CC BY
62
© С.Мершер, А.Форнони, 2016 УДК 616.611-002-036.12:616.611
Сандра Мершер1, Алессия Форнони1
ПАТОЛОГИЯ ПОДОЦИТОВ И НЕФРОПАТИЯ - РОЛЬ СФИНГОЛИПИДОВ В ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ БОЛЕЗНЯХ
1Семейный Центр исследования лекарств Пегги и Гарольда Катц и отделение нефрологии, медицинский факультет Университета Майами, Флорида, США
Sandra Merscher1, Alessia Fornoni1
PODOCYTE PATHOLOGY AND NEPHROPATHY - SPHINGOLIPIDS IN GLOMERULAR DISEASES
1Peggy and Harold Katz Family Drug Discovery Center and Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Miami, Miami, FL, USA
РЕФЕРАТ
Сфинголипиды - это компоненты липидного слоя плазматической мембраны, которые необходимы для правильного функционирования подоцитов и являются ключевым элементом барьера клубочковой фильтрации. Выявлена важная роль сфинголипидов и их метаболитов при патологии клубочков генетического и негенетического происхождения. Открытие, что глюкоцереброзиды накапливаются при болезни Гоше в гломерулярных клетках и ассоциированы с протеинурией, инициировало интенсивные исследования, посвященные роли других сфинголипидов при патологии клубочков. Обсуждаются накопления сфинголипидов и их роль при гломерулярной патологии при других генетических заболеваниях, включая болезни Тея-Сакса, Сандхоффа, Фабри, наследственную миопатию с включениями, болезнь Ниманна-Пика и нефротический синдром финского типа. Накопление сфинголипидов происходит также при гломерулярных заболеваниях негенетического происхождения, включая диабетическую болезнь почек (ДБП), ВИЧ-ассоциированную нефропатию, фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) и волчаночный нефрит. Огромный интерес представляют также метаболиты сфингомиелина, такие как церамид, сфингозин и сфингозин-1-фосфат. Нами недавно было описано, что в подоцитах экспрессируется кислото-подобный сфингомиелин фосфодиэстеразы (SMPDL3b), где она модулирует активность кислой сфингомиелиназы и выступает в качестве главного модулятора сигнализирования опасности. Снижение экспрессии SMPDL3b в биоптате почки после реперфузии трансплантата у реципиентов с идиопатическим ФСГС коррелирует с рецидивом протеинурии как у пациентов, так и в экспериментальных моделях ксенотранспланта-ции. Повышенная экспрессия SMPDL3b ассоциирована с ДБП. В статье будет обсуждено значение различного уровня экспрессии SMPDL3b в подоцитах при этих болезнях в зависимости от патогенеза этих заболеваний. Наконец, будут обсуждаться роль сфинголипидов в формировании липидного слоя подоцитов и их вклад в поддержание функции щелевой диафрагмы в клубочке.
Ключевые слова: сфинголипид, подоцит, болезни почек, гломерулярные болезни, С1Ф, AСMаза, SMPDL3b, церамид. ABSTRACT
Sphingolipids are components of the lipid rafts in plasma membranes, which are important for proper function of podocytes, a key element of the glomerular filtration barrier. Research revealed an essential role of sphingolipids and sphingolipid metabolites in glomerular disorders of genetic and non-genetic origin. The discovery that glucocerebrosides accumulate in Gaucher disease in glomerular cells and are associated with clinical proteinuria initiated intensive research into the function of other sphingolipids in glomerular disorders. The accumulation of sphingolipids in other genetic diseases including Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry, hereditary inclusion body myopathy 2, Niemann-Pick, and nephrotic syndrome of the Finnish type and its implications with respect to glomerular pathology will be discussed. Similarly, sphingolipid accumulation occurs in glomerular diseases of non-genetic origin including diabetic kidney disease (DKD), HIV-associated nephropathy, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), and lupus nephritis. Sphingomyelin metabolites, such as ceramide, sphingosine, and sphingosine-1-phosphate have also gained tremendous interest. We recently described that sphingomyelin phosphodiesterase acid-like 3b (SMPDL3b) is expressed in podocytes where it modulates acid sphingomyelinase activity and acts as a master modulator of danger signaling. Decreased SMPDL3b expression in post-reperfusion kidney biopsies from transplant recipients with idiopathic FSGS correlates with the recurrence of proteinuria in patients and in experimental models of xenotransplantation. Increased SMPDL3b expression is associated with DKD. The consequences of differential SMPDL3b expression in podocytes in these diseases with respect to their pathogenesis will be discussed. Finally, the role of sphingolipids in the formation of lipid rafts in podocytes and their contribution to the maintenance of a functional slit diaphragm in the glomerulus will be discussed.
