CC BY
13PCSK9: РЕГУЛЯЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И СВЯЗЬ С ОБМЕНОМ ЖИРОВ И УГЛЕВОДОВ
Аверкова А.О.
ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ, Москва
Резюме. Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (РСБК9) - сериновая протеаза, участвующая в регуляции экспрессии рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНПР) и метаболизме ароВ липопротеидов. Известно, что экспрессия РСБК9 в печени, а также её активность и секреция оказывают значительное влияние на обмен холестерина. Повышение уровня печеночной РСБК9 ведет к усиленному разрушению ЛПНПР, что приводит к снижению захвата ароВ липопротеинов и последующему увеличению концентрации в плазме липопротеидов, включая ЛПНП. В результате РСБК9 стала новой мишенью липид-снижающих препаратов. Целью обзора является освещение текущих сведений о метаболической и связанной с питанием регуляции РСБК9 и влиянии на уровень холестерина, обмен ароВ липопротеидов и риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Ключевые слова: РСБК9, гиперлипидемия, ЛПНП.
PCSK9: BIOLOGICAL ACTIVITY REGULATION AND CONNECTION WITH LIPID AND CARBOHYDRATE METABOLISM
A.O. Averkova
Abstract. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is a serine protease which plays an important role in the regulation of LDL receptor (LDLR) expression and apolipoprotein B (apoB) lipoprotein cholesterol metabolism. It is well known that hepatic PCSK9 expression, its activity and secretion influence cholesterol homeostasis. An upregulation of PCSK9 causes an increase of LDLR degradation, which results in decrease of apoB lipoprotein uptake, and a consequent increase in plasma lipoprotein concentration, including LDL. Therefore, PCSK9 has become a new target for lipid lowering therapy. The aim of this review is to consider current data on metabolic and dietary regulation of PCSK9 and its effect on cholesterol and apoB lipoproteins metabolism and risk of cardiovascular disease.
Key words: PCSK9, hypercholesterolemia, LDL.
Введение
Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (РСБК9) представляет собой сериновую протеазу, участвующую в регуляции катаболизма липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) за счет связывания с рецепторами липопротеидов низкой плотности (ЛПНПР) и направления их в лизосомы для дальнейшего разрушения, что приводит к
уменьшению захвата частиц ЛПНП из крови. С момента открытия РСБК9 в 2003 году было установлено, что она может быть мишенью для снижения уровня холестерина и, таким образом, способствовать снижению риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). [1] По результатам генетических исследований были определены полиморфизмы РСБК9, которые значимо влияют на риск ССЗ. Так, оказалось, что мута-
ции «утраты функции» (loss-of-function, LOF) обладают защитным действием в отношении развития атеросклероза, в то время как «мутации приобретения функции» (gain-of-function, GOF) обычно приводят к развитию семейной гиперлипидемии (СГ) и повышенному риску ССЗ. [2] Стало понятно, что ингибирование PCSK9 с последующим снижением скорости разрушения ЛПНПР может быть полезным с точки зрения изменения обмена холестерина и предотвращения ССЗ. Ингибиторы PCSK9 - это новый класс препаратов для пациентов с дислипидемией, в особенности для тех, кто имеет резистентность к статинам или в тяжелых случаях дислипидемии, такой как СГ. [3] Изучение регуляции обмена PCSK9 и его связи с питанием представляет особый интерес с точки зрения воздействия на риск ССЗ. Целью данного обзора является освещение известной на данной момент информации о метаболизме PCSK9 и его связи с питанием, а также определение направлений для дальнейшего исследования роли питания в регуляции обмена PCSK9, apoB липопротеинов и риска ССЗ.
PCSK9 и обмен холестерина
Активность и секреция PCSK9 напрямую связаны с обменом холестерина в организме. [4] Концентрация PCSK9 в плазме крови прямо пропорционально зависит от суточного изменения концентрации холестерина и ЛПНП в крови [5]. В целом, увеличение экспрессии мРНК PCSK9 приводит к повышению скорости разрушения ЛПНПР, что приводит к уменьшению захвата богатых холестерином апоВ липо-протеинов и увеличению концентрации холестерина ЛПНП в плазме крови [6].
