CC BY
14Пациент с артериальной гипертензией и ассоциированными клиническими состояниями: вопросы лечения
О.А.Кисляк, М.С.Леонтьева
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва
Резюме
При выборе антигипертензивных препаратов (АГП) для лечения пациентов с артериальной гипертензией (АГ) часто возникает необходимость учитывать особые свойства препаратов разных классов и влияние АГП на ассоциированные состояния и заболевания. У пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) со сниженной фракцией изгнания медикаментозная терапия назначается по схемам, рекомендованным для лечения пациентов с ХСН и в первую очередь направлена на блокадуренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатической нервной системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторырецепторов ангиотензина, в-адреноблокаторы (БРА), антагонисты рецепторов альдостерона). Терапия предполагает использование диуретиков, а также препаратов с уровнем доказательности 1А При лечении пациентов с АГ и ХСН с сохраненной фракцией изгнания рекомендуется использовать общие принципы лечения как ХСН, так и АГ с учетом других сопутствующих состояний, часто встречающихся при данной форме ХСН (гипертрофия левого желудочка, ожирение, метаболический синдром). В этих случаях целесообразно применять комбинацию блокаторов РААС (прежде всего БРА) с диуретиками.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, антигипертензивные препараты.
A patient with essential hypertension and associated clinical conditions: Treatment issues
OAKislyak, MSLeontyeva
Summary
The choice of antihypertensive drugs for the treatment of patients with essential hypertension (EH) frequently generates a needfor taking into account the special properties of the drugs of different classes and their effect on the disease and associated conditions. Drug therapy (angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, p-adrenoblockers (P-AB), and aldosterone receptor antagonists) is used in patients with EH and chronic heart failure (CHF) with reduced ejection fraction in accordance with the regimen recommended to treat patients with CHF and primarily to block the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and sympathetic nervous system. The therapy assumes the use of diuretics andAI evidence-based medicines.
When treating patients with EH and CHF with preserved ejection fraction, the basic principles of treatment of both CHF and EH should be using having regard to other comorbidities that commonly occur in this form of CHF (left ventricular hypertrophy, obesity, metabolic syndrome). In these cases it is reasonable to use a combination of RAAS blockers (mainly p-AB) and diuretics. Key words: essential hypertension, chronic heart failure, antihypertensive drugs.
Сведения об авторах
Кисляк Оксана Андреевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии лечебного факультета РНИМУ им. НИПирогова. E-mail: [email protected]
Леонтьева Мария Станиславовна - аспирант каф. госпитальной терапии лечебного факультета РНИМУ им. НИПирогова
Современные представления о лечении пациентов с артериальной гипертензией (АГ) основаны на необходимости обеспечения максимального снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и сердечно-сосудистой смертности. В Рекомендациях по диагностике и лечению АГ Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВМОК) (4-й пересмотр, 2010) [1] говорится, что «для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска (ФР) (курение, дислипиде-мия - ДЛП, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний - ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД) и др.». Эти задачи успешно решаются при использовании 5 основных классов антигипертензивных препаратов (АГП): в-адреноблокаторов (БАБ), тиазидных диуретиков, антагонистов кальция (АК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). Данные метаанализов и результаты многочисленных рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что ни один из основных классов АГП не имеет существенного преимущества как в плане снижения АД, так и в плане эффективности снижения риска ССО и смерти от них.
В то же время при выборе АГП для лечения пациентов с АГ часто возникает необходимость учитывать особые свойства препаратов разных классов и результаты исследований, позволившие оценить влияние разных АГП на ассоциированные состояния и заболевания. В связи с этим в Рекомендациях РМОАГ и ВНОК (2010 г.) представ-
лены преимущественные показания к назначению разных групп АГП (табл. 1).
Особое место среди ассоциированных состояний у пациентов с АГ занимает хроническая сердечная недостаточность (ХСН). В популяции развитых стран ХСН встречается у 1-2%, в возрасте старше 70 лет она встречается у каждого десятого - ею страдают более 23 млн людей на планете [2].
Следует отметить, что при ХСН АГ зачастую является фоном, на котором развивается патологический процесс. Так, по данным программы OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) среди пациентов с ХСН 71% страдали АГ, в то время как ДЛП встречалась только у 32% пациентов, а СД - у 42% [3].
