО «Лабораторкорм») при свободном доступе к водопроводной питьевой воде.
Гипобарическая гипоксия создавалась в проточной барокамере «подъемом» белых мышей на кри-
тическую для этого вида животных «высоту» 10000 м при температуре +20°С. Подъем осуществлялся со скоростью 50 м/с в соответствии с Методическими рекомедациями по биомедицинскому (доклиническому) изучению антигипоксической активности лекарственных средств [1]. Оценка эффективности антигипоксического действия пептидных биорегуляторов осуществлялась по максимальной продолжительности пребывания животных на «высоте», проценту прироста выживаемости животных и среднего времени жизни на «высоте».
Исследуемые препараты в широком диапазоне доз вводились лабораторным животным внутрибрюшинно за час до начала «подъема». Контрольные животные получали эквиобъемное количество физ. р-ра. Группы животных формировались так, чтобы на каждую исследованную дозу приходилось 8-10 животных. Введение пептидных биорегуляторов лабораторным животным проводилось за1чдо воздействия.
Гипертермия моделировалась в климатической термокамере для животных «ILKA», в которой поддерживались параметры температуры (+40°С) и влажности (30%). Исследовалась зависимость термопротекторного эффекта препаратов от дозы. Белым мышам внутрибрюшинно в течение трех дней 1 раз в сутки за 60 мин до начала пребывания животных в термокамере вводились тималин, кортексин, простатилен, тимоген и эпиталамин в дозах от 0,001 мг/кг до 10,0 мг/кг в зависимости от препарата. Переносимость температурного воздействия оценивалась по максимальному времени пребывания животных в термокамере, проценту прироста пребывания
7
Biomedicine . № 2, 2018
в экстремальных условиях и выживаемости животных по сравнению с контрольной группой.
Резистентность к гипотермии исследовалась на белых беспородных крысах-самцах массой 180-230 г по динамике ректальной температуры в условиях воздушного охлаждения (помещением фиксированных животных в ограничивающих подвижность пластиковых пеналах в климатическую камеру, поддерживающую температуру воздуха 5±1°С при влажности воздуха 75-80%) и в тесте предельного плавания в десатурированной воде температурой 10-12°С с грузом 5% от массы тела в соответствии с ранее описанной методикой [7]. Динамика теплового состояния при воздушной гипотермии определялась ректальным электротермометром для лабораторных животных «Соге11е 0-10» (Италия) с фиксацией показаний каждые 10 мин. Время плавания животных измерялось от начала погружения до полного прекращения двигательной активности (гибели).
В отдельных сериях исследований оценивалось влияние короткого курсового применения пептидных биорегуляторов на уровень резистентности животных к конкретному экстремальному воздействию. С этой целью препараты вводились животным внутрибрюшин-но 1 раз в день на протяжении 3-х сут. Тестирование резистентности к воздействию осуществлялось через 1 сут после последнего введения препарата.
В каждой серии исследований по 60 животных составляли контрольную группу, им вводилось плацебо в виде физ. р-ра в тех же объемах.
Поскольку время жизни в экстремальных условиях имеет вид распределения, далекого от нормального (рис. 2) [8], достоверность отличий от контроля оценивалась по непараметрическому методу Вилкоксона-Манна-Уитни.
По каждому препарату строилась кривая «доза-эффект». В контрольных группах и в группах оптимального дозового эффекта при применении пептидных биорегуляторов методом
Рис. 2. Распределение значений показателя времени жизни животных контрольной группы на критической высоте 10000 м (по [6]).
Б-образного шкалирования определялись границы диапазонов устойчивости животных к конкретному экстремальному воздействию, что позволило оценить влияние препаратов на популяционную структуру резистентности.
Результаты и их обсуждение
Изучение антигипоксической активности пептидных биорегуляторов показало, что в среднем терапевтическом диапазоне разовых доз (до 1 мг/кг) выраженным антигипоксическим эффектом обладают простатилен и эпиталамин, а также тимоген, который в аналогичной дозе 0,01 мг/кг более чем в 3,5 раза увеличивал среднее время жизни мышей на «высоте» 10000 м (рис. 3). Биорегуляторы тималин и кортексин при разовом введении в терапевтических дозах не ухудшали переносимость экстремальной гипоксии, а в более высоких дозах проявляли антигипоксическое действие.
