CC BY
34001: 10.26442/22217185.2018.4.180075
Пациент с артериальной гипертензией и очень высоким риском развития осложнений: роль тройной фиксированной комбинации лекарственных препаратов
В.Н.Ларинан1, Д.А.Орлов1, В.П.Сидорова2
'ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 1 17997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1; 2ГБУЗ «Диагностический клинический центр №1» Департамента здравоохранения г. Москвы. 1 17485, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 29, корп. 2 н!аппау@таП.ги
В статье представлено клиническое наблюдение пациента среднего возраста с неконтролируемой артериальной гипертензией и очень высоким сердечно-сосудистым риском. Коррекция терапии в виде добавления фиксированной комбинации ингибитора ан-гиотензинпревращающего фермента, блокатора медленных кальциевых каналов и диуретика в максимальных дозах способствовала снижению уровней офисного систолического артериального давления (САД) и диастолического (ДАД) на 24 и 16% соответственно, САД и дАд по данным суточного мониторирования АД - на 16%, индекса времени САД на 17,1%, ДАД - на 37,4% и вариабельности САД и ДАД на 18 и 30% соответственно, а также улучшению приверженности лечению. Ключевые слова: артериальная гипертензия, фиксированная комбинация, сердечно-сосудистый риск.
Для цитирования: Ларина В.Н., Орлов Д.А. Пациент с артериальной гипертензией и очень высоким риском развития осложнений: роль тройной фиксированной комбинации лекарственных препаратов. СагШоСоматика. 2018; 9 (4): 17-25. Э01: 10.26442/22217185.2018.4.180075
A patient with arterial hypertension and a very high risk of complications: a role of a triple fixed drug combination &
LU
V.N.Larina®1, D.A.Orlov1, V.P.Sidorova2 ^t
'N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 1 17997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
^Diagnostic Center № 1 of the Department of Health of Moscow. 1 17485, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-
Maklaia, d. 29, korp. 2
Hlarinav@mail.ru
Abstract
The article presents a clinical observation of a middle-aged patient with uncontrolled arterial hypertension and a very high cardiovascular risk. Correction of therapy in the form of adding a fixed combination of an angiotensine converting enzyme inhibitor, calcium antagonist and diuretic in maximum doses contributed to a decrease in the levels of office SBP and DBP by 24 and 16%, respectively, SBP and DBP according to daily monitoring of blood pressure - by 16%, SBP time index by 17.1%, DBP - by 37,4% and variability of SBP and DBP by 18 and 30%, respectively, as well as improved adherence to the treatment. Key words: arterial hypertension, fixed combination, cardiovascular risk.
For citation: Larina V.N., Orlov D.A. A patient with arterial hypertension and a very high risk of complications: a role of a triple fixed drug combination. Cardiosomatics. 2018; 9 (4): 17-25. DOI: 10.26442/22217185.2018.4.180075
Артериальная гипертензия (АГ) занимает ведущую позицию среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в амбулаторной практике как самая распространенная патология на сегодняшний день. Если в 2015 г. пациенты с повышенным уровнем артериального давления (АД) составляли 41%, в 2016 г. - 42%, то в 2017 г. - уже 42,9% [1, 2]. Помимо этого АГ сохраняется одним из модифицируемых факторов риска ССЗ и смертности [3].
Данные клинических рандомизированных и наблюдательных исследований, метаанализов, регистров и обычная клиническая практика свидетельствуют о недостаточной вторичной профилактике АГ, как на популяционном уровне, так и среди лиц, имеющих высокий и очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [4].
Современная стратегия лечения АГ определяется комплексным подходом, включающим коррекцию факторов риска и назначение комбинированной ан-тигипертензивной терапии (АГТ), поскольку показано, что на монотерапию отвечают лишь около 50% больных АГ 1-2-й степени.
Традиционно комбинированная фармакотерапия ассоциируется с формально увеличивающимся числом принимаемых лекарственных препаратов (ЛП) в сутки, что нередко вызывает негативную реакцию пациентов в виде снижения приверженности лечению как за счет обычной забывчивости и путаницы в приеме, так и из-за отрицательного отношения к излишнему, с их точки зрения, количеству ЛП. В связи с этим вполне обоснованным является применение фиксированных комбинаций при лечении АГ, поскольку факт их приема для достижения целевого АД и снижения жизнеугрожающих осложнений был доказан в ряде крупных проспективных контролируемых клинических исследований, таких как ALLHAT, SHEP, ASCOT, LIFE. Преимущества фиксированной комбинированной лекарственной терапии представлены на рис. 1.
Комбинацию из двух и более антигипертензивных препаратов рекомендовано назначать пациентам уже на этапе стартовой терапии и в первую очередь пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском (ССР), субклиническим поражением органов-мише-
Рис. 1. Преимущества фиксированной комбинированной лекарственной терапии.
