CC BY
38
РО!: https://doi.Org/10.17816/РАУ1_ОУШ631
Патоморфология гравидарного эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности ранних сроков на фоне хронического эндометрита и присутствия низкофункциональных аллелей в генах фолатного цикла
Л . П . Перетятко1, И . Н . Фетисова1,2, Н . В . Фатеева1, Р . А. Кузнецов1, Н . С . Фетисов1
'Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им . В . Н . Городкова, Иваново, Россия; 2Ивановская государственная медицинская академия, Иваново, Россия
Цель. Выявить особенности патоморфологических изменений в гравидарном эндометрии и полиморфизма генов фолатного цикла у пациенток с привычным невынашиванием беременности ранних сроков на фоне хронического эндометрита
Материалы и методы. Осуществлено гистологическое исследование слизистой оболочки матки от женщин с неосложненно протекающей беременностью, решивших совершить артифициальный аборт в сроки 5-12 нед . (группа контроля, п = 36) и от пациенток с привычным невынашиванием беременности на фоне хронического эндометрита (основная группа, п = 83) . Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени проведено исследование полиморфизма генов фолатного цикла МТИРР С677Т (гв 1801133), МТИРР А1298С (гв 1801131), МТРР А66в (гв 1801394) у пациенток в основной группе и у женщин с сохраненной репродуктивной функцией (группа сравнения, п = 52).
Результаты. Установлено, что с 5 по 12 недели неосложненной беременности осуществляется последовательная дифференцировка фибробластоподобных клеток (ФПК) стромы в предецидуальные . При привычном невынашивании беременности на фоне хронического эндометрита выявлено нарушение дифференцировки ФПК стромы эндометрия, сопровождающееся уменьшением морфометрических параметров клеток и увеличением частоты встречаемости низкофункционального аллеля 677Т в гене метилентетрагидрофолат-редуктазы .
Заключение. Структурная несостоятельность стромальных клеток эндометрия при привычном невынашивании беременности и хроническом эндометрите в сочетании с присутствием в генотипе женщины аллеля МТИРР 677Т негативно влияет на течение и исход беременности в первом триместре .
Ключевые слова: патоморфология; привычное невынашивание; хронический эндометрит; дифференцировка; полиморфизм генов фолатного цикла
Перетятко Л.П., Фетисова И.Н., Фатеева Н.В., Кузнецов Р.А., Фетисов Н.С. Патоморфология гравидарного эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности ранних сроков на фоне хронического эндометрита и присутствия низкофункциональных аллелей в генах фолатного цикла // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2021. Т. 29. № 2. С. 287-292. РО!: https://doi.org/10.17816/ РАУ1_ОУ.Ш631
Как цитировать:
Рукопись получена: 07 . 06 . 2020
Рукопись одобрена: 11. 06 . 2021
Опубликована: 30 . 06 . 2021
© Эко-Вектор, 2021 Все права защищены
I.P. Pavlov Russiam
ORIGINAL STUDIES Vol. 29 (2) 2021 Medical Biological Herald 288 -
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ34631
Pathomorphology of gravid endometrium in patients with recurrent miscarriage in early periods with underlying chronic endometritis and the presence of low-functional alleles in folate cycle genes
Lybov P. Peretyatko1, Irina N . Fetisova1,2, Nataliya V . Fateeva1, Roman A . Kuznetsov1, Nikolay S . Fetisov1
1V . N. Gorodkov Ivanovo Research Institute of Maternity and Childhood, Ivanovo, Russia; 2Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo, Russia
AIM: This study aimed to identify the peculiarities of pathomorphological alterations in the gravid endometrium and polymorphism of the folate cycle genes in female patients with recurrent early miscarriage and underlying chronic endometritis .
