CC BY
311
iUJ
ПЕПТИДЕРГИЧЕСКАЯ И СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Лычкова А. Э., Пузиков А. М.
ГБУЗ ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения, г. Москва
Лычкова Алла Эдуардовна 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, 86 Тел. 8 (495) 304 - 3179 E-mail [email protected]
РЕЗЮМЕ
Литературный обзор содержит данные о пептид- и серотонинергической регуляции поджелудочной железы. Охарактеризованы серотонин- и пептидергические механизмы регуляции эндо- и экзосекре-ции поджелудочной железой гидролитических ферментов. Приведены собственные экспериментальные данные о влиянии серотонина на моторику панкреатического протока крыс при панкреатите
SUMMARY
The paper contain the literature and own experimental data on peptid/serotoninergic regulation of pancreatic activity. Peptid- and serotoninergic mechanisms of regulation of pancreas activity are described. The experimental data on serotonin influence on pancreatic duct motility under pancreatitis are given.
Поджелудочная железа наряду с холинергиче-ской и адренергической нервной регуляцией имеет пептидергическую и серотонинергическую регуляцию. Полипептиды холецистокинин, панкреатический полипептид (продукт PP-клеток поджелудочной железы), субстанция Р, секретин, VIP стимулируют секрецию ациноцитов [1]; ее ингибируют глюкагон, соматостатин, энкефалин, кальцитонин, кальцитонин ген-рилизинг пептид, желудочный ингибирующий пептид (ЖИП), кортикотропин, полипептиды Y и YY [2].
Холецистокинин. Холецистокинин, активируя собственные CCKA- и ССКВ-рецепторы ациноци-тов, стимулирует секрецию ферментов панкреатической железой. Опыты на трансгенных животных и применение антагонистов ССК-рецепторов показали, что секреция поджелудочной железы стимулируется, прежде всего, через ССКА-рецепторы; их антагонисты снижали постпрандиальную секрецию у людей и собак на 50 - 60% [3]. Высвобождение холецистокинина-I (ССК-I) клетками, локализованными в бульбарном отделе двенадцатиперстной кишки, стимулируется действием на них продуктов начального гидролиза белков [4] в большей мере, чем аминокислот, липидов с длинноцепочеч-ными жирными кислотами и гидролизатов три-глицеридов.
Взаимодействие пептидергической и серотонинергической систем проявляется в реализации пост-прандиального панкреатического ферментовыделе-ния под действием холецистокинина при условии одновременного присутствия серотонина — их взаимное потенцирование капсаицин чувствительных вагусных афферентов обеспечивает секрецию железы малыми подпороговыми дозами холецистокинина [5]. Внутридуоденальное введение холецистоки-нина-8 тоже стимулирует панкреатическую секрецию [6]. Факт блокады панкреатической секреции антагонистами мускариновых и ССК-рецепторов [7] иллюстрирует взаимодействие холинергической и пептидергической систем. Тем более что железа содержит в 300 раз больше М3-холинорецепторов, чем ССК-рецепторов [8] и прямого влияния холецистокинина через ССКВ-рецепторы на секрецию изолированных ацинусов нет [9].
Глюкагоноподобный пептид-1. Глюкагоно-подобный пептид-1 образуется энтероцитами, и его уровень в крови повышается при приеме пищи. В числе эффектов данного пептида торможение желудочной секреции и моторики, снижение скорости эвакуации содержимого желудка. Это может быть одной из причин снижения панкреатической секреции [10]. Панкреатический пептид, с одной стороны, тормозит секрецию поджелудочной железы,
с другой стороны, активирует холинергическую систему [11].
Нейропептид YY. Нейропептид YY структурно подобен нейропептиду Y, содержится в слизистой оболочке подвздошной кишки. Его содержание в крови повышается приемом пищи. Внутривенное введение нейропептида YY в дозах, имитирующих постпрандиальное повышение концентрации пептида в плазме крови, тормозит стимулированную приемом пищи, секретином и холецистокинином панкреатическую секрецию. В этих дозах нейропептид YY тормозит и секрецию HCl железами желудка, что может иметь значение в понижении панкреатической секреции. Полагают, что тормозные эффекты нейропептида YY связаны со снижением регуляторного влияния блуждающего нерва [12] и действием на ЦНС [13].
Соматостатин. Экзокринная секреция поджелудочной железы регулируется гормон-гормональным и нейрогормональным взаимодействием соматостатина, других регуляторных пептидов ЖКТ и парасимпатическим нервом. В настоящее время выяснена регуляторная роль гастроинтестиналь-ных пептидов (секретина, холецистокинина, моти-лина, нейротензина и PYY) и гормонов островков Лангерганса, включая инсулин, панкреатический полипептид и соматостатин. Соматостатин синтезируется D летками в двух молекулярных формах -14 и -28. Он тормозит рилизинг регуляторных пептидов и аминов: ХЦК [14], секретина [15], нейротензина [16], снижает реактивность клеток-мишеней; оказывает влияния паракринно, циркулируя в составе крови. Натощак концентрация соматостати-на колеблется синхронно с фазами мигрирующего моторного комплекса [16]. Экзогенный соматостатин тормозит секрецию поджелудочной железой гидрокарбонатов и ферментов, стимулированную приемом пищи, введением в ДПК HCl, аминокислот, олеата натрия, секретином и секретином с панкре-озимином, ХЦК. Тормозные эффекты соматостати-на присущи двум формам соматостатина и более выражены в секреции, стимулированной низкими дозами секретина. Соматостатин не оказывал тормозного влияния на секрецию изолированной железы крысы, стимулированной церулеином, секретином, АХ и раздражением блуждающего нерва, что свидетельствует о непрямых эффектах соматостатина — он ингибирует рилизинг гормонов и медиаторов-стимуляторов секреции ПЖ [17]. Соматостатин реализует свое действие, тормозя активность системы аденилатциклаза — цАМФ; посредством взаимодействия с цАМФ реализуют свое действие катехоламины и серотонин. Общность метаболических каскадов обусловливает развитие определенных взаимодействий между соматоста-тином и серотонином.