Польза
• Быстрое достижение целевого уровня АД
• Выраженное снижение АД и увеличение ответа на терапию
•Частота побочных явлений ниже за счет более низкой дозировки ЯП
•Улучшение приверженности лечению, снижение стоимости лечения
Пациенты • Большинство пациентов нуждаются в 2-3 препаратах для достижения целевого АД
Комбинации •Препараты должны иметь взаимодополняющий механизм действия • Снижение АД на комбинированной терапии выше, чем на монотерапии
Ограничения | •Снижение возможности коррекции дозы ЛП
ней, имеющим метаболический синдром или сахарный диабет (СД) и ассоциированные клинические состояния [5, 6]. Рациональная комбинация антиги-пертензивных средств подразумевает использование препаратов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и снижения риска нежелательных эффектов. При создании комбинированного препарата всегда необходимо учитывать два фактора, влияющих на успешность и целесообразность его применения в клинической практике. Во-первых, это клиническая обоснованность сочетанного приема лекарственных средств, входящих в данную комбинацию, во-вторых - фармакологическая обоснованность, а именно возможные лекарственные взаимодействия компонентов комбинированного препарата.
Согласно современным рекомендациям наиболее рациональными считаются комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина II, блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) дигидропи-ридинового ряда и диуретика [7] предпочтительно в одной таблетке, что, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, соответствует классу I, степени доказанности А [5]. При неэффективности двойной терапии рекомендовано назначить 3-й антигипертензивный ЛП.
Поскольку АГ представляет собой многофакторное заболевание, сочетание лекарственных средств с различным механизмом действия, дополняя друг друга, позволяет оптимально влиять на разные патогенетические механизмы, что не только обеспечивает снижение АД до целевого уровня, но и положительно влияет на метаболические процессы, органо-протекцию и коррекцию модифицируемых факторов риска. Кроме того, рациональный подбор компонентов в одной таблетке направлен на максимальное снижение риска развития осложнений ССЗ у пациентов с АГ и создает предпосылки для назначения препарата однократно в сутки, что имеет принципиальное значение для повышения приверженности лечению [8].
В качестве примера подбора оптимальной гипотензивной терапии АГ в виде фиксированной комбинации трех ЛП в амбулаторных условиях у пациента с очень высоким ССР может послужить представленное клиническое наблюдение.
Пациент В. 59 лет обратился к врачу-терапевту поликлиники с жалобами на повышение АД до 190/100 мм рт. ст., периодическую головную боль в затылочной области, ощущение тяжести в голове, которые беспокоят в течение последнего месяца. Принимает посто-
янно бисопролол 10 мг утром, эналаприл 20 мг 2 раза в день, амлодипин 5 мг вечером, глимепирид 4 мг, метформин 1000 мг. Со слов пациента, на фоне указанной АГТ АД снизилось до 150/90 мм рт. ст., но после эмоционального стресса вновь повысилось. Из анамнеза заболевания известно, что у пациента повышается АД в течение 15 лет без клинических проявлений. СД 2-го типа с 2015 г., инфаркт миокарда от 2014 г., пупочная грыжа, правосторонний коксарт-роз, базалиома (со слов пациента), диагностированная 4 года назад. В связи с базалиомой пациент был направлен онкологом на оперативное вмешательство, но из-за семейных обстоятельств не завершил лечение. Пациент не курит с 2008 г., работает в вахтовом режиме (3/3 нед) охранником в церкви, употребляет алкоголь не менее 10 стандартных доз алкоголя в неделю. Ведет малоактивный образ жизни в связи с ограничением движения в правом тазобедренном суставе из-за коксартроза. Семейный анамнез: у матери отмечалось повышение АД, у отца наличия ССЗ не помнит.
При осмотре состояние удовлетворительное, кожные покровы и видимые слизистые бледно-розовые, чистые. Рост 186 см, масса тела 140 кг, индекс массы тела 40,5 кг/м2, окружность талии 130 см, окружность бедер 120,5 см. Локальный статус: на лбу с левой стороны образование 4x3 см с изъязвлением в центре. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Пастозность нижней трети голеней. В легких перку-торно ясный легочный звук, при аускультации жесткое дыхание, хрипы не выслушиваются. Область сердца не изменена. Ритм правильный, пульс удовлетворительного наполнения, частота сердечных сокращений (ЧСС) 80 уд/мин. Границы сердечной тупости не расширены, тоны сердца приглушены, АД сидя после 5 мин отдыха в спокойной обстановке 185/102 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления в норме.
Согласно опроснику 8-item Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-8) [9] у пациента была выявлена средняя степень приверженности лечению (6 баллов).
Клинический анализ крови без особенностей, гли-козилированный гемоглобин (HbA1c) 8,9%.