Синтез PSCK9 регулируется ядерными факторами транскрипции, которые носят название белков, связывающих стерол-регулирующий элемент (SREBP) 2 и SREBPlc. Эти гены активируют белки, задействованные в биосинтезе холестерина и обмене жирных кислот соответственно [7-9]. Проксимальный промотор гена PCSK9 содержит стерол-регулирующий элемент, чувствительный к изменениям внутриклеточной концентрации холестерина. Белок ЛПНПР также регулируется SREBP2, а уменьшение внутриклеточной концентрации холестерина парадоксальным образом приводит к увеличению транскрипции как PCSK9, так и ЛПНПР. Это ведет к увеличению захвата печенью частиц ЛПНП и апоВ, а также к параллельному усиленному разрушению ЛПНПР за счет PCSK9 [10,
11]. ЛПНПР также является и одним из главных путей выведения белка РСБК9 из плазмы крови, что в итоге ведет к формированию реци-прокного взаимодействия, которое поддерживает стабильную концентрацию ЛНПН. Следовательно, реципрокная связь между ЛПНПР и РСБК9 может рассматриваться как обратный регуляторный механизм для поддержания обмена холестерина и постоянной концентрации ЛПНП. Нарушение этого равновесия в обмене холестерина, как, например, у людей с повышенной экспрессией РСБК9, ведет к повышению содержания ЛПНП в плазме крови из-за усиленного разрушения ЛПНПР и снижению выведения частиц апоВ из плазмы крови, что впоследствии увеличивает риск развития ССЗ [12-14].
На данный момент остается не до конца ясной связь между концентрацией РСБК9 в плазме и активностью самого белка. При голодании около 30% плазменной РСБК9 связано с апоВ100 частиц ЛПНП. Известно, что ЛПНП-связанная РСБК9 обладает ограниченной способностью связывания с доменом эпидермаль-ного фактора роста А ЛПНПР [15, 16]. Также сложности создает и тот факт, что РСБК9 циркулирует не только в виде зрелого мономерного белка, но и в форме, расщепленной фурином [17]. Неизвестно, имеет ли расщепленная фурином форма РСБК9 меньшую способность к расщеплению ЛПНПР. Более того, в большинстве исследований не различают эти две формы циркулирующей РСБК9 [18, 19]. Таким образом, определение концентрации РСБК9 в плазме не всегда может отражать активность данного белка в отношении разрушения ЛПНПР, а также неясно, влияет ли это напрямую на экспрессию ЛПНПР.
Обмен веществ и обмен РС8К9
Известно, что концентрация белка РСБК9 в плазме крови, а также экспрессия гена РСБК9 в тканях, регулируется в зависимости от различных состояний обмена веществ, в том числе при голодании и насыщении. По данным нескольких исследований понятно, что концентрация РСБК9 снижается при голодании в течение 24 часов. Это снижение уровня РСБК9 при голодании, вероятно, обусловлено снижением разрушения ЛПНПР и увеличением захвата апоВ липопротеинов, что согласуется со снижением уровня общего холестерина в крови, а также общего уровня апоВ и триглицеридов при голодании [20, 21].
Биосинтез холестерина и РСБК9 совместно регулируется внутриклеточной концентрацией холестерина и 8КЕВР2 [5]. В случае голодания снижается экспрессия белка БКЕВР2, что ведет к снижению синтеза холестерина, а также уменьшению транскрипции РСБК9 [5, 22]. В итоге наблюдается снижение скорости разрушения ЛПНПР, что способствует захвату обогащенных холестерином частиц апоВ липопротеинов. Но поскольку концентрация РСБК9 в плазме крови напрямую не зависит от скорости биосинтеза холестерина, её регуляция, очевидно, зависит не только от БКЕВР2, но и от других факторов обмена веществ.
Ядерные факторы транскрипции и регуляция PCSK9 при голодании
Концентрация РСБК9 в плазме крови при голодании оказалась прямо пропорциональна концентрации инсулина [23-25]. Голодание также приводит к снижению уровня инсулина с одновременным повышением концентрации глюкагона. В то же время, введение глюкагона приводит к снижению экспрессии БКЕВР2 в печени и экспрессии мРНК РСБК9. Уменьшение экспрессии мРНК РСБК9 (-75%) при введении глюкагона привело к вдвое меньшему снижению экспрессии мРНК БКЕВР2 (25-30%), что позволяет сделать выводы о том, что регуляция РСБК9 глюкагоном (и другими связанными факторами) может быть не зависима от регуляции БКЕВР2 [26].