Панкреастатин. Панкреастатин представляет собой пептид с тормозным действием на экзокрин-ную секреторную функцию поджелудочной железы. Электрическое раздражение блуждающего нерва,
прием пищи и глюкозы усиливают высвобождение панкреастатина [18]. Полагают, что основное количество его образуется в островках железы, транспортируется портальным кровотоком в ее экзокринную часть, и здесь он действует на пресинаптические мембраны аксонов холинергических интрамураль-ных нейронов, блокируя рилизинг АХ [19], что и снижает панкреатическую секрецию.
Как отмечает Г. Ф. Коротько (2007), обилие экспериментальных данных об эффектах регуляторных пептидов и аминов не всегда корректно интерпретируются в плане адекватности их доз, которые могут быть физиологическими и фармакологическими. К первым часто относят дозы препаратов, если они при парентеральном введении повышают концентрацию данного стимулятора в крови подопытного животного до уровня его, приблизительно равного постпранди-альному. Это можно принять по отношению к гормональным регуляторным веществам, но не к действующим на эффектор паракринно, когда концентрация лиганда у места контакта с рецептором клетки-мишени значительно выше. Нельзя не обратить внимание и на то, что ряд лигандов действуют в реальных условиях в роли гормональных и паракринных факторов и нейротрансмит-теров [3]. Таким пептидом, например, выступает холецистокинин. Его эффекты в не-
R >
о
S
1_ 9 Q S
< ш
Og 0.1S
Ш о
Нв п ^
о й
I- ш
и
га
L Б
га
X
X
<
га
I-
х ш 2 s а ш с и
ÏLU
вырабатывает такие биологически активные вещества, как интерлейкин ИЛ-6, свободные жирные кислоты; протеин, стимулирующий ацетилирова-ние; ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), трансформирующий ростовой фактор ß (TGFß), ан-гиотензиноген, а также содержит важные регуляторы липопротеинового метаболизма: липопротеино-вую липазу (ЛПЛ), гормоночувствительную липазу (ГЧЛ), протеин, переносящий эфиры холестерина.
Наряду с инсулином и панкреатическим гормоном, лептин служит одним из важнейших регуляторов потребления пищи. Взаимодействие рецепторов инсулина с рецепторами лептина в мозге обеспечивает реализацию эффектов инсулина в ЦНС; действие инсулина при этом модулируется серотони-ном при участии галанина и нейропептида Y (NPY).
Жировая ткань выполняет ряд эндокринных, паракринных и аутокринных функций: активно секретирует эстрогены (ароматаза адипоцитов способствует синтезу эстрогенов из надпочечниковых андрогенов), ангиотензиноген, простагландины, фактор некроза опухоли-a (ФНО-а), интерлейкин ИЛ-6, лептин, резистин, адипонектин, инсулинопо-добный фактор роста 1 (ИПФР-1), ингибитор активатора плазминогена I (ИТАП-I). Некоторые их этих биологически активных факторов контролируют массу тела, регулируя потребление пищи и поддерживая энергетический баланс. Влияние гормонов на жировой обмен отражено в таблице.
Центральная регуляция гормональных процессов, участвующих в регуляции жирового обмена, осуществляется гипоталамусом с его центрами пищевого поведения — центром аппетита и центром насыщения.
СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Серотонинергические структуры мозга контролируют пищевое поведение человека. Серотонин играет важную роль в избирательности приема пищи и контроле чувства голода и насыщения [23]. Активность серотонинергической системы регулируется инсулином, а уровень инсулина — углеводным обменом. Дисбаланс центральных серото-нинергических механизмов может стать причиной неправильного питания и увеличения массы тела.
Выделение серотонина является ключевым в формировании ощущения насыщения. Существует два основных механизма стимуляции синтеза серотонина, приводящих к субъективному ощущению насыщения: поступление с белковой пищей незаменимой аминокислоты триптофана, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и стимуляции синтеза серотонина из триптофана в ЦНС; поступление глюкозы с углеводной пищей, стимуляции выброса инсулина в кровь из клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин стимулирует катаболизм белка в тканях, что приводит к повышению уровня триптофана в крови и стимуляции синтеза серотонина. Таким
образом, формирование чувства насыщения тесно связано с инсулином, и очень часто (до 90% случаев) инсулинорезистентность сопряжена с нарушением метаболизма серотонина. Кроме того, ощущение насыщения возникает только в ответ на прием белковой и углеводной, но не жирной пищи. Между тем жирная пища требует меньших энергетических затрат для своего усвоения, она вкуснее, привлекательней, ее не надо тщательно пережевывать, поэтому многие больные в силу перечисленных причин могут субъективно стремиться к употреблению жирной пищи в количествах больших, чем это рекомендуется диетологами. Употребление жирной пищи приводит к нарушению пищевого поведения и отложению избытка жира в организме.