MATERIALS AND METHODS: The uterine mucosa of women who had uncomplicated pregnancies and decided to have an artifactual abortion within 5-12 weeks (control group, n = 36) and patients with recurrent miscarriage with underlying chronic endometritis (main group, n = 83) was histologically examined . The polymorphism of the folate cycle genes MTHFR С677Т (rs 1801133), MTHFR A1298C (rs 1801131), and MTRR A66G (rs 1801394) was studied in the female patients of the main group and women with the preserved reproductive function (comparison group, n = 52) through real-time polymerase chain reaction (PCR)
RESULTS: Fibroblast-like cells (FLCs) of the stroma sequentially differentiated into predecidual cells from 5 weeks to 12 weeks of uncomplicated pregnancy . In the case of recurrent miscarriage against background chronic endometritis, defect was observed in the differentiation of FLCs of the endometrial stroma This finding was associated with a decrease in the morphometric parameters of the cells and an increase in the frequency of the occurrence of the low-functional allele 677T in the methylenetetrahydrofolate reductase gene
CONCLUSION: The course and outcome of pregnancy in the first trimester were negatively affected by the structural inadequacy of endometrial stromal cells in recurrent miscarriage and chronic endometritis combined with the presence of the MTHFR 677T allele in a woman's genotype .
Keywords: pathomorphology; recurrent miscarriage; chronic endometritis; differentiation; polymorphism of folate cycle genes
To cite this article:
Peretyatko LP, Fetisova IN, Fateeva NV, Kuznetsov RA, Fetisov NS. Pathomorphology of gravid endometrium in patients with recurrent miscarriage in early periods with underlying chronic endometritis and the presence of low-functional alleles in folate cycle genes. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2021;29(2):287-292. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ34631
Received: 07 . 06 . 2020 Accepted: 11. 06. 2021 Published: 30. 06 . 2021
eco. vector © Eco-Vector, 2021
All rights reserved
Привычное невынашивание беременности (ПНБ) является важнейшей междисциплинарной проблемой, составляющей в структуре невынашивания беременности 5-20% [1] . Согласно определению ВОЗ, ПНБ — это прерывание трех и более беременностей в сроки до 22 недель Российские ученые к ПНБ относят следующие друг за другом две и более репродуктивные потери, свершившиеся до 20 недель беременности [2] Установлено, что после первого выкидыша угроза повторного прерывания составляет 13-17%, третьего — 36-38% [1] . Беременность у пациенток с привычным невынашиванием в 80% случаев прерывается в I триместре [2] .
Этиология ПНБ в 45-50% случаях остается неустановленной [3] К основным этиологическим факторам в I триместре относят: генетические (5-7%), инфекционные (62%), аутоиммунные (10%), пороки развития матки (12,6%) и антифосфолипидный синдром (8-40%) [1] . Среди заболеваний эндометрия ведущее место занимает хронический эндометрит (ХЭ), проявляющийся стойкими нарушениями генеративной функции в виде бесплодия и ПНБ [4] Как правило, ассоциации возбудителей при хроническом воспалении устойчивы к традиционным методам терапии [5] . С морфологических позиций при ХЭ изучена неразвивающаяся беременность [6], характеризующаяся формированием эндометриальной и трофобластической недостаточности . В ранние сроки беременности негативное влияние на развитие эмбриона оказывает нарушение фолатного обмена [7] . Дефекты в генах фолатного цикла проявляются ферментопатиями, гипергомоцистенемией крови и нарушением метилирования в клетках При генетически детерминированных повреждениях ферментов фолатного цикла и нарушениях диеты развивается дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы В, приводящий к формированию патологии [8] .
До настоящего времени в научной литературе вопросы, касающиеся структурных особенностей эндометрия при ПНБ на фоне ХЭ у женщин с полиморфизмом генов фолатного цикла, освещены недостаточно .
Цель — выявить особенности патоморфологиче-ских изменений в гравидарном эндометрии и полиморфизма генов фолатного цикла у пациенток с привычным невынашиванием беременности ранних сроков на фоне хронического эндометрита
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
За период с 2016 по 2018 гг. на базе ФГБУ Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им . В. Н . Городкова Минздрава России в лаборатории патоморфологии и электронной микроскопии исследованы соскобы из полости матки, полученные от женщин, решивших прервать неосложненно протекающую беременность в I триметре (группа контроля, п = 36) и пациенток с ПНБ на фоне ХЭ в 5-12 нед . (основная группа, п = 83) . Полученный в достаточном объеме
материал позволил сформировать подгруппы по срокам беременности (5, 6-8, 9-10, 11-12 нед . ) .