Биохимический анализ крови: креатинин 70,4 мкмоль/л, мочевина 5,07 ммоль/л, общий холестерин 5,81 ммоль/л, мочевая кислота 344,4 мкмоль/л, глюкоза 8,36 ммоль/л, С-реактивный белок 2,98 мг/л, липопротеиды низкой плотности 3,25 ммоль/л, липо-протеиды высокой плотности 1,61 ммоль/л, триглице-риды 2,08 ммоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) 29 ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) 31,7 ед/л.
Эхокардиограмма: дилатация (до 5,8 см) и объемная перегрузка левого предсердия, полость левого желудочка (ЛЖ) расширена: конечный диастоличе-ский размер 6,2 см; конечный систолический размер 4,5 см. Эксцентрическая гипертрофия и дилатация ЛЖ, относительная толщина стенки ЛЖ 0,41; индекс массы миокарда ЛЖ 181 г/м2, фракция выброса ЛЖ по Симпсону 51%. Сегментарно гипокинез нижнего сегмента на апикальном, среднем и базальном уровне, нижнеперегородочного сегмента - на среднем и базальном уровне, бокового сегмента - на среднем и базальном уровне, диастолическая функция ЛЖ нарушена по 1 -му типу, признаки незначительной легочной гипертензии. Признаки недостаточности трикуспидального клапана 1 -й степени.
Рис. 2. График, изображающий динамику АД в течение 1 сут до лечения у пациента В.
13:00 14:00 15:0016:00 17:00 18:00 19:00 20:00 21:00 22:00 23:00 00Л0 01:00 02:00 03:00 04:00 05:00 06:00 07:00 06:00 09:00 10:00 1100 12:00 13:00
Время
Примечание. СрАД - среднее АД.
Рис. 3. График, изображающий индекс времени САД и ДАД в течение 1 сут до лечения пациента В.
200 150 100 60
200 150 100 50
1 сут
......:
...... .................... |
14:00 16:00 18:00 20 1» 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 10 00 12:00 14:00 1600 18:00 20:00 22 ОТ 00:00
14:00 16:00 16:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04Я0 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16 00 16:00 20:00 22:00 ООЮО
Время
Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на аппарате МЕДИКОМ МД-01 (Россия): в дневные часы - каждые 30 мин, в ночные - каждый час. Согласно данным СМАД у пациента выявлено повышение суточного систолического АД (САД) и диастоли-ческого АД (ДАД), дневного САД и ДАД, ночного САД и ДАД. Обращает на себя внимание, что за весь период измерения у пациента были высокие показатели АД. Степень ночного снижения САД составила 10,2% (диппер), ДАД - 14% (диппер); рис. 2.
Суточный индекс времени (нагрузка давлением) САД и ДАД составил 100 и 99,9% соответственно (рис. 3).
Учитывая жалобы пациента, анамнез, физикальный осмотр, лабораторные и инструментальные исследования, был поставлен диагноз: гипертоническая болезнь III стадии, 2-я степень АГ. Ишемическая болезнь сердца: постинфарктный кардиосклероз. Дислипиде-мия. Гипертрофия ЛЖ. СД 2-го типа, 4-й риск ССО (очень высокий).
С учетом тяжести основного заболевания с очень высоким риском развития сердечно-сосудистого события или летального исхода у пациента и неэффек-
тивности указанной комбинированной АГТ отменены эналаприл и амлодипин, дополнительно назначен комбинированный препарат амлодипин/инда-памид/периндоприл в дозе 10/2,5/10 мг. Назначен розувастатин в дозе 5 мг 1 раз в день вечером. Помимо этого даны немедикаментозные рекомендации: снижение употребления поваренной соли до 5 г/сут, уменьшение употребления алкоголя до 2 стандартных доз в сутки, коррекция избыточной массы тела, самостоятельный контроль АД утром и вечером дома. Рекомендована консультация эндокринолога по месту жительства для коррекции терапии СД.
При повторных осмотрах через 1 нед и 1 мес состояние пациента удовлетворительное, жалоб активно не предъявлял, АД снизилось до 140/80 мм рт. ст., ЧСС в пределах 75-80 уд/мин. Эффект терапии расценен как хороший, было рекомендовано продолжить лечение.
Через 3 мес пациент отмечает значительное улучшение самочувствия. Жалоб не предъявляет. АД сидя после 5 мин отдыха 140/85 мм рт. ст., ЧСС 81 уд/мин. Согласно опроснику ММАБ-8 у пациента выявлена высокая степень приверженности терапии (8 баллов).
Рис. 4. График, изображающий динамику АД в течение 1 сут после лечения у пациента В.