Печеночный ядерный фактор транскрипции, ядерный фактор гепатоцитов 1а (ЫМИа) является общепризнанным регулятором секреции инсулина. При продленном голодании (48 часов) экспрессия белка НЫНа, но не его мРНК, снижается [27]. Ген РСБК9 имеет консервативный ЬШИа связывающий участок, расположенный на расстоянии 28 пар азотистых оснований выше сайта стерол-регулирующего элемента промотора РСБК9, а уменьшение концентрации белка РСБК9 ведет к уменьшению количества транскрибируемого белка РСБК9 [28]. В данный процесс также могут быть вовлечены клеточные сигнальные пути, задействую-щие комплекс 1 серин/треониновой протеинки-назы механистической мишени для рапамицина (шТОИ) [29]. Таким образом, при голодании снижение экспрессии РСБК9 может задействовать пути, связанные с ЬШИа и комплексом шТОИ. Экспрессия ядерного фактора транскрипции РРАИа также повышается при голодании, а он, в свою очередь, является медиатором
обменных путей жирных кислот (ЖК). Фено-фибрат (агонист PPARa) снижает экспрессию мРНК PCSK9 за счет уменьшения активности промотора PCSK9 в гепатоцитах человека [30].
Можно сделать вывод о том, что SREBP2 является основным ядерным фактором транскрипции, влияющим на регуляцию PCSK9 при голодании. Однако SREBPlc и HNF1 a также способствуют уменьшению экспрессии PCSK9 при голодании (Рис. 1).
Связь PCSK9, обмена глюкозы, инсулино-резистентности и сахарного диабета
Известно, что обмен PCSK9 регулируется по сигнальному пути SREBPlc, однако есть доказательства того, что он не зависит от изменений концентрации глюкозы в крови. Это подтверждается данными нескольких исследований, в том числе на изолированных гепатоци-тах, у которых экспрессия мРНК не менялась в зависимости от уровня глюкозы, а у PCSK9-/-мышей обмен глюкозы был не нарушен [31, 32]. Однако в еще одном исследовании на PCSK9-/-мышах наблюдалось снижение толерантности к глюкозе. У этих мышей отмечено менее значительное повышение уровня инсулина в крови после еды и более высокий уровень глюкозы после перорального введения глюкозы [33]. И наоборот, у пациентов с LOF вариантом PCSK9 обмен глюкозы не нарушен [34]. В исследовании ODYSSEY MONO повышение уровня глюкозы в плазме во время голодания наблюдалось у пациентов в ответ на введение алироку-маба, в отличие от эзетимиба. Но у всех больных наблюдался повышенный уровень глюкозы при первичном определении, и не наблюдалось отличий в уровне глюкозы или гликозилирован-ного гемоглобина на протяжении исследования, продолжавшегося в течение 24 недель [35].
Влияние на PCSK9 питания и постпранди-ального уровня липидов
Постпрандиальная концентрация PCSK9 в плазме крови остается неизменной после приема пищи, богатой жирами (85% жиров, содержащих 35 г насыщенных жирных кислот (НЖК), 30 г мононенасащенных ЖК (МЖК), 15 г полиненасыщенных ЖК (ПЖК) и 88 г холестерина) у здоровых наблюдаемых [36]. Однако у носителей LOF мутаций PCSK9 концентрация PCSK9 снижалась до очень низких или неопределяемых значений после приема пищи, богатой жирами. Уровень PCSK9 в сыворотке крови у носителей LOF вариантов PCSK9 снижается в большей степени по сравнению с неносителями (-24% против
Рис. 1. Механизм регуляции экспрессии PCSK9 в печени и концентрации в плазме во время голодания.
Рис. 2. Механизмы регуляции печеночной экспрессии и концентрации PCSK9 в плазме,связанные с питательными веществами.
-16% соответственно). Можно предположить, что прием пищи, богатой жирами у носителей LOF мутаций PCSK9 приводит к большему снижению секреции PCSK9, что ведет к повышению экспрессии ЛПНПР и снижению концентрации PCSK9 и апоВ липопротеинов в плазме. Состав пищи, обогащенной жирами, может играть роль в регуляции активности PCSK9 и её концентрации в плазме крови, так как холестерин и разные ЖК оказывают различное влияние на эти регу-ляторные пути (Рис. 2).