Серотонин — одна из центральных молекул, осуществляющих регуляцию питания, и, в свою очередь, находится под контролем инсулина, глю-кокортикоидов, лептина и других гормонов, регулирующих прием пищи и определяющих массу тела [24]. Специфические макронутриенты индуцируют одновременное изменение уровня экстра-целлюлярного инсулина и серотонина у крыс [25]. Дексфенфлюрамин, серотонинвысвобождающий препарат, будучи введенным in vivo в паравентри-кулярно-вентромедиальную область гипоталамуса (PVN-VMH), в первые 15 минут увеличивал высвобождение им инсулина. В то же время дексфенфлюрамин не оказывал воздействия на течение инсули-немии или гликемии [25]. Это указывает на локальный быстрый стимулирующий эффект серотонина на высвобождение инсулина, вероятно, опустошая немедленно доступный пул этого пептида в гипоталамусе. И наоборот, как показано в тех же экспериментах in vivo, введение инсулина в PVN-VMH область приводило к запаздыванию высвобождения серотонина. Это свидетельствует о ведущей роли амина во взаимодействии инсулин-серотонин, во всяком случае на начальном этапе биохимического каскада регуляторных влияний, обеспечивающего поддержание энергетического гомеостаза.
В ткани поджелудочной железы и ее нервных сплетениях содержится серотонин, который обладает секретиноподобным действием [26], активируя рецепторы двух типов: эффекторные 5-HT2- и ган-глионарные 5-НТ3-рецепторы [17]. Известна вагус-ная зависимость секреторного влияния серотонина [26] и свойство последнего активировать вагусные афференты [5, 27]. Серотонин участвует в саморегуляции давления секрета в протоковой системе железы [28]. Есть данные об опосредованных через инсулин и глюкагон секреторных эффектах серо-тонина [29].
Инсулин, кортикостерон и глюкоза участвуют в механизме отрицательной обратной связи, регулирующем метаболизм серотонина в гипоталамусе в ответ на прием пищи [30].
Серотонинергическая система является медиатором действия лептина. Возможность этого следует из лептинреактивности серотонинергических
нейронов в медиальной преоптической области головного мозга крыс [31]. Активация лептино-вых рецепторов повышает возбудимость серото-нинергических нейронов ствола мозга, которые, по-видимому, являются непосредственными мишенями действия лептина [32]. Лептин и серотонин оказывают сходное влияние на насыщение, блокируя действие нейропептида Y [33]. Предшественник серотонина 5-гидрокситриптофан индуцирует до-зозависимое повышение уровня лептина в крови мыши [34]; напротив, блокатор обратного захвата серотонина флуоксетин снижал содержание лептина у тучных крыс линии Zucker [35]. У генетически интактных мышей лептин дозозависимо повышал уровень и метаболизм серотонина, то есть активировал серотонинергические нейроны [36]. Сходным образом, у мышей-мутантов, лишенных ob-гена лептина, введение лептина в дозах, сокращающих потребление пищи и снижающих массу тела, приводило к повышению содержания серотонина в стволе мозга и гипоталамусе [37].
5-НТ , 5-НТ2С-рецепторы. Генетически модифицированные мыши, у которых отсутствуют 5-НТ-или 5-НТ2С-рецепторы, менее чувствительны к ано-ректическому/насыщающему действию ингибиторов аппетита фенфлюрамина/дексфенфлюрамина (блокаторов обратного захвата серотонина), что свидетельствует об участии именно этих серотони-новых рецепторов в регуляторном действии серотонина на процесс питания [38]. Областями гипоталамуса, прямое введение в которые серотонинер-гических препаратов воздействует на потребление пищи, являются паравентрикулярное (PVN) и вен-трикулярное (VMN) ядра [30]. PVN и VMN также регулируют действие лептина на этот процесс. Гены рецептора лептина Ob-R также представлены в этих ядрах гипоталамуса у крыс [39]. Лептин активирует VMN/PVN ядра гипоталамуса посредством высвобождения серотонина или непосредственно (благодаря действию действию Ob-R генов) [40].
Блокатор 5-НТ2-рецепторов ципрогептадин эффективно уменьшает спазмогенные и некоторые другие эффекты, вызываемые серотонином. Ципрогептадин обладает также антихолинерги-ческой активностью, блокирует гиперсекрецию соматотропина (подавляет повышенное выделение гипофизом гормона роста) при акромегалии и секрецию АКТГ при синдроме Иценко — Кушинга. Другие блокаторы 5-НТ2-рецепторов (кетансерин, ритансерин), агонисты дофамина (бромокриптин), агонисты GABA (вальпроевая кислота) и аналоги соматостатина (октреотид) являются соединениями с нейромодуляторными свойствами, также используемыми в терапии указанного синдрома. Перспективны также препараты, действующие на гипофизарном уровне, среди которых тиазолиди-недион, росиглитазон и ретинойная кислота и являющиеся лигандами различных ядерных гормональных рецепторов, участников гипоталамо-гипо-физарной регуляции. Наиболее многообещающими
считаются фармакологические средства, независимые от АКТГ, например агонисты рецепторов ингибирующего желудок пептида ^1Р), 5-НТ4-рецептора, V1-рецептора вазо-прессина, агонисты в-адренорецепторов [41]. а2-адренорецепторы представлены в ЦНС и окончаниях симпатических нервных волокон, играя существенную роль в регуляции симпатической сигналопередачи и высвобождении нейротрансмиттеров. Они также представлены в адипоцитах, панкреатических В-клетках и тромбоцитах и принимают участие в липолизе, высвобождении инсулина [42].