12:00 13:00 14:00 15:00 16:00 17:00 18:00 19:00 20:00 21:00 22:00 23:00 00:00 01:00 02:00 03:00 04:00 05:00 06:00 07:00 0600 09:00 10:00
Время
Рис. 5. График, изображающий индекс времени САД и ДАД в течение 1 сут после лечения пациента В.
12:00 13:00 14:00 15:00 16:00 17:00 18:00 19:00 20 00 21:00 22:00 23:00 00 00 01:00 02:00 03:00 04:00 05.00 06:00 07:00 0600 09:00 10:00
Время
Данные лабораторного исследования до и спустя 3 мес лечения тройной фиксированной комбинацией у пациента В. представлены в табл. 1.
Согласно данным повторного СМАД отмечены снижение суточного САД и ДАД, дневного САД и ДАД, незначительное снижение ночного САД и ДАД. Степень ночного снижения САД составила 0,7% (нон-диппер), ДАД - 1,2% (нон-диппер); рис. 4.
Суточный индекс времени САД и ДАД составил 82,9 и 62,5% соответственно (рис. 5).
Данные СМАД до и спустя 3 мес лечения тройной фиксированной комбинацией ЛП у пациента В. представлены в табл. 2.
Обсуждение
В данном клиническом наблюдении на приеме у терапевта поликлиники находился мужчина 59 лет, с неконтролируемой АГ, гипертонической болезнью III стадии, ожирением, отягощенной наследственностью по АГ и очень высоким ССР. Кроме того, у пациента имелся СД, в связи с чем он принимал глиме-пирид и метформин. При обследовании выявлены дополнительные признаки очень высокого риска -дислипидемия, гипертрофия миокарда ЛЖ. На момент первичного осмотра пациент уже получал комбинированную АГТ, включающую ИАПФ, БМКК и диуретик, однако согласно данным физикального осмотра и СМАД терапия не была эффективной:
средние значения АД за сутки и нагрузка давлением превышали норму, не было зарегистрировано достаточного снижения АД в ночное время. Именно эти обстоятельства и наличие очень высокого ССР заставили провести коррекцию терапии в виде добавления фиксированной комбинации ИАПФ, БМКК и диуретика в максимальных дозах.
Назначение конкретного гипотензивного ЛП базируется, как правило, на клиническом опыте врача и рекомендациях по выбору препарата с учетом сопутствующих заболеваний, его хорошей переносимости и метаболической безопасности. Препаратами первого выбора в лечении больных АГ с сопутствующими ассоциируемыми клиническими состояниями являются средства, блокирующие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, поскольку они обладают наиболее благоприятным метаболическим эффектом, улучшают функцию эндотелия, способствуют обратному ремоделированию органов-мишеней.
На сегодняшний день работу врача-терапевта или врача общей практики невозможно представить без назначения ИАПФ больным АГ, которые составляют основную массу пациентов.
Разработки ИАПФ и блокаторов рецепторов ангио-тензина II проходили параллельно благодаря открытию в 1965 г. Б.Геггет брадикининпотенцирующего пептида в составе яда южноамериканской змеи
Таблица 1. Данные лабораторного исследования до и спустя 3 мес лечения тройной фиксированной комбинацией у пациента В.
Показатель Исходно Через 3 мес Норма
HbA. , % 8,9 7,2 <5,7
Креатинин, мкмоль/л 70,4 84 44-115
Мочевина, ммоль/л 5,07 5,5 2,5-8,3
Холестерин, ммоль/л 5,81 3,94 <5,2
Глюкоза, ммоль/л 8,36 6,23 3,3-5,5
АЛТ, ед/л 29 32,2 <45
АСТ, ед/л 31,7 34,3 <40
Таблица 2. Данные СМАД до и спустя 3 мес лечения тройной фиксированной комбинацией у пациента В.
Показатель Исходно Через 3 мес
Суточное САД, мм рт. ст. 171 143
Суточное ДАД, мм рт. ст. 103 86
Суточное СрАД, мм рт. ст. 125 102
Суточное ПАД, мм рт. ст. 68 57
Суточное максимальное САД, мм рт. ст. 224 175
Суточное максимальное ДАД, мм рт. ст. 115 101
Суточное минимальное САД, мм рт. ст. 153 109
Суточное минимальное ДАД, мм рт. ст. 80 61
Суточная вариабельность САД, мм рт. ст. 17 14
Суточная вариабельность ДАД, мм рт. ст. 13 9
Дневная вариабельность САД, мм рт. ст. 17 16
Дневная вариабельность ДАД мм рт. ст. 12 11
Ночная вариабельность САД, мм рт. ст. 5 7
Ночная вариабельность ДАД, мм рт. ст. 7 7
Среднедневное САД, мм рт. ст. 176 143
Среднедневное ДАД, мм рт. ст. 107 86
Средненочное САД, мм рт. ст. 158 142
Средненочное ДАД, мм рт. ст. 92 85
СНС САД, % 10,2 0,7
СНС ДАД, % 14 1,2
Индекс времени САД, % 100 82,9
Индекс времени ДАД, % 99,9 62,5
Примечание. ПАД - пульсовое артериальное давление, СНС - степень ночного снижения.