В условиях лаборатории клинической биохимии и медицинской генетики проведено исследование полиморфизма генов фолатного цикла — метилентетра-гидрофолат-редуктазы MTHFR С677Т (rs 1801133), MTHFR A1298C (rs 1801131) и метионин-синтазы-редуктазы MTRR A66G (rs 1801394) — у пациенток основной группы и у женщин с сохраненной репродуктивной функцией, имеющих в анамнезе неосложненные беременности, закончившиеся своевременным рождением здоровых детей (группа сравнения, n = 52) . Выделение тотальной геномной ДНК из 100 мкл цельной венозной крови проводили сорбентным методом с использованием набора «Проба-ГС-Генетика» (ДНК-технология, Россия). Одно-нуклеотидные полиморфизмы определяли методом по-лимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с использованием наборов «Генетика метаболизма фолатов» (ДНК-технология, Россия) .
Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им В Н Город-кова Минздрава России (протокол № 3 от 01.11. 2016 г. ). Учитывая, что исследование проводилось на архивном материале, никакого дополнительного медицинского вмешательства не осуществлялось, данные включались в анализ в обезличенном виде, информированные согласия не оформлялись .
В гистологических срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, изучали трансформирующиеся фибро-бластоподобные клетки (ФПК) гравидарного эндометрия . С помощью морфометрии определяли площадь (S) клеток и их ядер в 100 клетках трех полей зрения каждого случая с последующим расчетом средней
Статистический анализ проводили в программе Statistics 10 . 0 (Stat Soft Inc . , США) . Для оценки статистической значимости увеличения показателей площади клеток и их ядер по мере прогрессирования беременности (5, 6-8, 9-10, 11-12) у женщин группы сравнения использовали критерий Краскела-Уоллиса Для оценки статистической значимости показателей площади клеток и их ядер между контрольной и основной группами использовали критерий Краскела-Уоллиса Для анализа распределения генных и генотипических частот в основной группе и группе сравнения использовали критерий х2 . Рассчитывали показатель отношения шансов (ОШ) для описания тесноты связи изучаемых аллелей при 95% доверительном интервале (ДИ) Вероятность ошибки первого рода (р) считали статистически значимой при < 0,05 .
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При неосложненном течении беременности в стро-ме компактного слоя гравидарного эндометрия на 5 нед . выявлены изолированно расположенные ФПК, имеющие
вытянутую форму и гиперхромные ядра. Площадь клеток (Бкл ) составила 258,3 [222,3; 280,7] мкм2, площадь ядер (Бядра) — 32,67 [24,44; 35,47] мкм2 . Клетки с установленными морфометрическими параметрами обозначены как промежуточные ФПКI типа (ПФПК I) . Подобного рода клетки описаны в эндометрии секреторной фазы менструального цикла [9] .
В период с 6 по 8 нед . беременности гравидарная перестройка эндометрия сопровождается увеличением морфометрических параметров ФПК и их ядер до 330,0 [316,8; 351,0] мкм2 и 40,41 [36,93; 43,27] мкм2 соответственно . Форма клеток приобретает вытянуто-округлый вид, ободок цитоплазмы становится более широким и эозинофильным, что может свидетельствовать о возрастающей белок-синтезирующей функции [10] . Данный тип клеток обозначен нами как промежуточные ФПК II типа (ПФПК II) . Они расположены изолированно и не имеют контактов между собой . Гистологическая характеристика ПФПК II в литературе именуемых преде-цидуальными, соответствует описанию таковых при ар-тифициальных абортах в 6-10 нед . [11] .