Key words: sphingolipid, podocyte, kidney disease, glomerular disease, S1P, ASMase, SMPDL3b, ceramide.
Sandra Merscher, Peggy and Harold Katz Family Drug Discovery Center and Division ofNephrology, Department ofMedicine, University of Miami, 1580 NW 10th Avenue, Batchelor Building, Room 628, Miami, FL 33136, USA e-mail: smerscher@med.miami.edu
Alessia Fornoni, Peggy and Harold Katz Family Drug Discovery Center and Division ofNephrology, Department of Medicine, University of Miami, 1580 NW 10th Avenue, Batchelor Building, Room 633, Miami, FL 33136, USA e-mail: afornoni@med.miami.edu
Сфинголипиды, вернее сфингомиелин, цере-брозид и церебросульфатид, впервые описал в 1884 году Johann L.W. Thudichum, который назвал их так из-за загадочных («сфинксо-подобных») свойств [1]. Они являются важными компонентами липидного слоя плазматических мембран клеток млекопитающих и, таким образом, вносят свой вклад в должное функционирование клеток. В почках функционирование и жизнедеятельность основных клеточных компонентов гломерулярного фильтрационного барьера, т.е. подоцитов, в значительной степени зависят от целостности липидного слоя. Подоциты являются дифференцированными клетками почечных клубочков, состоящих из тела клетки, больших отростков и ножковых отростков (НО). Ножковые отростки подоцитов связаны с клубочковой базальной мембраной через их акти-новый цитоскелет. Отростки соседних подоцитов образуют характерную переплетающуюся структуру с фильтрационной щелью между ними. Последняя перекрывается щелевой диафрагмой (ЩД), которая вместе с базальной мембраной клубочков и фенестрированным эндотелием играет важную роль в избирательной проницаемости фильтрующего барьера клубочков [2-4]. Целостность этого фильтрационного барьера необходима для предотвращения потери белка с мочой (протеинурии), а мутации генов, кодирующих белки ЩД, вызывают нефропатии, ассоциированные с протеинурией [5-9]. Исследования последних двух десятилетий показали важную роль сфинголипидов при патологии клубочков с участием подоцитов.
Этот обзор будет посвящен различным видам сфинголипидов и их метаболитов, которые вовлечены в патогенез сфинголипидоза генетического и негенетического происхождения с участием подоцитов. Мы также обсудим сигналинг сфинго-липидов в подоцитах и их влияние на цитоскелет.
Биология сфинголипидов
Сфинголипиды представляют собой различные классы липидов с разной степенью гидрофобных и гидрофильных свойств. Гидрофобная часть сфинголипидов состоит из длинной цепи сфингоидного основания, обычно с 18 атомами углерода, как сфингозин, который связан с жирной кислотой с помощью амидной связи. Гидрофильный участок в самом простом варианте, в случае церамида, представлен гидроксильной группой. Состав жирных кислот может варьировать, но пальмитиновая (С16:0) и стеариновая (С18:0) чаще всего присутствуют. Более сложные сфинголипиды имеют в своем составе остатки сахаров (гликосфинголи-
пиды) и в виде боковых цепей фосфаты (фосфос-финголипиды) (рис. 1).