Bothrops jararaca [10]. Позже H.Yang и соавт. показали, что фермент кининаза идентичен АПФ, и в результате дальнейших исследований был синтезирован первый брадикининпотенцирующий пептид - тепротид (teprotid). Этот препарат не применялся в клинической практике, поскольку имел парентеральную форму введения, быстро разрушался протеолитиче-скими ферментами и обладал токсическим эффектом.
В 1978 г. в «New England Journal of Medicine» опубликованы первые результаты по применению капто-прила у больных АГ, что положило начало широкому использованию ЛП этой группы [11].
Уникальность ИАПФ заключается в оказании двойного терапевтического эффекта: ослабление агрессивного действия ангиотензина II (прессорное звено) и усиление защитного действия вазодилатирую-щего пептида брадикинина (депрессорное звено), который подавляет агрегацию тромбоцитов и циркуляцию ингибитора активатора плазминогена, способствует высвобождению простациклинов, оксида азота и эндотелийзависимого гиперполяризирую-щего фактора. Кроме того, брадикинин обладает кар-диопротективным действием: ограничивает зону инфаркта, уменьшает риск возникновения нарушений ритма, индуцированных ишемией [12, 13].
Многие исследования показали, что ИАПФ, блокируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, уменьшают капиллярное давление в гломерулах почек за счет дилатации эфферентных артерий, уменьшают уровень альбуминурии, замедляют прогресси-рование хронической болезни почек и уменьшают риск развития ССЗ. Благодаря результатам крупных клинических исследований и метаанализов полагают, что ренопротективный эффект ИАПФ при диабетической нефропатии - самый высокий по сравнению с другими препаратами. Это объясняется негемодинамическими антипротеинурическими эффектами ИАПФ, а именно: усилением селективности гломерулярного барьера, компенсаторным ростом резидуальных нефронов и замедлением интерстици-ального воспаления и фиброза (возможное участие горалатида) [14].
Систематический анализ The Cochrane Renal Group's Specialised Register включал рандомизированные исследования, которые сравнивали антигипертен-зивные препараты с плацебо или другими препаратами у пациентов с СД, АГ или без нее и без заболеваний почек (критерий включения - уровень экскреции альбумина менее 30 мг/дл; участвовали 61 264 пациента из 26 исследований). ИАПФ статистически значимо уменьшали риск возникновения новых случаев микроальбуминурии и смертность по сравнению с плацебо. Было показано, что ИАПФ предотвращают появление новых случаев диабетической неф-ропатии и летального исхода у пациентов с СД и нор-
моальбуминурией (6 исследований, 11 350 участников) и, следовательно, являются препаратами первого выбора в этой популяции пациентов [15].
Среди множества ИАПФ следует выделить длительно действующий и липофильный препарат периндо-прил, обладающий высоким сродством к АПФ в тканях и сосудах. В ряде крупных исследований, таких как PROGRESS (2001 г.), EUROPA (2003 г.), ASCOT-BPLA (2005 г.), PREAMI (2006 г.), и при дальнейшем комбинированном анализе были доказаны высокий антигипертензивный, органопротективный, особенно ангиопротективный эффект данного препарата [16-19]. Периндоприл, применяемый в качестве монотерапии или в сочетании с индапамидом, улучшает клиническое состояние, качество жизни и увеличивает продолжительность жизни пациентов с разными ССЗ (АГ, СД, хроническая сердечная недостаточность, стабильная стенокардия, после перенесенного инфаркта миокарда и инсульта).
БМКК дигидропиридинового ряда амлодипин благодаря выраженному гипотензивному эффекту (период полувыведения более 45 ч), нефропротектив-ному действию, благоприятному влиянию на липид-ный профиль доказал влияние на снижение риска развития инфаркта миокарда, инсультов и смертности. Плейотропный эффект амлодипина, в первую очередь антиатерогенный (уменьшение воспаления, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и внеклеточного матрикса, апоптоза эндотелиальных клеток), который связан с высокой липофильностью, вносит дополнительный вклад в положительные свойства этого препарата. Метаанализ 10 исследований с участием 4294 больных АГ при медиане наблюдения 60 дней показал, что применение амлодипина способствует плавному снижению АД в течение 24 ч (показатель равномерности гипотензивного эффек-
та для САД составил 1,33, для ДАД - 1,09, при оптимальной равномерности гипотензивного действия в пределах 1,2-1,5) [20].