Биоактивность МЖК и омега-6 и омега-3 ПЖК и их влияние на PCSK9
В ряде исследований было показано, что омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПЖК) снижают экспрессию PCSK9 в печени. АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК) представляет собой чувствительный к количеству энергии фермент, который при фосфорили-ровании ингибирует процессинг SREBP и, следовательно, ведет к снижению транскрипциии генов-мишеней SREBP [37]. Таким образом, вероятно, что омега-3 ПЖК за счет изменения фосфорилирования АМФК влияют на ядерную транслокацию SREBP2 и ведут к уменьшению транскрипции соответствующих генов-мишеней SREBP2, в частности PCSK9 (Рис. 2).
Более того, отмечено что при питании, обогащенном омега-6 ПЖК, преимущественно лино-левой (18:2) и МЖК (18:1 омега-9; Средиземноморская диета) наблюдается снижение концентрации PCSK9 в плазме крови у здоровых людей с избыточным весом, а это, в свою очередь связано со снижением уровня маркеров воспаления, таких как рецептор 2 фактора некроза опухоли (TNF) и рецептор А интерлейкина 1 (IL1) [38,
39]. Поэтому можно предполагать, что воспаление способствует повышению концентрации PCSK9 за счет SREBP2-опосредованных путей, а эти длинные ненасыщенные ЖК являются лигандами для ядерных мишеней транскрипции SREBP1c и PPARa [40, 41]. Было продемонстрировано, что ПЖК активируют PPARa, что приводит к снижению активности промотора PCSK9 и экспрессии SREBP1c за счет печеночного рецептора Х в гепатоцитах человека. Уменьшение воспаления может приводить к уменьшению активности SREBP2, печеночного рецептора Х или PPARa, что впоследствии снижает экспрессию и концентрацию белка PCSK9 [38]. У больных же с ожирением повышенное содержание НЖК в пище ведет к повышению концентрации PCSK9 в плазме [38]. НЖК обладают провоспалительным действием, что ведет к увеличению экспрессии PCSK9 и SREBP2, что в свою очередь, приводит к росту транскрипции PCSK9. Таким образом, изменения в жировом составе пищи могут влиять на сигнальные пути воспаления, что отражается на концентрации PCSK9. Более того, показано, что при клиническом обследовании носителей LOF варианта PCSK9 R46L у них имелось значительное снижение количества разновидностей жиросо-держащих веществ по сравнению с группой контроля (16:0- и 18:0- жиросодержащих веществ, включая эфиры холестерина, содержащие пальмитиновую и стеариновую кислоты гликозил/ галактозилцерамид, лактозилцерамид, и другие разновидности церамидов) [42]. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения клинического и метаболического значения изменений PCSK9 и липидного профиля, а также того,
каким образом это отражается на риске ССЗ и других состояниях.
Таким образом, РСБК9 регулируется состоянием обмена веществ и особенностями питания. В случае голодания концентрация РСБК9 в плазме крови снижается и это, вероятно, связано со снижением уровня инсулина и активности 8ИЕВР1 и 8ИЕВР2 или же снижением уровня белка ЬШЕ1а. Изменения в питании, ведущие к снижению сывороточной концентрации РСБК9 также достоверно снижают концентрацию липидов в крови, что в полной мере относится к Средиземноморской диете, богатой МЖК и омега-3 ПЖК. Эти ЖК могут снижать уровень РСБК9 за счет своего противовоспали-
тельного действия или за счет фосфорилиро-вания АМФК- и РРАИа- опосредованных сигнальных путей. Также известно, что при питании, связанном с отрицательным влиянием на обмен жиров и глюкозы, как в случае Западной диеты и диеты, обогащенной фруктозой, наблюдается повышение концентрации РСБК9, что может нарушать выведение частиц апоВ из крови и повышать риск ССЗ в случае такого питания [36, 43].
Заключение
Механизмы регуляции биологической активности РСБК9 находятся в тесной и сложной взаимосвязи с обменом жиров и углеводов в организме, однако всё еще активно исследуются.
Литература:
1. Shimada Y.J., Cannon C.P. PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inhibitors: past, present, and the future. European Heart Journal 2015; 36(36):2415-2424.