Однако роль серотонина и его взаимодействие с адрен- и холинергической системами изучены недостаточно [17].
С возрастом у кроликов наблюдается снижение активности адренергической системы, и, в меньшей степени — холинергической с компенсаторным усилением серотонинер-гической системы. Показано, что с возрастом при высокой активности серотонинергиче-ской системы в органе несколько увеличивается содержание жировой ткани и кровенаполнение при сохранении строения островков Лангерганса.
Изучены морфологические особенности поджелудочной железы крысы при хронической двусторонней ваготомии и при введении серотонина на фоне хронической депа-расимпатизации. При изолированной двусторонней ваготомии отмечается увеличение междольковых промежутков, кровоизлияния в строму железы и краевое стояние эритроцитов в венозных сосудах. Это может свидетельствовать об ухудшении состояния внешнесекреторной и, вероятно, эндокринной функции поджелудочной железы. Введение серотонина устраняет вызванные депарасимпатизацией структурно-функциональные нарушения поджелудочной железы: островки Лангерганса и экзокриноциты имеют обычное строение. В то же время наряду с нормальными кровеносными сосудами встречается характерное для действия серотонина кровенаполнение вен.
Проведено исследование роли серотонинерги-ческой системы в развитии экспериментального панкреатита.
МОДЕЛЬ ПАНКРЕАТИТА
Введение серотонина активирует моторику панкреатического протока путем активации серотонином 5-НТ1-, 5-НТ2-, 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторов [43]. Активация 5-НТ2-рецепторов серотонином играет важную роль в повышении тяжести течения острого панкреатита у мыши, моделируемого введением хо-линдефицитной и этионинобогащенной диеты [44]. Однако эффект активации эндогенным серотони-ном 5-НТ2-рецепторов, играющих важную роль
Б >
о
S
1_ 9 Q S
< ш
0.1S
Ш о
Нв п ^
о й
а
I- ш
и
га
L Б
га
X
X
<
га
I-
х ш 2 s а ш с и
ïLU
в развитии острого панкреатита, не исчерпывает многообразия влияния серотонина на секретор-но-моторную активность поджелудочной железы и ее протока. Роль 5-HT1- и 5-НТ34-рецепторов, активируемых серотонином, недостаточно ясна, что не позволяет охарактеризовать действие серотони-на в целом на развитие панкреатита.
Пропульсивная активность желудочно-кишечного тракта находится под стимулирующим влиянием серотонина на гладкие мышцы [45], а также под воздействием возбуждающих влияний, конечным звеном которых является ацетилхолин [46]. Нарушение функции пилорического сфинктера, например, при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, приводит к рассогласованию моторики гастродуоденального комплекса. В связи с этим изучалась роль серотонинергической системы в развитии панкреатита.
Опыты проводили на 18 крысах линии Вистар. Панкреатит моделировали введением в панкреатический проток ретроградно 0,1 мл пикрил-сульфоновой кислоты в соотношении 1:1 с 96%-ным этиловым спиртом. Регистрировали ЭМА панкреатического протока в контроле, непосредственно после введения пикрилсульфоновой кислоты и на 15-й день моделирования панкреатита. Морфологическое исследование поджелудочной железы проводили также на 15-й день панкреатита. Образцы ткани фиксировали по стандартной методике и окрашивали метиленовым синим. Исследование роли серотонинергической системы в развитии панкреатита проводили в серии экспериментов на 5 крысах путем введения серо-тонина ретроградно в панкреатический проток в дозе 50 - 100 мг/кг за 2 - 3 минуты до создания модели панкреатита и в серии экспериментов на 5 крысах путем введения спиперона — блокатора 5-НТ2-рецепторов — в дозе 1 мг/кг за 15 - 20 мин до создания модели панкреатита. Морфологическое исследование поджелудочной железы проводили на 15-й день развития панкреатита при предварительном введении серотонина.
В контроле в 75% случаев медленные волны ЭМА сгруппированы в 9 - 12 волн, несущих по 3 - 4 низкоамплитудные волны, в остальных 25% случаев отмечается паттерновая активность. В паттерне сгруппировано по 7 - 10 волн, регистрируется 2 - 3 паттерна в минуту. Амплитуда волн в начале паттерна составляла 0,15 ± 0,03 мВ, в середине паттерна — 0,27 ± 0,05 мВ.