При анализе зависимости «доза-эффект» обращает внимание характерный для пептидов куполообразный (тимоген, простатилен, тималин) или двугор-
бый (эпиталамин, кортексин) характер зависимости, свидетельствующий о регуляторном влиянии малых доз ци-томединов. В то же время антигипокси-ческий эффект высоких доз тималина, эпиталамина и кортексина может отражать опосредованное действие за счет активации механизмов регуляции на системном уровне. Антигипоксическое действие простатилена и эпиталамина сопровождается улучшением структуры выживаемости животных, что свидетельствует о преимущественном влиянии препаратов при низкой и средней устойчивости животных к гипоксии. В контрольной группе 67% животных относились к низкоустойчивым, 28% - к среднеустойчивым и только 5% - к высокоустойчивым. При применении простатилена в дозе 0,1 мг/кг почти все животные относились к группе с высокой устойчивостью к гипоксии.
Для обоснования применения пептидных биорегуляторов в целях предупреждения возможных негативных отклонений в состоянии здоровья при экстремальных воздействиях, а также
Рис. 3. Кривые «доза - антигипоксический эффект» при однократном введении пептидных биорегуляторов лабораторным животным.
9
Бюте&ете . № 2, 2018
на этапе реабилитации для ускорения регрессии синдромов дезадаптационно-го состояния дополнительно проведена оценка эффективности курсового применения цитомединов на переносимость экстремальной гипоксии. Лабораторным животным (белым крысам-самцам массой 180-210 г) 1 раз в день в течение трех дней подряд внутрибрюшинно вводились пептидные биорегуляторы. Тестирование высотной устойчивости животных проводилось на следующий день после завершения курса по показателю времени жизни на критической «высоте» 11500 м. В ходе предварительного исследования было установлено, что через сутки после однократного введения пептидов их антигипоксический эффект не определяется. Поэтому повышение времени жизни животных на
«высоте» через сутки после курсового применения пептидных биорегуляторов будет свидетельствовать не о прямом антигипоксическом действии, а об их влиянии на уровень неспецифической резистентности организма.
Полученные результаты показывают, что из всех пептидов только тимоген в широком диапазоне доз повышал при курсовом применении уровень устойчивости животных к экстремальной гипоксии (табл. 1). Для тималина и простатилена этот эффект определялся только в одной из исследованных доз и существенно уступал эффекту тимогена. Кортексин и эпиталамин, увеличивая среднее время пребывания животных на «высоте», практически не влияют на их распределение по уровню устойчивости. Следовательно, эффект кортексина и эпиталамина в основ-
Таблица 1
Влияние курсового применения пептидных биорегуляторов на устойчивость лабораторных животных к экстремальной гипоксической гипоксии (М±т)
Время пребыва- Прирост време- Приростдоли
Препарат Доза, мг/кг ния на «высоте» ни пребывания устойчивых
11500 м, мин на «высоте», % животных, %
Физ. р-р 1,0 2,2±0,1 0 0
0,1 7,1±2,6* 238 38
Тималин 0,5 3,7±1,0 76 16
1,0 4,4±2,2* 110 16
0,1 3,9±1,4 86 5
Кортексин 0,5 3,8±0,4* 81 16
1,0 5,2±3,2* 148 5
0,1 7,0±5,6** 233 0
Простатилен 0,5 4,2±0,7* 100 66*
1,0 2,4±1,0 14 16
0,1 2,7±0,6 22 15
Эпиталамин 1,0 1,8±0,5 0 0
10,0 7,4±4,5* 236 33
0,001 10,6±3,2* 405 * оо 4
Тимоген 0,01 20,1±11,1** 857 60*
0,1 28,6±11,8** 1262 80**
Примечание: отличия от показателей плацебо-контроля: * - р<0,05; ** - р<0,01.
ном проявляется у более устойчивых к гипоксии животных. Важно отметить, что ни один из пептидных биорегуляторов не снижает при курсовом применении уровень высотной устойчивости животных. Последнее свидетельствует об отсутствии у данных пептидных биорегуляторов противопоказаний к применению, связанных с выполнением задач профессиональной деятельности в условиях гипоксической гипоксии.