На 9-10 нед . гестации выявлена тенденция сближения дифференцирующихся ФПК между собой с формированием небольших групп . Клетки отличаются округлой формой, большими размерами и центрально расположенным гетерохромным ядром. Бкл достигает 421,5 [397,4; 475,7] мкм2, Бядра — 57,03 [51,18; 65,58] мкм2. Исследователи именуют клетки подобной формы эпи-телиоидными [12], мы же рассматриваем их как предшественников предецидуальных клеток (ППК)
К 11-12 нед . беременности дифференцировка ФПК стромы характеризуется образованием крупных, полигональных, или неправильной формы, клеток, тесно прилегающих друг к другу и образующих большие поля. Морфометрические параметры таковых превышают ПФПК I типа в 2 раза . Их Бкл увеличивается в среднем до 555,2 [484,2; 646,9] мкм2, Бядра — 74,15 [66,81; 80,18] мкмм В литературе подобные по фенотипу клетки описываются как децидуальные и выявляются в ткани плаценты во II и III триместрах беременности [11] . В настоящем исследовании данный тип клеток обозначен как предецидуальные клетки (ПК) При проведении сравнительного анализа морфометрических параметров между выделенными подгруппами клеток выявлены статистически значимые различия (р < 0,001) .
Таким образом, на основании проведенного исследования были продемонстрированы последовательно сменяющие друг друга стадии дифференцировки ФПК стромы при неосложненной беременности на протяжении 5-12 нед .: 5 нед . — ПФПК I, 6-8 нед . — ПФПК II, 9-10 нед . — ППК, 11-12 нед . — ПК.
Для выявления структурных нарушений в эндометрии у женщин с ПНБ, сопровождающемся ХЭ в 5-12
нед , проведен сравнительный анализ с морфологическими и морфометрическими параметрами группы контроля ФПК эндометрия при ПНБ отличаются от таковых при неосложненном течении беременности цитологическим разнообразием и полиморфной картиной На 5 нед беременности дифференцирующиеся ФПК имеют уменьшенные морфометрические показатели относительно контрольной группы: Бкл — 100,0 [80,0; 104,0] мкм2 (р = 0,0079), Бяша — ' 20,30 [19,00; 21,00] мкм2
ядра
(р = 0,0079), — овальной, вытянутой, звездчатой и др . неправильной формы, с узким ободком цитоплазмы
В сроки 6-8 нед беременности преобладают ПФПК I типа, встречаются немногочисленные ПФПК II типа . Прослеживается уменьшение Бкл (189,0 [150,0; 194,0] мкм2) и Бядра (36,77 [34,00; 41,00] мкм2) по сравнению с группой неосложненной беременности (р = 0,0001 и р = 0,0008 соответственно) . Клетки стромы изолированы друг от друга, расположены свободно в строме, не связаны между собой и не формируют кластеры
В последующие сроки беременности (9-10 нед . ) в компактном слое слизистой оболочки матки на фоне присутствующих ПФПК I и II типов формируются единичные клетки предшественники предецидуальных Значения Бкл (235,6 [228,0; 256,0] мкм2) и Бядра (51,70 [48,00; 54,00] мкм2) меньше соответствующих показателей при неосложненной беременности в 1,8 (р = 0,001) и 1,1 раз (р = 0,01) соответственно, что связано с преобладанием промежуточных ФПК первого и второго типов . Клетки стромы расположены изолированно, без тенденции к сближению между собой
В 11-12 нед . в эндометрии присутствуют клетки всех типов (ПФПК I, ПФПК II, ППК, ПК). Преобладают ППК, которые в большинстве случаев располагаются изолированно друг от друга и редко группируются по 2-3 клетки Выявлены единичные предецидуальные клетки, типичные для данного срока неосложненной беременности Показатели Бкл . (305,1 [291,0; 334,0] мкм2) и Бядра (56,29 [52,00; 59,00] мкм2) ФПК меньше, чем в группе сравнения (р = 0,003 и р = 0,0035 соответственно) . По данным литературы, в биологическом материале при спонтанных абортах имеет место нарушение децидуализации стромы, с преобладанием в 60,0% случаев незрелых децидуальных и в 36,6% — диссоциированных и отростчатых клеток [13] .