Принимая во внимание существующую концепцию сердечно-сосудистого континуума, а также то, что ХСН часто является следствием ИБС, ХСН считается состоянием, характеризующим финальный этап данного континуума, тогда как АГ и другие ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) выявляются уже на начальных стадиях. Однако это относится только к 1/2 случаев ХСН, а именно: к пациентам с систолической дисфункцией и низкой фракцией изгнания (ФИ). Патофизиологическая сущность процессов, происходящих в этом случае, наиболее понятна и изучена. Речь идет о патологическом ремоделировании, часто после инфаркта миокарда (ИМ), развитии дилатации левого желудочка (ЛЖ) со снижением его сократимости, что проявляется в снижении ФИ. Главной характеристикой этих процессов является неуклонное прогрессирование, большую роль в котором играет нейрогуморальная активация двух основных систем: ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (РААС) и симпатической нервной
Таблица 1. Преимущественные показания к назначению разных групп АГП
ИАПФ БРА БАБ АК (дигидропиридиновые)
• ХСН • ИБС • Диабетическая нефропатия • Недиабетическая нефропатия • Протеинурия/МАУ • ГЛЖ • Мерцательная аритмия пароксизмальная • СД • МС • Дисфункция ЛЖ • Атеросклероз сонных артерий • ХСН • ИБС • Диабетическая нефропатия • Недиабетическая нефропатия • Протеинурия/МАУ • ГЛЖ • Мерцательная аритмия пароксизмальная • СД • МС • Дисфункция ЛЖ • Пожилые • Кашель при приеме ИАПФ • ИБС • Перенесенный ИМ • ХСН • Тахиаритмии • Глаукома • Беременность • Пожилые • ИСАГ • ИБС • ГЛЖ • Атеросклероз сонных и коронарных артерий • Беременность
АК (верапамил/дилтиазем) Диуретики тиазидные Диуретики (антагонисты альдостерона) Диуретики петлевые
• ИБС • Атеросклероз сонных артерий • Суправентрикулярные тахиаритмии • Пожилые • ИСАГ • ХСН • ХСН • Перенесенный ИМ • Конечная стадия ХПН • ХСН
Примечание: ИСАГ - изолированная систолическая АГ, ХПН - хроническая почечная недостаточность.
Таблица 2. Медикаментозная терапия пациентов с ХСН со сниженной ФИ с уровнем доказательности 1А
Начальная доза, мг Предельная доза, мг
ИАПФ рекомендуются в сочетании с БАБ всем пациентам с ФИ<40% для снижения риска госпитализаций по поводу ХСН и смерти (класс 1А)
Каптоприл 6,25 - 3 раза в день 50 - 3 раза в день
Эналаприл 2,5 - 2 раза в день 10-20 - 2 раза в день
Лизиноприл 2,5-5,0 - 1 раз в день 20-35 - 1 раз в день
Рамиприл 2,5 - 1 раз в день 5,0 - 2 раза в день
Трандолаприл 0,5 - 1 раз в день 4 - 1 раз в день
БАБ рекомендуются в дополнение к терапии ИАПФ (или БРА - при непереносимости ИАПФ) всем пациентам с ФИ<40% для снижения риска госпитализаций по поводу ХСН и смерти (класс 1А)
Бисопролол 1,25 - 1 раз в день 10 - 1 раз в день
Карведилол 3,125 - 2 раза в день 20-50 - 2 раза в день
Метопролол сукцинат 12,5/25 - 1 раз в день 200 - 2 раза в день
Небиволол 1,25 - 1 раз в день 10 - 1 раз в день
Антагонисты рецепторов альдостерона рекомендуются всем пациентам с сохраняющимися симптомами ХСН ^УНА II—IV) и ФИ<35%, несмотря на проводимую терапию ИАПФ (или БРА при непереносимости ИАПФ) в сочетании с БАБ для снижения риска госпитализаций по поводу ХСН и смерти (класс !А)
Эплеренон 25 - 1 раз в день 50 - 1 раз в день
Спиронолактон 25 - 1 раз в день 25-50 - 1 раз в день
БРА рекомендуются для снижения риска госпитализаций по поводу ХСН и смерти у пациентов с ФИ<40%, которые не переносят ИАПФ в связи с наличием кашля. Пациенты должны также получать БАБ и антагонисты рецепторов альдостерона (класс 1А)
БРА рекомендуются для снижения риска госпитализаций по поводу ХСН и смерти у пациентов с ФИ<40% и сохраняющимися симптомами ХСН ^УНА II—IV), несмотря на лечение ИАПФ и БАБ при непереносимости антагонистов рецепторов альдостерона (класс 1А)
Кандесартан 4-8 - 1 раз в день 32 - 1 раз в день
Валсартан 40 - 2 раза в день 160 - 2 раза в день
Лозартан 50 1 раз в день 150 1 раз в день
системы (СНС). Это приводит не только к дальнейшему нарушению миокардиальных функций, но и к реализации патологических влияний на сосудистую систему, почки, мышцы и другие органы, что в свою очередь проявляется многочисленными клиническими симптомами ХСН, снижением качества жизни, госпитализациями и в конечном счете - смертью. Неуклонное про-грессирование данной патологии ассоциировано с крайне неблагоприятным прогнозом. Риск смерти после госпитализации по поводу ХСН составляет 11,3% в течение 30 дней, 33,1% - в течение 1 года и более 50% в течение 5 лет [3].