Влияние пептидов на переносимость гипертермии было разнонаправленным (табл. 2). Тималин и кортексин в основном снижали время переносимости животными предельного теплового воздействия, в то время как тимоген, эпиталамин и простатилен - повышали.
Дополнительное исследование эффективности тимогена и эпиталамина на переносимость животными гипертермии в модели плавания с грузом 5% от
массы тела в воде температурой +40°С показало, что курсовое введение данных препаратов ведет к повышению тепловой устойчивости и сохранению работоспособности при различных дозах.
В частности, трехдневное введение тимогена в дозах от 0,001 до 0,1 мг/кг приводило к увеличению времени переносимости экстремальной тепловой нагрузки на 80-86%, а доля высокоустойчивых животных увеличивалась на 60-70%. Эпиталамин при применении в дозах от 0,1 до 10,0 мг/кг увеличивал время переносимости гипертермии на 92-122%, а доля высокоустойчивых животных достигала 100%. При этом необходимо отметить, что увеличение дозы эпиталамина несколько снижало его эффективность при нагрузках в условиях гипертермии, поэтому оптимальной следует считать дозу 0,1 мг/кг. Эффект простатилена при курсовом применении
Таблица 2
Влияние пептидных биорегуляторов на переносимость животными
гипертермии (М±т)
Препарат Доза, мг/кг Длительность переносимости гипертермии, мин Прирост длительности, % Приростдоли термоустойчивых животных, %
Плацебо 96,5±5,2
Тималин 1,0 78,5±3,6* 0 0
5,0 83,3±2,7* 0 0
Кортексин 1,0 89,4±2,2 0 0
5,0 88,6±2,4* 0 0
Простатилен 0,5 126,5±11,2* 30 50*
1,0 110,3±10,4 14 31
0,1 110,5±10,2 14 25
Эпиталамин 1,0 114,3±9,3* 18 30
10,0 125,2±10,7* 29 30
0,001 75,2±8,2 0 0
Тимоген 0,01 107,5±10,4 11 10
0,1 114,2±11,1* 18 30
Примечание: различия с группой плацебо: * - р<0,05.
11 Biomedicine . № 2, 2018
был менее выраженным (увеличение времени переносимости гипертермии на 40-50%), а при применении тималина и кортексина не достигал уровня статистической достоверности.
В исследованиях на модели иммерсионной гипотермии установлено, что только эпиталамин и кортексин обладают умеренной способностью поддерживать работоспособность животных в условиях охлаждения (рис. 4). Для остальных пептидных препаратов (ти-малин, простатилен, тимоген) не выявлено достоверного отличия от группы контрольных животных.
Для оценки влияния пептидных биорегуляторов на уровень холодовой резистентности животных тестировалась динамика теплового состояния животных в условиях воздушного охлаждения после 3-дневного курсового применения препаратов в оптимальной дозе. Установлено, что только эпиталамин и кортексин способствовали статистически достоверному, но умеренному по интенсивности повышению холодовой резистентности (табл. 3). Тимоген оказывал слабый эффект, не достигающий уровня статистической достоверности.
1 х
й S
£
с
0,001
10 25
доэаг мг/кг
-тимоген — -тимэлин - -û- - кортексин
• простатилен
з питэ л s мин
Рис. 4. Кривые «доза-эффект» при однократном введении пептидных биорегуляторов лабораторным животным перед иммерсионной гипотермией.
Таблица 3
Влияние пептидных биорегуляторов на тепловое состояние животных в условиях
воздушной гипотермии (М±т)
Препарат Оптимальная доза, мг/кг D Тр, °С/ч L35, мин
Контроль 0,77±0,11 168±12
Тимоген 0,05 0,74±0,06 185±25
Эпиталамин 0,5 0,52±0,08* 194±22*
Кортексин 5 0,63±0,05 207±18*
Тималин 25 0,73±0,11 178±14
Простатилен 0,5 0,79±0,06 163±20
Примечание: Б Тр - скорость снижения ректальной температуры, Ь35 - продолжительность холодового воздействия до достижения ректальной температуры 35°С. Отличия от контролядостоверны: *-р<0,05.