Помимо нарушения дифференцировки ФПК в эндометрии от женщин основной группы визуализировалась диффузная лимфо-плазмо-лейко-гистиоцитарная инфильтрация, крупноочаговые расслаивающие кровоизлияния, очаги фибриноидного некроза, вирусная трансформация ядер в виде их фрагментации и просветление цитоплазмы ФПК, что соответствует картине ХЭ [9] Характерная для вирусной или сочетанной инфекции по-лиморфноклеточная инфильтрация чаще встречающейся при неразвивающейся беременности [6,9] и спонтанных абортах [9,13] . Таким образом, полученные результаты в виде нарушения клеточной дифференцировки
свидетельствуют об уязвимости ФПК в зонах воспалительной инфильтрации
Анализ распределения генных и генотипических частот по изученным полиморфизмам показал, что у пациенток с ПНБ и ХЭ чаще, чем у женщин группы сравнения в генотипе присутствует аллель MTHFR 677Т: 34,5 и 18,3% соответственно, р = 0,003, ОШ = 2,4 (95% ДИ 1,3-4,3) . Частота встречаемости гетерозиготного но-сительства данного аллеля у женщин основной группы превышала таковую в группе сравнения: 50,6 и 32,7%, р = 0,04, ОШ = 2,0 (95% ДИ 1,0-4,4) . Генотип MTHFR 677Т/Т у пациенток с ПНБ и ХЭ имел лишь тенденцию к большей частоте встречаемости по сравнению с женщинами с ненарушенной репродуктивной функцией: 9,6 и 1,9% соответственно, р = 0,08 . Статистически значимых различий между пациентками основной группы и группы сравнения в генных и генотипических частотах по полиморфизмам MTHFR А1298С и MTRR А66в не выявлено . В основной и контрольной группах частота встречаемости аллеля MTHFR 1298С составила соответственно 31,0 и 27,9% (р = 0,6), аллеля MTRR 660 — 54,9 и 50,0% (р = 0,5) .
Известно, что 5,10-метилентетрагидрофолат-ре-дуктаза является ключевым ферментом в процессе синтеза метионина из гомоцистеина . Присутствие в генотипе аллеля 677Т обусловливает гипоактивность энзима и приводит к развитию гипергомоцистеинемии . Повышение уровня гомоцистеина является фактором риска развития эндотелиальной дисфункции, атероза сосудов, десинхронизации процессов фибринолиза и фибрино-образования, вазоконстрикции [14] . Вероятно, совокупность негативных факторов способствует нарушению инвазии трофобласта и дифференцировки клеток стромы, приводящих к невынашиванию
Нарушение обмена фолатов, наблюдаемое при дефектах генов фолатного цикла, определяет изменение профиля метилирования ДНК половых и соматических
клеток, нарушает клеточный цикл, способствует возникновению мутантных клеток у эмбриона и в трофобласте, что крайне негативно сказывается на процессах плацен-то- и эмбриогенеза [8] .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Морфологическое изучение дифференцировки фи-бробластоподобных клеток в компактном слое эндометрия в 5-12 нед . беременности при артифициальных абортах позволило выявить последовательные стадии преобразования фибробластоподобных клеток в предецидуальные
При привычном невынашивании беременности на фоне хронического эндометрита достоверно чаще встречается низкофункциональный аллель в гене мети-лентетрагидрофолат-редуктазы MTHFR 677Т, что является фактором риска нарушения инвазии трофобласта и дифференцировки клеток стромы . Структурная несостоятельность стромальных клеток эндометрия при привычном невынашивании беременности и хроническом эндометрите в сочетании с присутствием в генотипе женщины аллеля MTHFR 677T негативно влияет на течение и исход беременности в первом триместре .
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Источник финансирования. Бюджет Ивановского научно-исследовательского института материнства и детства им. В.Н. Городкова. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Вклад авторов: Фатеева Н.В., Фетисова И.Н. — концепция и дизайн исследования, написание текста, ответственность за целостность всех частей статьи, Перетятко Л.П. — концепция и дизайн исследования, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, Фетисов Н.С. — лабораторная часть исследования, статистическая обработка полученных данных, Кузнецов Р.А. — сбор материала.
ЛИТЕРАТУРА
1. Тетруашвили Н.К. Привычный выкидыш // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 70-87. doi: 10.24411/23039698-2017-00010
2. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: руководство для врачей. M.: МИА; 2011.
3. Карп Г.Дж.А., Радзинский В.Е., ред. Привычное невынашивание беременности: причины, версии и контраверсии, лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017.