При этой форме ХСН вследствие снижения ФИ повышение АД бывает крайне редко. По данным исследования HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training), при ХСН со сниженной ФИ (25%, 20, 30) систолическое артериальное давление (САД) было 111 мм рт. ст. (100, 126), а диастолическое артериальное давление (ДАД) - 70 мм рт. ст. (60, 78). Более того, уровень АД оценивается при этой форме ХСН как предиктор смертности. Причем чем ниже САД (по данным исследований EFFECT, Seattle HF Model и др.) и ДАД (по данным исследования CHARM), тем выше риск смерти. Тоже можно сказать и об индексе массы тела (ИМТ), по
Рис. 1. Снижение риска ССС и госпитализаций по поводу ХСН в исследовании CHARM-Alternative.
Кандесартан 1013 929 831 434 122 Плацебо 1015 887 798 427 126
Примечание. ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал.
данным исследований CHARM, CORONA и др. Установлено, что в группе пациентов с ХСН чем ниже ИМТ, тем выше риск смерти, однако это относится только к пациентам с ИМТ<25 кг/м2, так как в процессе прогрессирова-ния ХСН у пациентов развивается кахексия, что значительно ухудшает прогноз [4].
В связи с этим пациентам с АГ и ХСН со сниженной ФИ (40% и менее) медикаментозная терапия назначается по схемам, рекомендованным для лечения пациентов с ХСН, - она во многом связана с патофизиологическими процессами, происходящими при ХСН, и прежде всего направлена на блокаду РААС и СНС (ИАПФ, БРА, БАБ, антагонисты рецепторов альдостерона). Терапия предполагает использование диуретиков, как тиазидных, так и петлевых, для купирования симптомов застоя, а также препаратов с уровнем доказательности 1А (табл. 2), причем только тех представителей классов, эффективность которых была подтверждена в рандомизированных клинических исследованиях [5].
В качестве препаратов с уровнем доказательности IA рекомендуется использовать прежде всего ИАПФ. К важнейшим исследованиям, обосновывающим необходимость назначения этого класса препаратов, относятся исследования CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) и SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction Treatment) с эналаприлом, исследование ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival Trial) с лизиноприлом, исследование SAVE (Survival and Ventricular Enlargement Trial) с каптоприлом, исследование AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy Trial) с рами-прилом, исследование TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation Trial) с трандолаприлом. В этих исследованиях было установлено, что лечение таких пациентов ИАПФ позволяет снизить риск госпитализаций по поводу ХСН на 15-26%, а также снизить риск смерти на 16-27%.
Всем пациентам с ХСН с ФИ<40% терапию ИАПФ рекомендуется сочетать с терапией БАБ при уровне доказательности IA. Основными исследованиями по вопросам использования БАБ при ХСН со сниженной ФИ являются исследование CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) с бисопрололом, COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial) с карве-дилолом, исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) с ме-топрололом сукцинатом. В этих исследованиях были получены схожие результаты: смертность снижалась на ~34%, а риск госпитализаций на - 28-36% в течение 1 года от начала терапии. В исследовании SENIORS (Rehospi-talization in Seniors With Heart Failure Trial) с небивололом композитная конечная точка (смерть + госпитализация по поводу ССЗ) была снижена на 14%, однако смертность не снизилась.
Следующим классом препаратов с уровнем доказательности !А являются антагонисты рецепторов альдостерона. Эти препараты рекомендуется добавлять к терапии блокаторами РААС и БАБ в случае, если симптомы ХСН сохраняются, несмотря на проводимую терапию, а ФИ<35%. К исследованиям, позволившим выдвинуть данное положение, относятся исследование RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) со спиронолактоном и исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure ) с эплере-ноном. Удалось установить, что лечение спиронолакто-ном снижает смертность на 30%, а госпитализации по поводу ХСН - на 35% в течение 2 лет от начала терапии. При лечении эплереноном сердечно-сосудистая смертность (ССС) снизилась на 24% , а госпитализации по поводу ХСН - на 42% в течение 21 мес от начала лечения.