Развитие панкреатита сопровождается повышением ЭМА панкреатического протока. В 66% опытов частота медленноволновой активности увеличивалась до 13,0 ± 1,0 в минуту, амплитуда — до 0,5 ± 0,1 мВ, на которых группируются 3 - 4 низкоамплитудные волн. В остальных случаях наблюдалась паттерновая активность; в каждом паттерне группировалось 7 - 8 волн, амплитуда в начале паттерна составляла 0,1 ± 0,02 мВ, в середине паттерна — 0,2 ± 0,03 мВ.
Таким образом, при панкреатите наблюдается увеличение частоты и амплитуды медленноволно-вой активности поджелудочной железы. При этом паттерновая активность становится более сглаженной, однородной, что свидетельствует о стабилизации де- и реполяризационных процессов на мембранах гладкомышечных клеток протока.
Частота ЭМА панкреатического протока на 15-й день моделирования панкреатита составляла 10,1 ± 0,2 в минуту (уменьшение на 22,3%), амплитуда — 0,78 ± 0,2 мВ (увеличение на 56%). В 33% случаев определялась среднеамплитудная спайковая активность, причем каждая медленная волна сопровождалась спайком.
Морфологическое исследование поджелудочной железы, проведенное через 15 суток после введения пикрилсульфоновой кислоты, выявило небольшое увеличение междольковой и внутридольковой соединительной ткани, отек дольки. Тонкие внутри-дольковые соединительнотканные прослойки разделяют небольшие группы клеток или отдельные клетки. В междольковом пространстве расположены нерасширенные артерии и несколько расширенные вены с краевым стоянием эритроцитов. Плотность расположения эндокриноцитов в островках несколько снижена: обнаружены расширенные промежутки между клетками, заполненные соединительной тканью с единичными капиллярами. Большинство экзокриноцитов содержат зимоген-ные гранулы. В отдельных участках железы находятся небольшие скопления разрушенных клеток. В отдельных участках железы находятся клетки с изменениями дистрофического характера: цитоплазма вакуолизирована, секреторные гранулы отсутствуют, ядро сохраняет нормальную структуру или в разной степени уплотнено. В неизмененных ядрах рисунок хроматина сохранен на фоне светлой кариоплазмы. Деструктивно измененные клетки содержат небольшое количество зимогенных гранул. Капиллярные сосуды дилатированы. Отмечается дистрофия островков Лангерганса.
Протоки содержат белковое гомогенное вещество различной степени плотности. Эпителий протоков кубический. Ядра эпителиальных клеток крупные, ярко окрашены, с умеренно агрегированным хроматином, выступают в просвет протока. Рядом с выводным протоком находятся расширенные венозные сосуды и капилляры с единичными эритроцитами. Внутренняя эластическая мембрана хорошо выражена. Артерии обычного диаметра. Мышечная оболочка тонкая, представлена несколькими слоями гладкомышечных клеток. Наличие плотного содержимого в протоках затрудняет отток панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку.
Введение серотонина за 2 - 3 минуты до моделирования панкреатита приводило к изменению частотно-амплитудных характеристик ЭМА панкреатического протока: частота медленных волн составляла 12,6 ± 2,7 в минуту, амплитуда составила 0,4 ± 0,05 мВ; при этом на каждой медленной волне
группируются 4 - 5 среднеамплитудных волн. В 16,6% случаев выявляются высокочастотные 37,0 ± 3,2 в минуту и высокоамплитудные 1,0 ± 0,2 мВ волны.
Электромоторная активность панкреатического протока на 15-й день моделирования панкреатита на фоне предварительного введения серотонина характеризовалась уменьшением амплитудно-частотных характеристик медленноволновой активности ЭМА: частота составила 10,5 ± 0,9 в минуту (16,5%), амплитуда — 0,35 ± 0,05 мВ (12,5%); при этом на каждой медленной волне расположено 3 - 4 низкоамплитудные волны.
Поджелудочная железа в условиях предварительного введения серотонина содержит небольшое количество экзокриноцитов, разделенных тонкими внутридольковыми соединительнотканными прослойками. В междольковом пространстве расположены расширенные сосуды с краевым стоянием эритроцитов. Белкового гомогенного вещества в протоках не обнаружено, что свидетельствует о свободном оттоке панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку.
Введение блокатора 5-НТ2-рецепторов спипе-рона на фоне моделирования панкреатита выключало влияние серотонина на развитие панкреатита и изменяло моторику панкреатического протока: частота медленных волн составляет 30,0 ± 5,2 в минуту, амплитуда — 0,45 ± 0,1 мВ. В половине опытов появляется спайковая активность частотой 4 на 10 волн и амплитудой 1,2 ± 0,2 мВ.
Исследование электромоторной активности панкреатического протока на 15-й день в условиях предварительного введения серотониноблокатора спи-перона с последующим моделированием панкреатита показало, что частота медленных волн ЭМА снизилась до 9,1 ± 0,8, амплитуда — до 0,7 ± 0,08 мВ; спайковая активность выявлялась в 66% случаев частотой 0,35 ± 0,05 в минуту и амплитудой 0,3 ± 0,04 мВ. То есть сократительная активность гладкомы-шечных клеток протока уменьшилась.