4. Puente E., Alonso L., Lagana A.S., et al. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges // International Journal of Fertility & Sterility. 2020. Vol. 13, № 4. Р. 250-256. doi: 10.22074/ ijfs.2020.5779
5. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R., et al. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment // Reproductive Sciences. 2014. Vol. 21, № 5. P. 640-647. doi: 10.1177/1933719113508817
6. Перетятко Л.П., Кузнецов Р.А., Фатеева Н.В. Патоморфология ворсинчатого хориона и децидуальной ткани эндометрия при замершей беременности на фоне хронического воспаления. В кн.: Орехова Е.Я., Эльдиева Т.М., Перетятко Л.П. Научное открытие: сборник статей международной научной конференции; 28-29 января 2016; Карловы Вары - Москва. Киров: Международный центр научно-исследовательских проектов; 2016. С. 255-263.
7. Радзинский В.Е. Фолаты в XXI веке вне беременности. Только доказанные факты. М.: Status Praesens; 2014.
8. Фетисова И.Н., Малышкина А.И., Фетисов Н.С. Полиморфизм генов фолатного цикла у женщин с невынашиванием беременности // Вестник Ивановской медицинской академии. 2019. Т. 24, № 1. С. 33-36.
9. Кондриков Н.И., Баринова И.В. Патология матки: руководство для врачей. 2-е изд. М.: Практическая медицина; 2019.
10. Пуликов А.С., Перетятько О.В. Терапевтический патоморфоз деци-дуальных клеток плаценты при уреаплазмозе во время беременности // Фундаментальные исследования. 2015. № 1. С. 337-341.
11. Милованов А.П. Патология системы мать — плацента — плод: руководство для врачей. М.: Медицина; 1999.
12. Милованов А.П., Кириченко А.К. Цитотрофобластическая инвазия — ключевой механизм развития нормальной и осложненной беременности. Красноярск: Литера-принт, 2009.
13. Kuznetsov R.A., Peretyatko L.P. Morphological and functional features
of the extravillous cytotrophoblast and its microenvironment at the early spontaneous abortion // The Progressive Researches Science & Genesis. 2015. № 1. С. 29-33.
14. Перетятко Л.П., Фетисова И.Н., Голубева А.Л., и др. Морфологические изменения эндометрия и ворсин хориона при неразвивающейся беременности // Морфологические ведомости. 2009. № 1-2. С. 140-142.
REFERENCES
1. Tetruashvili NK. Recurrent abortion. Akusherstvo i Ginekologija: Novosti, Mnenija, Obuchenie. 2017;(4):70-87. (In Russ). doi: 10.24411/23039698-2017-00010
2. Sidel'nikova VM, Sukhikh GT. Nevynashivaniye beremennosti: rukovodstvo dlya vrachey. Moscow: MIA; 2011. (In Russ).
3. Karp GJA, Radzinskiy VE, editors. Privychnoye nevynashivaniye beremennosti: prichiny, versii i kontraversii, lecheniye. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. (In Russ).
4. Puente E, Alonso L, Lagana AS, et al. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges. International Journal of Fertility & Sterility. 2020;13(4):250-6. doi: 10.22074/ijfs.2020.5779
5. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, et al. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment. Reproductive Sciences. 2014;21(5):640-7. doi: 10.1177/1933719113508817
6. Peretyatko LP, Kuznetsov RA, Fateyeva NV. Patomorfologiya vorsinchatogo khoriona i detsidual'noy tkani endometriya pri zamershey beremennosti na fone khronicheskogo vospaleniya. In: OrekhovaEYa, El'diyeva TM, Peretyatko LP. Nauchnoye otkrytiye: sbornik statey mezhdunarodnoy nauchnoy konferentsii; 28-29 January 2016; Karlovy Vary - Moscow. Kirov: Mezhdunarodnyy tsentr nauchno-issledovatel'skikh proyektov; 2016. P. 255-63. (In Russ).
7. Radzinskiy VE. Folaty v XXI veke vne beremennosti. Tol'ko dokazannyye fakty. Moscow: Status Praesens; 2014. (In Russ).