2. Dron J.S., Hegele R.A. Complexity of mechanisms among human proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 variants. Current opinion in lipidology 2017; 28(2):161-169.
3. Ito M.K., Santos R.D. PCSK9 Inhibition With Monoclonal Antibodies: Modern Management of Hypercholesterolemia. J Clin Pharmacol 2017; 57(1):7-32.
4. Cariou B., Le May C., Costet P. Clinical aspects of PCSK9. Atherosclerosis 2011; 216(2):258-265.
5. Browning J.D., Horton J.D. Fasting reduces plasma proprotein convertase, subtilisin/kexin type 9 and cholesterol biosynthesis in humans. Journal of Lipid Research 2010; 51(11):3359-3363.
6. Guo Y.L., Zhang W., Li J.J. PCSK9 and lipid lowering drugs. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry 2014; 437:66-71.
7. Horton J.D., Shah N.A., Warrington J.A. et al. Combined analysis of oligonucleotide microarray data from transgenic and knockout mice identifies direct SREBP target genes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2003; 100(21):12027-12032.
8. Hua X., Yokoyama C., Wu J. et al. SREBP-2, a second basic-helix-loop-helix-leucine zipper protein that stimulates transcription by binding to a sterol regulatory element. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1993; 90(24):11603-11607.
9. Maxwell K.N., Soccio R.E., Duncan E.M. et al. Novel putative SREBP and LXR target genes identified by microarray analysis in liver of cholesterol-fed mice. Journal of Lipid Research 2003; 44(11):2109-2119.
10. Careskey H.E., Davis R.A., Alborn W.E. et al. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein
convertase subtilisin/kexin type 9. Journal of Lipid Research 2008, 49(2):394-398.
11. Horton J.D., Cohen J.C., Hobbs H.H. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism. Trends in biochemical sciences 2007; 32(2):71-77.
12. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature genetics 2003; 34(2):154-156.
13. Tavori H., Fan D., Blakemore J.L. et al. Serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and cell surface low-density lipoprotein receptor: evidence for a reciprocal regulation. Circulation 2013; 127(24):2403-2413.
14. Timms K.M., Wagner S., Samuels M.E. et al. A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree. Hum Genet 2004; 114(4):349-353.
15. Kosenko T., Golder M., Leblond G. et al. Low density lipoprotein binds to proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 (PCSK9) in human plasma and inhibits PCSK9-mediated low density lipoprotein receptor degradation. J Biol Chem 2013; 288(12):8279-8288.
16. Tavori H., Giunzioni I., Linton M.R.F. et al. Loss of Plasma Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9 (PCSK9) After Lipoprotein Apheresis. Circulation research 2013; 113(12):1290-1295.
17. Benjannet S., Rhainds D., Hamelin J. et al. The proprotein convertase (PC) PCSK9 is inactivated by furin and/or PC5/6A: functional consequences of natural mutations and post-translational modifications. J Biol Chem 2006; 281(41):30561-30572.
18. Han B., Eacho P.I., Knierman M.D. et al. Isolation and characterization of the circulating truncated form of PCSK9. Journal of Lipid Research 2014; 55(7):1505-1514.
19. Lipari M.T., Li W., Moran P. et al. Furin-cleaved proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is active and modulates low density lipoprotein receptor and serum cholesterol levels. J Biol Chem 2012; 287(52):43482-43491.
20. Kraemer F.B., Laane C., Park B. et al. Low-density lipoprotein receptors in rat adipocytes: regulation with fasting. The American journal of physiology 1994; 266(1 Pt 1):E26-32.
21. Nishikawa S., Doi K., Nakayama H. et al. The effect of fasting on hepatic lipid accumulation and transcriptional regulation of lipid metabolism differs between C57BL/6J and BALB/cA mice fed a high-fat diet. Toxicologic pathology 2008; 36(6):850-857.
22. Persson L., Cao G., Stahle L. et al. Circulating proprotein convertase subtilisin kexin type 9 has a diurnal rhythm synchronous with cholesterol synthesis and is reduced by fasting in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30(12):2666-2672.
23. Baass A., Dubuc G., Tremblay M. et al. Plasma PCSK9 is associated with age, sex, and multiple metabolic markers in a population-based sample of children and adolescents. Clinical chemistry 2009; 55(9):1637-1645.