Таким образом, моделирование панкреатита сопровождается некоторым увеличением амплитудно-частотных характеристик панкреатического протока, которые, однако, не достигают порогового уровня и не сопровождаются выраженными изменениями двигательной активности протока. Изменение функционального состояния гладкомы-шечных клеток протоков сопровождается деструкцией части экзокриноцитов, накоплением вязкого секрета в мелких протоках поджелудочной железы, что, наряду со снижением моторной функции протока, может привести к активации протеолитиче-ских ферментов в ткани самой железы с возможным развитием ее дальнейшей деструкции.
Экзогенный серотонин может активировать как серотонинергические ганглионарные нейроны, так и пре- и постсинаптические серотонино-вые рецепторы.
Активация постсинаптических рецепторов приводит к возбуждению гладкомышечных клеток.
Активация пресинаптических рецепторов приводит к торможению выделения серото-нина нервными терминалями. По-видимому, экзогенный серотонин при взаимодействии с возбуждающими постсинаптическими рецепторами приводит к деполяризации мембран гладкомышечных клеток, и этот механизм действия является доминирующим. При взаимодействии с тормозными преси-наптическими рецепторами серотонин угнетает высвобождение медиатора нервными окончаниями, что приводит в ряде экспериментов к угнетению спайковой активности. Доказательством последнего предположения являются результаты наших экспериментов с введением блокатора 5-НТ2-рецепторов. Применение спиперона способствовало угнетению спайковой активности гладкомышечных клеток протока и усилению его моторики.
Таким образом, активация моторики панкреатического протока при панкреатите в условиях предварительного введения серотонина не приводит к развитию столь выраженных морфологических изменений в структуре поджелудочной железы и ее эк-зокриноцитов; в мелких протоках поджелудочной железы не обнаружено накопление вязкого секрета, затрудняющего отток панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку. Серотонин оказывает панкреа-топротективное действие, уменьшая выраженность панкреатита
Роль эффекторных серотониновых рецепторов поджелудочной железы в условиях двусторонней ваготомии изучали на крысах породы Вистар массой 220 - 250 г в условиях щадящего отношения к животным. Двустороннюю ваготомию проводили последовательной перерезкой правого блуждающего нерва на шее с последующей левосторонней ваготомией с интервалом в 1 неделю. Спустя 2 недели после двусторонней ваготомии и дегенерации периферического отрезка обоих нервов одной группе животных вводили серотонин внутривенно в дозах 50 - 100 мг/кг, другая группа животных была с изолированной депарасимпати-зацией. Контрольной группе животных вводили 0,9% раствор №С1.
Морфологическое исследование поджелудочной железы в условиях двусторонней ваготомии. Являющийся структурно-функциональной частью панкреатической железы ацинус включает концевой отдел и вставочный проток. Между ацинусами располагаются ретикулярные волокна, кровеносные капилляры, нервные ганглии и волокна вегетативной нервной системы. Секреторную деятельность панкреатоциты осуществляют циклически. Секреторный цикл включает фазы поглощения исходных веществ, синтеза секрета, накопления его и выделения мерокриновому типу.
Б >
о
I- 9 0
< ш
0-й
Ш о
Нв
п ^ О ь
а
1- ш и га
I. Б
га х
X
<
га
I-
х ш 2 5
-
Ш С и
о
В условиях изолированной ваготомии в поджелудочной железе отмечается локальный отек ткани поджелудочной железы, расширенные междолько-вые промежутки и дилатация сосудов. В отдельных участках отмечается кровоизлияние в стро-му железы.
Морфологическое исследование поджелудочной железы в условиях двусторонней ваготомии и введения серотонина показало, что ткань железы нормального строения. Междольковые промежутки не расширены, строма без явлений отека. Вставочные и межацинозные протоки обычного строения и диаметра. Отмечается расширение отдельных внутри-дольковых протоков. Экзокриноциты с зимоген-ными гранулами нормального строения. Нервные волокна, иннервирующие поджелудочную железу, не изменены. Стенка отдельных венозных сосудов и панкреатических протоков кальцинирована.
Ввведение серотонина сохраняет строение аци-ноцитов, их межклеточные взаимодействия и структуру ацинусов. Индоламин способствует сохранению иннервирующих поджелудочную железу нева-гусных нервных волокон. Серотонин, воздействуя на 5-НТШ-рецепторы, тормозит высвобождение
ЛИТЕРАТУРА
1. ScottL., Prpic V., Capel W. D., Basavappa S. Beta-adrenergic regulation of cholecystokinin secretion in STC-1 cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 1996. — Vol. 270, No. 2. — P. 291 - 297.
2. Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. 2-е доп. изд. — Краснодар: Изд. Куб. гоС. мед. универс., 2005. — 312 с.
3. Коротько Г. Ф. Желудочное пищеварение. Краснодар: ООО БК «Группа Б». — 2007. — 256 с.
4. Cordier-Bussat M., Bernard C, Haouche S., Peptones Stimulate Cholecystokinin Secretion and Gene Transcription in the Intestinal Cell Line STC-1 // Endocrinology. — 1997. — Vol. 138, No. 3. — P. 1137 - 1144.
5. BlackshawL. A., Grundy D. Effects of 5-hydroxytryptamine on discharge of vagal mucosal afferent fibres from the upper gastrointestinal tract of the ferret // J. Auton. Nerv. Syst. — 1993. — Vol. 45, No. 1. — P. 41 - 50.