8. Fetisova IN, Malyshkina AI, Fetisov NS. Genetic polymorphism of folate cycle in women with incomplete pregnancy. Vestnik Ivanovskoj Medicinskoj Akademii. 2019;24(1):33-6. (In Russ).
9. Kondrikov NI, Barinova IV. Patologiya matki: rukovodstvo dlya vrachey. 2nd ed. Moscow: Prakticheskaya meditsina; 2019. (In Russ).
10. Pulikov AS, Peretyatko OV. Therapeutic pathomorphism of placenta decidual cells while ureaplasmosis during pregnancy. Fundamental Research. 2015;(1):337-41. (In Russ).
11. Milovanov AP. Patologiya sistemy mat' - platsenta - plod: rukovodstvo dlya vrachey. Moscow: Meditsina; 1999. (In Russ).
12. Milovanov AP, Kirichenko AK. Tsitotrofoblasticheskaya invaziya -klyuchevoy mekhanizm razvitiya normalnoy i oslozhnennoy beremennosti. Krasnoyarsk: Litera-print, 2009. (In Russ).
13. Kuznetsov RA, Peretyatko LP. Morphological and functional features of the extravillous cytotrophoblast and its microenvironment at the early spontaneous abortion. The Progressive Researches Science & Genesis. 2015;(1):29-33. (In Russ).
14. Peretyatko LP, Fetisova IN, Golubeva AL, et al. Morphological changes in endometrium and chorions villous at the not developing pregnancy. Morphological Newsletter. 2009;(1 -2):140-2. (In Russ).
ОБ АВТОРАХ
Любовь Петровна Перетятко — д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, г.н.с. лаборатории патоморфологии и электронной микроскопии, Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова, Иваново, Россия. ОРСЮ: https://orcid.org/0000-0003-1047-6312
Ирина Николаевна Фетисова — д.м.н., доцент, в.н.с. лаборатории клинической биохимии и медицинской генетики, Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова; профессор кафедры акушерства и гинекологии, медицинской генетики, Ивановская государственная медицинская академия, Иваново, Россия.
ОРСЮ: https://orcid.org/0000-0002-5769-1645
*Наталья Владимировна Фатеева — м.н.с. лаборатории патоморфологии и электронной микроскопии, Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова, Иваново, Россия.
ОРСЮ: https://orcid.org/0000-0002-4077-3310
Роман Александрович Кузнецов — к.м.н., м.н.с. лаборатории патоморфологии и электронной микроскопии, Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова, Иваново, Россия.
ОРСЮ: https://orcid.org/0000-0001-6061-2955
Николай Сергеевич Фетисов — к.м.н., м.н.с. лаборатории клинической биохимии и медицинской генетики, Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова, Иваново, Россия.
ОРСЮ: https://orcid.org/0000-0002-6455-477X
AUTHORS INFO
Lybov P. Peretyatko — MD, Dr.Sci.(Med.), Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Chief Researcher of the Pathomorphology and Electron Microscopy Laboratory, V.N. Gorodkov Ivanovo Research Institute of Maternity and Childhood, Ivanovo, Russia. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1047-6312
Irina N. Fetisova — MD, Dr.Sci.(Med.), Associate Professor, Leading Researcher of the Clinical Biochemistry and Medical Genetics Laboratory, V.N. Gorodkov Ivanovo Research Institute of Maternity and Childhood; Professor of the Obstetrics and Gynecology, Medical Genetics Department, Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo, Russia. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5769-1645
*Nataliya V. Fateeva — Junior Researcher of the Pathomorphology and Electron Microscopy Laboratory, V.N. Gorodkov Ivanovo Research Institute of Maternity and Childhood, Ivanovo, Russia. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4077-3310
Roman A. Kuznetsov — MD, Cand.Sci.(Med.), Junior Researcher of the Pathomorphology and Electron Microscopy Laboratory, V.N. Gorodkov Ivanovo Research Institute of Maternity and Childhood, Ivanovo, Russia. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6061-2955
Nikolay S. Fetisov — MD, Cand.Sci.(Med.), Junior Researcher of the Clinical Biochemistry and Medical Genetics Laboratory, V.N. Gorodkov Ivanovo Research Institute of Maternity and Childhood, Ivanovo, Russia. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6455-477X