Таблица 4
Интегральная оценка универсальности влияния пептидных биорегуляторов в оптимальных дозах на переносимость экстремальных воздействий
Препарат Гипоксия Гипе ртермия Гипотермия Суммарно
острая резистентность острая резистентность иммерсионная воздушная
Тимоген ++ +++ ++ +++ 0 + 11
Тималин ++ + - + 0 0 3
Кортексин + + - + ++ ++ 6
Простатилен +++ ++ ++ ++ 0 0 9
Эпиталамин ++ + ++ +++ + ++ 11
Обобщение полученных результатов по группе экстремальных факторов представлено в табл. 4. Более отчетливое влияние пептидные биорегуляторы проявляют в отношении переносимости гипоксического воздействия. Влияние препаратов на переносимость температурных факторов менее однозначно. Так, однократное воздействие тималина и кортексина снижало переносимость острой гипертермии, в то время как короткое курсовое применение препаратов способствовало повышению резистентности организма животных к гипертермии. Тималин и простатилен не оказывали влияние на переносимость как иммерсионной, так и воздушной гипотермии. Необходимо отметить, что наиболее универсальное действие при всех трех видах экстремальных воздействий присуще эпиталамину и тимогену (кроме иммерсионной гипотермии).
Выводы
1. Пептидные биорегуляторы (тималин, тимоген, кортексин, простатилен и эпиталамин), независимо от источника их получения, оказывают актопротек-торное и адаптогенное действия.
2. Данные лекарственные препараты при профилактическом введении в широком диапазоне доз повышают пере-
носимость экстремальных воздействий при их однократном воздействии.
3. Тималин, тимоген, кортексин, простатилен и эпиталамин при коротком курсовом введении увеличивают резистентность организма к воздействию экстремальных факторов внешней среды.
4. Наиболее универсальным протекторным эффектом в отношении переносимости экстремальных воздействий обладают эпиталамин и тимоген (последний - кроме иммерсионной гипотермии).
Список литературы
1. Ашмарин И.П., Ещенко Н.Д., Каразее-ва Е.П. Нейрохимия в таблицах и схемах. -М.: Экзамен, 2007. - 143 с.
2. Каркищенко Н.Н., Каркищенко В.Н., Шустов Е.Б., Капанадзе Т.Д., Ревякин А.О., Семенов Х.Х., Болотова В.Ц., Дуля М.С. Биомедицинское (доклиническое) изучение антигипоксической активности лекарственных средств: методич. реком. МР 21.44-2017. - М.: ФМБА России, 2017. - 96 с.
3. Каркищенко Н.Н., Уйба В.В., Каркищенко В.Н., Шустов Е.Б., Котенко К.В., Люблинский С.Л. Очерки спортивной фармакологии. Т. 3. Векторы фармакорегулирования / под ред. Н.Н. Каркищенко и В.В. Уйба. - М., СПб: Айсинг, 2014. - 356 с.
4. Новиков В.С., Сороко С.И. Физиологические основы жизнедеятельности человека в экстремальных условиях. - СПб: Политехника-принт, 2017.- 476 с.
5. Новиков В.С., Шустов Е.Б., Горанчук В.В. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях. - СПб: Наука, 1998.-544 с.
13
Biomedicine . № 2, 2018
6. Розен В.Б. Основы эндокринологии: учеб. -3-е изд., перераб. и доп. - М.: Изд-во МГУ, 1994.-384 с.
7. Шустов Е.Б., Капанадзе Т.Д., Фокин Ю.В., Матвеенко Е.Л. Методические особенности биомедицинских исследований влияния фармакологических средств на устойчивость организма к острой общей гипотермии // Биомедицина. -2017.-№ 3.-С. 4-15.
8. Шустов Е.Б., Каркищенко Н.Н., Каркищен-ко В.Н., Семенов Х.Х. Анализ параметров индивидуальной устойчивости лабораторных животных к гипоксии в интересах биологического моделирования нейропротекторного и антигипоксического действия лекарственных средств // Биомедицина. - 2013. - № 4. -С. 149-157.