Применение БРА при ХСН со сниженной ФИ также подтверждается рядом рандомизированных исследований. Несмотря на то, что БРА рекомендуются только в качестве альтернативы ИАПФ при их непереносимости, их использование регламентируется уровнем доказательности IA. К исследованиям, позволившим составить такие рекомендации, относятся Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) и VALIANT (Valsartan in Acute mejcardial infarction trial) с валсартаном, исследования ELITE (Evaluation of Losartan In The Elderly) и HEAAL (Heart failure Endpoint evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) с лозарта-ном, однако наибольший вклад в решение вопроса о целесообразности использования БРА при ХСН со сниженной ФИ внесла программа CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) c кандесартаном.
Программа CHARM была одним из наиболее крупных исследований по сердечной недостаточности и самым полным исследованием с оценкой эффективности и безопасности БРА при ХСН. В программу CHARM вошли три исследования: CHARM-Alternative (пациенты с ФИ<40% с непереносимостью ИАПФ, которым был назначен кандесартан), CHARM-Added (пациенты с ФИ<40% , которым к терапии ИАПФ был добавлен кандесартан) и СHARM-Pre-
Рис. 2. Снижение числа госпитализаций по поводу ХСН в исследовании CHARM-Added.
p=0,008
Госпитализирова пациенты
Плацебо
Кандесартан
p=0,002
Госпитализации
Рис. 3. Снижение числа госпитализаций по поводу ХСН в исследовании CHARM-Preserved.
p=0,017
сд ео
äg лп
о m
Госпитализированные пациенты
□ Плацебо |Ц| Кандесартан
p=0,014
Госпитализации
served (пациенты с ФИ>40%, получавшие/не получавшие ИАПФ, которым был назначен кандесартан).
Основной результат был получен в исследовании CHARM-Alternative (рис. 1). Было показано, что использование кандесартана в качестве альтернативы ИАПФ при их непереносимости достоверно снижает риск ССС и госпитализации по поводу ХСН на 23% (р=0,0004) в течение 34 мес наблюдения. Причем риск госпитализации по поводу ХСН снизился на 32% (р<0,0001).
Что касается применения комбинации ИАПФ и канде-сартана, то по результатам исследования CHARM-Added удалось установить, что добавление кандесартана к терапии ИАПФ у пациентов со сниженной ФИ позволяет достоверно снизить процент госпитализированных пациентов (30 vs 25%, p=0,008) и количество госпитализаций (836 vs 607, p=0,002) - рис. 2. Снижение ССС при назначении кандесартана в данном исследовании составило 15% (р=0,011). Таким образом, было показано, что комбинация ИАПФ и БРА (кандесартана) может быть использована у пациентов с ХСН со сниженной ФИ и позволяет получить дополнительную пользу в виде снижения риска госпитализаций и ССС.
Тем не менее современные рекомендации по лечению ХСН со сниженной ФИ предлагают в качестве третьего препарата использовать антагонисты рецепторов альдо-стерона, а не БРА. Это связано с тем, что в исследованиях RALES и EMPHASIS-HF было достигнуто не только снижение ССС, но и смерти от всех причин, кроме того, при добавлении к ИАПФ и БАБ эплеренона снижение смертности и заболеваемости было выше, чем при добавлении БРА.
Другая форма ХСН с сохраненной ФИ, по-видимому, имеет другие эпидемиологические и этиопатогенетиче-ские характеристики. Пациенты с ХСН и сохраненной ФИ обычно старше, среди них больше женщин и больше лиц с ожирением. ИБС в качестве причины ХСН у них маловероятна, многие пациенты имеют АГ и фибрилляцию предсердий, а диастолическая дисфункция, характерная для этого варианта ХСН, как правило, развивается на фоне гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ).
До настоящего времени не получено достоверных данных о каком-либо варианте лечения, позволяющем снизить заболеваемость и смертность при ХСН с сохраненной ФИ (ФИ>40%). Поэтому для лечения таких пациентов целесообразно использовать как общие принципы лечения ХСН (назначение диуретиков для контроля задержки натрия и жидкости и купирования одышки и отеков), так и общие принципы лечения АГ с учетом других сопутствующих состояний, часто встречающихся при данной форме ХСН (ГЛЖ, ожирение, метаболический синдром - МС).
Так, для лечения пациентов с АГ и МС рекомендуется использовать прежде всего ИАПФ и БРА [6]. В первую очередь это связано с тем, что блокада РААС способна снизить частоту развития СД типа 2, особенно высокую у пациентов с МС, поскольку это состояние характеризуется наличием инсулинорезистентности и рассматривается многими авторами как предиабет. Блокада РААС при лечении АГ у пациентов с МС позволяет увеличить потребление глюкозы скелетными мышцами, увеличить чувствительность тканей к инсулину, что приводит к уменьшению инсулинорезистентности.