6. Zabielski R., Onaga T., Mineo H. et al. Intraduodenal cholecystokinin octapeptide (CCK-8) can stimulate pancreatic secretion in the calf // Int. J. Pancreatol. — 1995. — Vol. 17. — P. 271 - 278.
7. Soudah H. C., Lu Y., Hasler W. L., Owyang C. Cholecystokinin at physiological levels evokes pancreatic enzyme secretion via a cholinergic pathway // Am. J. Physiol. — 1992. — Vol. 263, No. 1. — P. 102 - 107.
8. Ji B., Bi Y, Simeone D. et al. Human pancreatic acinar cells lack functional responses to cholecystokinin and gastrin // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 121, No. 6. — P. 1380 - 1390.
9. Miyasaka K., Shinozaki H., Jimi A., Funakoshi A. Amylase secretion from dispersed human pancreatic acini: neither cholecystokinin a nor cholecystokinin B receptors mediate amylase secretion in vitro // Pancreas. — 2002. — Vol. 25, No. 2. — P. 161 - 165.
10. Ward J. B., Petersen O. H., Jenkins S. A., Sutton R. Is an elevated concentration of acinar cytosolic free ionised calcium the trigger for acute pancreatitis? // Lancet. — 1995. — Vol. 346, No. 8981. — P. 1016 - 1019.
11. Jung G., Louie D. S., Owyang C. Pancreatic polypeptide inhibits pancreatic enzyme secretion via a cholinergic pathway // Am. J. Physiol. — 1987. — Vol. 253. — P. 706 - 710.
12. Masuda M., Kanai S., MiyasakaK. Inhibitory effect of central dopamine on basal pancreatic secretion in conscious rats // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 274. — P. 29 - 34.
13. DengX., Guarita D. R., Pedroso M. R. et al. PYY inhibits CCK-stimulated pancreatic secretion through the area postrema in unanesthetized rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. CamP. Physiol. — 2001. — Vol. 281. — P. 645 - 653.
14. Miyasaka K., Masuda M., Kanai S. et al. Inhibitory effect of somatostatin on cholecystokinin release is independent of luminal cholecystokinin-releasing factor content in conscious rats // Pancreas. — 2001. — Vol. 23,
No. 4. — P. 414 - 420.
15. Li J. P., Lee K. Y., Chang T. M., Chey W Y. MEK inhibits secretin release and pancreatic secretion: roles of secretin-releasing peptide and
соматостатина, активация 5-НТ2С-рецепторов опосредует стимуляцию серотонином секреции соматотропина гипоталамусом. В условиях хронической депарасимпатизации серотонин нормализует эндокринную функцию щитовидной железы.
ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА [23]
Стимуляция синтеза липидов Стимуляция распада липидов
Инсулин Соматотропин
Пролактин Глюкагон
АКТГ, глюкокортикоиды Катехоламины
Альдостерон Тиреотропин
Соматостатин Тироксин, трийодти-ронин
Вазопрессин Андрогены
Эстрогены Панкреатический полипептид
Паратгормон ß-липотропин
somatostatin // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2001. — Vol. 280, No. 5. — P. 890 - 896.
16. NaslundE., Backman L., Theodorsson E., Hellstrom P. M. Intraduodenal neuropeptide levels, but not plasma levels, vary in a cyclic fashion with the migrating motor complex // Acta Physiol. Scand. — 1998. — Vol. 164, No. 3. — P. 317 - 323.
17. Liddle R. A. Regulation of Pancreatic Secretion. Physiology of the Gastrointestinal Tract. Fouth Edition // Academic Press is an imprint of Elsevier. — 2006. — Vol. 2. (ed. L. R. Johnson). — ChaP. 55. — P. 1397 - 1435.
18. Jensen T. D., Hoist J. J., Fahrenkrug J. Secretion of pancreastatins from the porcine digestive tract. //Scand. J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 29. — P. 376 - 384.
19. Funakoshi A., Tateishi K., Shinozaki H. et al. Plasma pancreastatin responses after intrajejunal infusion of liquid meal in patients with chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sci. — 1990. — Vol. 35. — P. 721 - 725.
20. Yule D. I., Baker C. W., Williams J. A. Calcium signaling in rat pancreatic acinar cells: a role for Gq, Gil, and G14 // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 1999. — Vol. 276, No. 1. — P. 271 - 279.
21. Raybould H.E. Does your gut taste? Sensory transduction in the gastrointestinal tract // News Physiol. Sci. — 1998. — Vol. 13, No. 6. — P. 275 - 280.
22. Gardner J. D., Jensen R. T. Receptors and cell activation associated with pancreatic enzyme secretion // Am. Rev. Physiol. — 1986. — Vol. 48. — P. 103 - 117.
23. Терещенко И. Ожирение // Конспект врача. — 2004. — Вып. 34. — C. 1 - 7.
24. Ahima R. S., FlierS. Leptin // Ann. Rev. Physiol. — 2000. — Vol. 62. — P. 413 - 437.
25. Orosco M., Gerozissis K. Macronutrient-induced cascade of events leading to parallel changes in hypothalamic serotonin and insulin //
Neurosci Biobehav Rev. — 2001. — Vol. 25, No. 2. — P. 167 - 74.