Диуретики являются наиболее активным компонентом комбинированной фармакотерапии, что обусловлено многими факторами. К диуретикам (ти-азидным и тиазидоподобным) чувствительны все категории пациентов с АГ, они наиболее эффективные и дешевые препараты для ее лечения. Диуретики применяются при лечении АГ значительно дольше (с конца 1950-х годов), чем другие антигипертензив-ные препараты, усиливают действие других гипотензивных средств, с которыми используются в комбинации, а однократный прием в сутки, безусловно, улучшает приверженность лечению [21].
Фиксированная комбинация периндоприла, инда-памида и амлодипина в полной мере реализует принципы, лежащие в основе современной терапии АГ. Помимо этого периндоприл, амлодипин и индапа-мид являются наиболее часто назначаемыми ЛП как отдельно, так и в виде комбинаций, что подтверждает их хорошую эффективность и переносимость [22] и послужило основанием для выбора именно этой комбинации при коррекции терапии. Каждый из компонентов указанной комбинации имеет доказательную базу, а ее антигипертензивная эффективность подтверждена в крупных международных контролируемых клинических исследованиях, где на фоне тройной фиксированной комбинации были достигнуты целевые значения АД в группе пациентов с высоким риском ССО [6, 23, 24].
Недавно опубликованные результаты 4-месячного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования с участием 454 пациентов с АГ показали превосходство тройной фиксированной комбинации периндоприла/амлодипина/инда-памида над двойной фиксированной комбинацией периндоприла/амлодипина в контроле уровня АД в 80% случаев, что подтвердилось данными самоконтроля АД и СМАД [25]. Аналогичные данные были представлены в субанализе исследования ADVANCE с участием 11 140 пациентов с АГ и СД 2-го типа. В одной группе пациенты получали фиксированную комбинацию периндоприла и индапамида, в другой - к этой комбинации был добавлен амлоди-пин. В результате исследования значительно снизились общая смертность и число макрососудистых событий в группе пациентов, получавших БМКК дополнительно к фиксированной комбинации пери-ндоприла и индапамида (на 28 и 12% по сравнению с 5 и 6% в группе без добавления БМКК соответственно) [26].
Научно-практическая программа ДОКАЗАТЕЛЬСТВО, организованная с целью изучения антигипертен-зивной эффективности и безопасности фиксированной комбинации периндоприла, индапамида и амлодипина у 1599 пациентов с АГ в рутинной клинической практике Российской Федерации, показала хорошую переносимость препарата, достижение целевого офисного АД (менее 140/90 мм рт. ст.) у 87%, амбулаторного АД (менее 135/85 мм рт. ст.) - у 68,1% пациентов к 3-му месяцу наблюдения, повышение приверженности лечению (р<0,001), метаболическую нейтральность, улучшение функции почек и отсутствие негативного влияния на уровень электролитов в сыворотке крови [27]. Полученные результаты подтвердили возможность использования данной фиксированной комбинации с целью быстрого достижения целевого АД у большинства
пациентов, что обусловлено ее хорошими переносимостью и безопасностью.
В исследовании PIANIST с участием 4731 пациента с высоким и очень высоким риском ССО данная комбинация ЛП позволила снизить АД на 28,3/13,8 мм рт. ст., что считается критерием эффективности АГТ, а 72% больных смогли достигнуть целевых значений АД и была подтверждена метаболическая нейтральность этого сочетания [23].
Соблюдение рекомендаций врача по лечению АГ зависит от многих обстоятельств: пола и возраста, психологических особенностей и уровня образования пациента, длительности заболевания, хорошей переносимости, количества и кратности приема ЛП в течение 1 сут. Данная комбинация ЛП полностью удовлетворяет этим требованиям, в связи с чем была рекомендована пациенту.
Коррекция терапии в виде добавления фиксированной комбинации ИАПФ, БМКК и диуретика в максимальных дозах способствовала снижению уровней офисного САД и ДАД на 24 и 16% соответственно, САД и ДАД по данным СМАД - на 16%, индекса времени САД (гипертоническая нагрузка) - на 17,1%, ДАД -на 37,4% и вариабельности САД и ДАД - на 18 и 30% соответственно, которые являются прогностически неблагоприятными признаками развития сердечнососудистых событий. Индекс времени отражает процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень (днем - 140/90 мм рт. ст., ночью - 120/80 мм рт. ст.) за соответствующий временной период, и у здоровых лиц не должен превышать 10-25%. Вариабельность АД - это показатель колебания АД, превышающий физиологическую норму и ассоциированный с развитием и прогресси-рованием не только поражения органов-мишеней, но и угрожающих жизни сердечно-сосудистых событий [28, 29]. В основе повышенной вариабельности АД лежат ригидность артерий и снижение эластичности стенки сосудов, что приводит к уменьшению сглаживания пульсовой волны и развитию атероге-неза [30].