24. Dubuc G., Tremblay M., Pare G. et al. A new method for measurement of total plasma PCSK9: clinical applications. Journal of Lipid Research 2010; 51(1):140-149.
25. Lakoski S.G., Lagace T.A., Cohen J.C. et al. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009; 94(7):2537-2543.
26. Persson L., Galman C., Angelin B. et al. Importance of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 in the Hormonal and Dietary Regulation of Rat Liver Low-Density Lipoprotein Receptors. Endocrinology 2009; 150(3):1140-1146.
27. Wu M., Dong B., Cao A. et al. Delineation of molecular pathways that regulate hepatic PCSK9 and LDL receptor expression during fasting in normolipidemic hamsters. Atherosclerosis 2012; 224(2):401-410.
28. Li H., Dong B., Park S.W. et al. Hepatocyte nuclear factor 1alpha plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine. J Biol Chem 2009; 284(42):28885-28895.
29. Ricoult S.J., Manning B.D. The multifaceted role of mTORC1 in the control of lipid metabolism. EMBO reports 2013; 14(3):242-251.
30. Kourimate S., Le May C., Langhi C. et al. Dual mechanisms for the fibrate-mediated repression of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Biol Chem 2008; 283(15):9666-9673.
31. Costet P., Cariou B., Lambert G. et al. Hepatic PCSK9 expression is regulated by nutritional status via insulin and sterol regulatory element-binding protein 1c. J Biol Chem 2006; 281(10):6211-6218.
32. Langhi C., Le May C., Gmyr V. et al. PCSK9 is expressed in pancreatic delta-cells and does not alter insulin secretion. Biochem Biophys Res Commun 2009; 390(4):1288-1293.
33. Mbikay M., Sirois F., Mayne J. et al. PCSK9-deficient mice exhibit impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities. FEBS letters 2010; 584(4):701-706.
34. Bonnefond A., Yengo L., Le May C. et al. The loss-of-function PCSK9 p.R46L genetic variant does not alter glucose homeostasis. Diabetologia 2015; 58(9):2051-2055.
35. Roth E.M., Taskinen M.R., Ginsberg H.N. et al. Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: results of a 24 week, double-blind, randomized Phase 3 trial. Int J Cardiol 2014; 176(1):55-61.
36. Cariou B., Langhi C., Le Bras M. et al. Plasma PCSK9 concentrations during an oral fat load and after short term high-fat, high-fat high-protein and high-fructose diets. Nutrition & Metabolism 2013; 10(1):4.
37. Li Y., Xu S., Mihaylova M.M. et al. AMPK phosphorylates and inhibits SREBP activity to attenuate hepatic steatosis and atherosclerosis in diet-induced insulin-resistant mice. Cell metabolism 2011; 13(4):376-388.
38. Bjermo H., Iggman D., Kullberg J. et al. Effects of n-6 PUFAs compared with SFAs on liver fat, lipoproteins, and inflammation in abdominal obesity: a randomized controlled trial. The American journal of clinical nutrition 2012; 95(5):1003-1012.
39. Richard C., Couture P., Desroches S. et al. Effect of the Mediterranean diet with and without weight loss on surrogate markers of cholesterol homeostasis in men with the metabolic syndrome. The British journal of nutrition 2012; 107(5):705-711.
40. Galland L. Diet and Inflammation. Nutrition in Clinical Practice 2010; 25(6):634-640.
41. Sekiya M., Yahagi N., Matsuzaka T. et al. Polyunsaturated fatty acids ameliorate hepatic steatosis in obese mice by SREBP-1 suppression. Hepatology 2003; 38(6):1529-1539.
42.Jànis M.T., Tarasov K., Ta H.X. et al. Beyond LDL-C lowering: Distinct molecular sphingolipids are good indicators of proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 (PCSK9) deficiency. Atherosclerosis 2013; 228(2):380-385.
43. Dong B., Singh A.B., Azhar S. et al. High-fructose feeding promotes accelerated degradation of hepatic LDL receptor and hypercholesterolemia in hamsters via elevated circulating PCSK9 levels. Atherosclerosis 2015; 239(2):364-374.
Контактная информация:
Аверкова Анастасия Олеговна - аспирант кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ
E-mail: avek@mail.ru, Тел: +79161624607