9. Шр://бмэ.орг/шёех.рЬр/РЕГУЛЯТОРНЫЕ_ ПЕПТИДЫ
References
1. Ashmarin I.P., Eshhenko N.D., Karazeeva E.P.
Nejrohimiya v tablitsah i shemah [Neurochemis-try in tables and schemes]. Moscow: Ekzamen, 2007. 143 р. (In Russian).
2. Karkischenko N.N., Karkischenko V.N., Shus-tov E.B., Kapanadze G.D., Revyakin A.O., Semenov Kh.Kh., Bolotova V.Ts., Dulya M.S. Biomedicinskoe (doklinicheskoe) izuchenie an-tigipoksicheskoj aktivnosti lekarstvennyh sred-stv: metodich. rekom. [Biomedical (preclinical) study of antihypoxic activity of drugs: guidelines]. MP 21.44-2017. Moscow: FMBA of Russia, 2017. 96 p. (In Russian).
3. Karkischenko N.N., Ujba V.V., Karkischenko V.N., Shustov E.B., Kotenko K.V., Lyub-linskij S.L. Ocherki sportivnoj farmakologii. T. 3. Vektory farmakoregulirovaniya [Sketches of sports pharmacology. Volume 3. Vectors of pharmaco-regulation]. Ed. by N.N. Karkischenko,
V.V. Ujba. Moscow, St. Petersburg: Ajsing, 2014. 356 p. (In Russian).
4. Novikov V.S., Soroko S.I. Fiziologicheskie osnovy zhiznedeyateFnosti cheloveka v ekstremaFnyh usloviyah [Physiological basis of human life in extreme conditions]. St. Petersburg: Politehnika-print, 2017. 476 p. (In Russian).
5. Novikov V.S., Shustov E.B., Goranchuk V.V.
Korrekciya funkcionaFnyh sostoyanij pri ekstremaFnyh vozdejstviyah [Correction of functional states under extreme influences]. St. Petersburg: Nauka, 1998. 544 p. (In Russian).
6. Rozen V.B. Osnovy endokrinologii: ucheb. 3-e izd., pererab. i dop. [Fundamentals of endocrinology: textbook. 3rd edition, revised and enlarged]. Moscow: Izd-vo MGU, 1994. 384 p. (In Russian).
7. Shustov E.B., Kapanadze G.D., Fokin Yu.V., Matveyenko E.L. Metodicheskie osobennosti biomedicinskih issledovanij vliyaniya farmako-logicheskih sredstv na ustojchivosf organizma k ostroj obshhej gipotermii [Methodical features of biomedical research of the influence of pharmacological agents on the resistance of the organism to acute general hypothermia]. Biomedi-cine. 2017. No. 3. Pp. 4-15. (In Russian).
8. Shustov E.B., Karkischenko N.N., Karkischenko V.N., Semenov Kh.Kh. Analiz parame-trov individual'noj ustojchivosti laboratornyh zhivotnyh k gipoksii v interesah biologiches-kogo modelirovaniya nejroprotektornogo i anti-gipoksicheskogo dejstviya lekarstvennyh sredstv [Analysis of the parameters of individual resistance of laboratory animals to hypoxia in the interests of biological modeling of neuroprotective and antihypoxic effects of drugs]. Biomedi-cine. 2013. No. 4. Pp. 149-157. (In Russian).
9. http://бмэ.орг/index.php/РЕГУЛЯТОРНЫЕ_ ПЕПТИДЫ
Peptide bioregulation of resistance to extreme
influences
E.B. Shustov, M.T. Gasanov, G.D. Kapanadze, Yu.V. Fokin, V.S. Novikov, E.L. Matveyenko, Kh.Kh. Semenov
The peculiarities of the influence of peptide bioregulators of thymalin, thymogen, cortexin, epithalamin and prostatylene on the resistance of small laboratory animals to extreme hypoxia influences, high and low temperatures of the external environment are considered. It is shown that peptide preparations in a wide range of doses exert a different degree of positive influence on the level of resistance of the animal organism to extreme influences. The most universal activity is possessed by epithalamin and thymogen.
Key words: regulatory peptides, hypoxia, hyperthermia, hypothermia, extreme factors, resistance, peptide bioregulators, cortexin, prostatylene, thymalin, thymogen, epithalamin.