Одной из причин эффективного лечения АГ является приверженность лечению пациентов, которая рассматривается в качестве одной из важнейших составляющих успешного контроля АД. В этом случае комбинация двух или более антигипертензивных препаратов, объединенных в одной таблетке, имеет преимущества перед свободными комбинациями. В Рекомендациях 2018 г. Европейского общества по АГ повышены класс и уровень доказанности инициации терапии с двойной фиксированной комбинацией (стратегия одной таблетки) до Ю [5]. Поскольку есть данные, свидетельствующие о низкой приверженности АГТ мужчин в возрасте 20-59 лет [31], упомянутая тройная фиксированная комбинация может рассматриваться в качестве препарата выбора у этой категории пациентов.
Таким образом, фиксированную комбинацию ИАПФ, БМКК и диуретика возможно рассматривать в качестве оптимального препарата для лечения АГ у больных с очень высоким риском ССО. Данный ЛП позволяет эффективно контролировать уровень АД как в дневные, так и в ночные часы, а его дополнительным преимуществом является удобство применения (однократно в сутки), что является особенно актуальным для улучшения приверженности пациента лечению.
Конфликт интересов отсутствует.
Литература/References
1. Чазова ИЕ, Жернакова ЮВ, Ощепкова ЕВ. и др. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014; 10: 4-12. / Chazova IE,, Zhernakova Iu.V., Oshchepkova EV. i dr. Rasprostranennost fak-torov riska serdechno-sosudistykh zabolevanii v rossiiskoi po-puliatsii bol'nykh arterial'noigipertoniei.Kardiologiia. 2014; 10: 4-12. [in Russian]
2. Чазова ИЕ. Артериальная гипертония в свете современных рекомендаций. Терапевтический архив. 2018; 90 (9): 4-7. / Chazova IE. Arterial'naia gipertoniia v svete sovremen-nykh rekomendatsii. Therapeutic Archive. 2018; 90 (9): 4-7- [in Russian]
3. ForouzanfarM, Liu P, Roth G et al. Global burden of hypertension and systolic blood pressure of at least 110 to 115 mm Hg 19902 015. JAMA 2017; 317:165-82.
4. Ме-na LJ, Maestre GE, Hansen TWet al. The behalf of the International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcomes (IDACO) Investigators How Many Measurements Are Needed to Estimate Blood Pressure Variability Without Loss of Prognostic Information? Am J Hypertens 2014; 27 (1): 46-55.
5. Mancia G, Fagard R et al. ESH/ESC practice guidelines for the management of arterial hypertension. Blood Press 2014; 23:316.
6. Williams B, Mancia G, Spiering W et al. ESC Scientific Document Group; 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension, Eur Heart J 2018; 39 (33): 3021-104.
7. Pall D, Szanto L, Szabo Z. Triple Combination Therapy in Hypertension: The Antihypertensive Efficacy of treatment with Peri-ndopril, Amlodipine, and Indapamide SR. Clin Drug Investig 2014;34 (10): 701-8.
8. Остроумова ОД., Кочетков АИ., Павлеева ЕЕ,, Гусева ТФ. Современные представления о выборе фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов: фокус на эффективность и прогноз. Лечебное дело. 2018; 2: 39-48. / Ostroumova O.D., Kochetkov AI, Pavleeva EE, Guseva TF. Sovre-mennyepredstavleniia o vyborefiksirovannykh kombinatsii an-tigipertenzivnykh preparatov: fokus na effektivnost' i prognoz. Lechebnoe delo. 2018; 2:39-48. [in Russian]
9. Morisky DE, Ang A, Krousel-Wood M, Harry J. Ward. Predictive validity of a medication adherence measure in an outpatient set-ting.J Clin Hypertens (Greenwich) 2008; 10 (5): 348-54.
10. Ferreire SA bradykinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. Br J Pharmacol 1965; 24:163-9.
11. Gavras H, Brunner HR, Turini GA et al. Antihypertensive effect of the oral angiotensin convertingenzyme inhibitor SQ 14225 in man. N EnglJ Med 1978; 298 (18): 991 -512. Yang L, Zhang J, Li N et al. Bradykinin receptor in immune-mediated renal tubular injury in trichloroethylene-sensitized mice: Impact on NF-kB signaling pathway. JImmunotoxicol2018; 15 (1): 126-36.
13- Yousif M, Benter I, DizD, ChappellM. Angiotensin-(1-7)-depen-dent vasorelaxation of the renal arteryexhibitsunique angiotensin and bradikinin receptor selektivity. Peptides2017; 90:10-6.
14. Gouni-Berthoid Hanssen R, Ravarani L, Berthold H. Management of Blood Pressure and Heart Rate in Patients with Diabetes Mellitus. CurrPharmDes2017;23 (31): 4573-82.