26. Li Y., Wu X. Y., Zhu J.X., Owyang C. Intestinal serotonin acts as paracrine substance to mediate pancreatic secretion stimulated by luminal factors // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2001. — Vol. 281, No. 4. — P. 916 - 923.
27. Andrews P. L., Davis C. J., Bingham S. et al. The abdominal visceral innervation and the emetic reflex: pathways, pharmacology, and
plasticity // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 1990. — Vol. 68, No. 2. — P. 325 - 345.
28. Naruse S., Suzuki A., Ishiguro H. et al. Serotonin and pancreatic duct function // J. Korean Med. Sci. — 2000. — No. 15. — P. 27 - 28.
29. Жукова Е. Н., Ширинская Н. В., Ахмедов В. А. Участие цитоки-нов и роль билиарно-панкреатического рефлюкса в механизмах обострения и хронизации рецидивирующего панкреатита // Тер. арх. — 2004. — Т. 76, № 2. — С. 11 - 14.
30. Leibowitz S. F., Alexander J. T. Hypothalamic serotonin in control of eating behavior, meal size, and body weight // Biol. Psychiatry. — 1998. — Vol. 44, No. 9. — P. 851 - 64.
31. Collin M, Hakansson-Ovesjo M., Misane I. et al. Decreased 5-HT transporter mRNA in neurons of the dorsal raphe nucleus and behavioral depression in the obese leptin-deficient ob/ob mouse //
Brain Res. Mol. Brain Res. — 2000. — Vol. 81. — P. 51 - 61.
32. Finn P. D., Cunningham M. J., Rickard D. G. et al. Serotonergic neurons are targets for leptin in the monkey // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 422 - 426.
33. Halford J. C., Blundell J. E. Separate systems for serotonin and leptin in appetite control // Ann Med. — 2000. — Vol. 32. — P. 222 - 232.
34. Yamanda J., Sugimoto Y., Ujikawa M. The serotonin precursor 5-hydroxytryptophan elevates serum leptin levels in mice //
Eur. J. Pharmacol. — 1999. — Vol. 383. — P. 49 - 51.
35. Dryden S., Brown M., King P., Williams G. Decreased plasma leptin levels in lean and obese Zucker rats after treatment with the serotonin reuptake inhibitor fluoxetine // Horm Metab. — 1999. — Vol. 31. — P. 363 - 366.
36. Calapai G., Corica F., Corsonello A. et al. Leptin increases serotonin turnover by inhibition of brain nitric oxide synthesis // J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 104. — P. 975 - 982.
37. Harris R. B., Zhou J., Redmann S. M. Jr. et al. A leptin dose-response study in obese (ob/ob) and lean (+/?) mice // Endocrinology. — 1998. — Vol. 139. — P. 8 - 19.
38. Lucas J. J., Yamamoto A., Scearce-Levie K. et al. Absence of fenfluramine-induced anorexia and reduced c-Fos induction in the hypothalamus and central amygdaloid complex of serotonin 1B receptor knock-out mice // J. Neurosci. — 1998. — Vol. 18. — P. 5537 - 5544.
39. Hakansson M-L., Brown H., Ghilardi N. et al. Leptin receptor immu-noreactivity in chemically defined target neurons of the hypothalamus // J. Neurosci. — 1998. — Vol. 18. — P. 559 - 572.
40. Clark K. A., MohanKumar S. M. J., Kasturi B. S., MohanKumar P. S. Effects of central and systemic administration of leptin on neurotransmitter concentrations in specific areas of the hypothalamus // Am. J. Physiol. Regul. Integr. ComP. Physiol. — 2006. — Vol. 290, No. 2. — R306 — R312.
41. Sonino N., BoscaroM., Fallo F. Pharmacologic management of Cushing syndrome: new targets for therapy // Treat Endocrinol. — 2005. — Vol. 4, No. 2. — P. 87 - 94.
42. Schaak S., Mialet-Perez J., Flordellis C., Paris H. Genetic Variation of Human Adrenergic Receptors: From Molecular and Functional Properties to Clinical and Pharmacogenetic Implications // Currt Topics Med Chem. — 2007. — No. 7. — P. 240 - 245.
43. Vanner S., Surprenant A. Effects of 5-HTs receptor antagonists on 5-HT and nicotinic depolarizations in guinea-pig submucosal neurones // Br. J. Pharmacol. — 1990. — Vol. 99. — P. 840 - 844.
44. Yoshino T., Yamaguchi I. Possible Involvement of 5-HT2 Receptor Activation in Aggravation of Diet-Induced Acute
Pancreatitis in Mice // JPET. — 1997. — Vol. 283, No. 3. — P. 1495 - 1502.
45. Лазебник Л. Б., Лычкова А. Э. Взаимодействие отделов вегетативной нервной системы при регуляции гладких мышц бедренной артерии и трахеи // Бюлл. экспер. биол. мед. — 2006. — Vol. 141, No. 1. — C. 8 - 12.
46. Тропская Н. С. Анализ влияния фармакологических препаратов разного механизма действия на пропульсивную активность тонкой кишки // Бюлл. экспер. биол. мед. — 2005. — Vol. 140, No. 9. — C. 47 - 249.
Б >
о
So L °
О <у <£
Ш о
Нв п ^
о й
а I- s и га
L Б
га
X
X
<
га
I-
х ш 2 s а ш с и