Еще в 2005 г. при анализе результатов 11 исследований было показано, что лечение ИАПФ и БРА ассоциировано с 22% снижением частоты развития новых случаев СД типа 2 [7]. В последующем на основе оценки результатов многочисленных исследований было установлено, что риск развития новых случаев СД типа 2 снижается при использовании блокаторов РААС на 14-34%. Эти возможности продемонстрированы при использовании разных препаратов классов ИАПФ и БРА. Так, в исследовании CASE J (Candesartan antihypertension survival evaluation in Japan trial) показано, что при лечении кандесар-таном цилекситилом в сравнении с амлодипином наблюдается достоверное снижение частоты развития СД
типа 2 на 36% (р=0,03), причем у пациентов с ожирением этот эффект оказался еще больше (снижение риска развития СД типа 2 на 62%) [8]. Аналогичный результат наблюдался и в исследовании HIJ-CREATE (Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease). Частота развития СД типа 2 в группе пациентов, получающих кандесартан, составила 1,1%, а в группе пациентов на стандартной терапии без использования БРА - 2,9% (р=0,027) [9]. Интересно, что в исследовании CHARM, целью которого являлась оценка эффективности и безопасности кандесартана у пациентов с ХСН, наблюдалось снижение частоты развития СД типа 2 на 28% в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо (р=0,020). Было также показано, что у пациентов с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе при лечении кандесартаном улучшаются показатели выделения инсулином в ранней фазе. Объяснение этим фактам можно найти в экспериментальных исследованиях на мышах, в которых было выявлено, что кандесартан предотвращает возникновение нарушений толерантности к глюкозе за счет протективных эффектов в отношении прогрессирующего повреждения р-клеток поджелудочной железы [10].
Дополнительным основанием к назначению БРА при АГ и ХСН с сохраненной ФИ может служить тот факт, что в последние годы показания к использованию БРА постоянно расширяются, и в настоящее время рекомендаций к их назначению больше, чем у ИАПФ [11]. К ранее имевшимся показаниям (диабетическая нефропатия, проте-инурия, микроальбуминурия, ХСН, ГЛЖ, мерцательная аритмия, кашель при приеме ИАПФ и т.д.) добавились такие позиции, как ИБС, недиабетическая нефропатия, дисфункция ЛЖ, преклонный возраст. Несомненная польза от использования БРА при ХСН с сохраненной ФИ была продемонстрирована в исследовании OTARM-Preserved с кандесартаном. Несмотря на то, что ССС достоверно не снизилась, было доказано достоверное снижение числа госпитализаций по поводу ХСН. В группе кандесартана у 230 пациентов было отмечено 402 госпитализации по поводу ХСН (15%) в сравнении с группой плацебо, где у 279 пациентов было 566 госпитализаций (18%, р=0,014) - рис. 3.
Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (4-й пересмотр). Системные гипертензии 2010; 3:5-26.
2. Bui AL, Horwich TB, Fonarow GC. Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol 2011; 8:30-41.
3. Fonarow GC. Improving quality of care and outcomes for heart failure. Role of registries. Circulation] 2011; 75: 1783-90.
4. Connor CMWhewllan D], Wojdyla D et al. Factors related to morbidity and mortality in patients with chronic heart failure with systolic dysfunction. The HF-ACTION predictive risk score model. Circulation Heart failure 2012; 5: 63-71.
5. ESC Guidelinesfor the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart] doi: 10.1093 /eurheartj/ehs 104.
6. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart] 2007; 28: 88-136; doi: 10.1093/eurheartj/ehl 260.
7. Gillespie E, White C, Kardas M et al. The impact ofACE inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers on the development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28:2261-6.
8. Ogihara T, Nakao K, Fukui T et al. Effects of candesartan compared with amlodipine in hypertensive patients with high cardiovascular risks: candesartan antihypertensive survival evaluation inJapan trial. Hypertension 2008; 51 (2): 393-8.
9. Kasanuki H, Hagiwara N, Hosoda S et al. Angiotensin II receptor blocker-based vs non-angiotensin II receptor blocker-based therapy in patients with angiographically documented coronary artery disease and hypertension: the Heart Institute ofJapan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE). Eur Heart]2009; 30 (10): 1203-12.
10. De Rosa ML. Cardio classics revisited -focus on the role of candesartan. Vas Health and Risk management 2010; 6: 1047-63.
11. Чазова ИЕ., Ратова Л.Г. Первое поколение сартанов: есть ли перспективы. Системные гипертензии. 2010; 4:3-7.