15. JichengL, JichengL, Perkovic V, Foote CV. Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev2012; 12: CD004136.
16. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of peri-ndopril based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet2001; 358 (9287): 1033-41.
17. Fox K HendersonJ, Bertrand M et al. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-cont-
rolled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362 (9386): 782-8.
18. DahlofB, Sever P, Poulter N et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethi-azide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366 (9489): 895906.
19- Ferrari R. Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction Investigators. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med2006; 166 (6): 659-66.
20. Parati G, Dolan E, Schumacher H. Impact of antihypertensive combination and monotreatments on blood pressure variability: assessment by old and new indices. Data from a large ambulatory blood pressure monitoring database. J Hypertens 2014; 32 (6): 1326-33.
21. Musini V, Nazer M, Bassett K, Wright J. Blood pressure-lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2014; 29; (5).
22. Леонова МВ, Белоусов ЮБ, Штейнберг ЛЛ. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР IV (опрос пациентов с артериальной гипертонией). Системные гипертензии. 2015; 12 (3): 11-8./LeonovaMV.,BelousovIuB, ShteinbergLL et al. The results of thepharmacoepidemiological study PIFAGOR IV concerning arterial hypertension (AHpatients survey). Systemic Hypertension. 2015; 12 (3): 11-18. [inRussian]
23. Abraham G, Dezsi C. The Antihypertensive Efficacy of the Triple Fixed Combination of Perindopril, Indapamide, and Amlodipine: The Results of the PETRA Study Adv Ther 2017; 34 (7): 1753-63.
24. Toth K. PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am JCardiovascDrugs2014; 14 (2): 137-45.
25. MouradJ, Amodeo C, de ChampvallinsM et al. Blood pressure-lowering efficacy and safety of perindopril/indapamide/amlodi-pine single-pill combination in patients with uncontrolled essential hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. J Hypertens 2017; 35 (7): 1481-95. DOI: 10.1097/HJH.0000000000001359
26. ChalmersJ, Arima H, Woodward M et al. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the Action In Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) trial.Hypertension 2014; 63:259-642 7- Кобалава ЖД., Троицкая ЕА, Толкачева ВВ. Комбинированная терапия артериальной гипертонии с использованием трехкомпонентной фиксированной комбинации ам-лодипина, индапамида и периндоприла аргинина в клинической практике: организация и основные результаты программы ДОКАЗАТЕЛЬСТВО. Кардиология. 2018; 58 (9): 21-30. /Kobalava ZhD, Troitskaia EA, Tolkacheva VV. Kombi-nirovannaia terapiia arterial'noi gipertonii s ispol'zovaniem trekhkomponentnoi fiksirovannoi kombinatsii amlodipina, in-dapamida i perindoprila arginina v klinicheskoi praktike: orga-nizatsiia i osnovnye rezul'taty programmy DOKAZATEL'STVO. Kardiologiia. 2018; 58 (9): 21-30. [in Russian]
28. Горбунов ВМ. Современные представления о вариабельности артериального давления. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012; 8 (6): 810-8./Gorbunov V.M. So-vremennye predstavleniia o variabel'nosti arterial'nogo davle-niia. Ratsional'naia farmakoterapiia v kardiologii. 2012; 8 (6): 810-8. [in Russian]
29. Феськова АА, Кравченко АЯ. Особенности клинического течения гипертонической болезни на фоне субклинической гипофункции щитовидной железы. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2015; 14 (3): 473-6./Fes'kova AA, Kravchenko AIa. Osobennosti klinic-heskogo techeniia gipertonicheskoi bolezni na fone subkliniches-koi gipofunktsii shchitovidnoi zhelezy. Sistemnyi analiz i uprav-lenie v biomeditsinskikh sistemakh. 2015; 14 (3): 473-6. [in Russian]
30. Кравченко АЯ., Черных АА, Будневский АВ. Вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией и избыточной массой тела. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2016; 15 (S): 100./Kravchenko Ala., Cher-nykh AA, Budnevskii AV. Variabel'nost' arterial'nogo davleniia u bol'nykh arterial'noi gipertenziei i izbytochnoi massoi tela. Kar-diovask. terapiia i profilaktika. 2016; 15 (S): 100. [inRussian]
31. Lalic J, Radovanovic R, Mitic B. et al. Medication Adherence in Outpatients with Arterial Hypertension. Sci J Fac Med Nis 2013; 30:209-18.
Сведения об авторах
Ларина Вера Николаевна - д-р мед. наук, зав. каф. поликлинической терапии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогава». E-mail: larinav@mail.ru
Орлов Денис Александрович - аспирант каф. поликлинической терапии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Сидорова Вера Петровна - канд. мед. наук, глав. врач ГБУЗ ДКЦ №1