Гликосфинголипиды, такие как GM1 и фосфос-финголипиды, такие как сфингомиелины, обычно встречаются у эукариотов, некоторых прокариотов и вирусов в качестве компонентов плазматических мембран и мембран органелл, таких как лизосомы, эндосомы, эндоплазматический ретикулум (ЭР) и др. Пластичность плазматической мембраны строго регулируется упорядоченным расположением холестерина между молекулами фосфолипидов, главным образом, сфингомиелина (СМ), и, таким образом, сфинголипиды выполняют важную структурную функцию. Сфинголипиды локализованы в наружном слое плазматической мембраны, где они расположены асимметрично. Липидные слои или связанные со слоями кавеолы - это богатые сфингомиелином микродомены мембраны, которые также богаты холестерином и мембраноассо-циированными белками. Формирование липидных слоев имеет решающее значение для функции клеток, протеин-протеин взаимодействий и передачи сигнала. Например, локальная на плазменной мембране конверсия СМ в церамид с помощью сфингомиелиназы (СМаза) будет оказывать непосредственное влияние на биофизические свойства мембраны и функцию клетки. Так, накопление церамида приведет к перемещению холестерина из плазматической мембраны и, таким образом, к изменению липидного слоя и передачи сигналов [10-12]. Кроме того, снижение клеточного содержания холестерина при применении истощающих холестерин средств, таких как бета-циклодекстрин, метил-бета-циклодекстрин или 2-гидрокси-пропил-бета-циклодекстрин, может приводить к прерыванию передачи клеточных сигналов, зависимых от липидного слоя, и даже к гибели клеток.
В последние годы стало ясно, что, помимо того, что метаболиты сфинголипидов, таких как кера-миды, сфингозин, сфингозин-1-фосфат (С1Ф) и другие, являются составной частью мембран и выполняют структурную функцию, они играют также важную роль как вторичный посредник во многих биологических процессах, включая рост клеток [13], дифференцировку, миграцию и апоптоз [14]. Показано, что комплексы сфинголипидов могут взаимодействовать с рецепторами факторов роста, внеклеточным матриксом и соседними клетками [15]. Кроме того, исследования на мутантах дрожжей показали, что сфинголипиды играют важную роль в клеточных стрессовых реакциях, например, дрожжи с мутантными сфинголипидами росли нормально в обычных условиях культивирования,
Sphingosine
I
Sphingolipid
он
I
,CH2OH
NH,
OH
I
. CH,0-R1
NH
R2
Рис. 1. Структура сфинголипидов. Гидрофобный участок сфинголипидов представлен длинным сфингоидным основанием, состоящим обычно из 18 атомов углерода, как у сфингозина, который связан с ацильной группой жирной кислоты посредством амидной связи (Я2). В простейшем варианте гидрофильная область (Я1) представлена гидроксильной группой как в случае церамида.
Ceramide-1 -phosphate
L-Serine + Palmitoyl-CoA I SPT 3-Ketosphinganine \ 3-KSR Sphinganine
4 (Dihydro) CS Dihydroceramide 4 DES
De novo synthesis pathway
Hydrolytic pathway
Sphingomyelin pathway
Catabolic pathway
DAG
Sphingosine
sk||sipp
Sphingosine-1 -phosphate S1P lyase I
Ethanolamine-1 -phosphate + C16 fatty aldehyde
Sphingomyelin
CSS
CDase
GCase
GalCs| I Gal-CDase Galactosylceramide
Glucosylceramide
H
Lactosylceramide
н
Sulfatides
Glycosphingolipid
- Gangliosides (GD3, GM2, GM3)
- Globosides (GD3)
- Cerebrosides
- Lactosides
Рис. 2. Метаболизм сфинголипидов. Церамид - центральное звено метаболического пути сфинголипидов и может быть синтезирован de novo из L-серина и пальмитоил-КоА (зеленый цвет) через гидролиз сфингомиелина (желтый цвет) или посредством гидролиза гликосфинголипидов и сульфатитов (сиреневый). Церамид также может быть синтезирован из сфингомиелина с помощью сфингомиелиназы или из церамид-1-фосфата посредством церамид-1-фосфатфосфатазы. И наконец, церамид далее может быть катаболизироваться (голубой цвет) до сфингозина и сфингозин-1-фосфата, биологически активного метаболита, и окончательно до этаноламин-1-фосфата и С16-альдегида жирных кислот. SPT - серинпальмитолтрансфераза; 3-KSR - 3-кетосфинганин редуктаза; CS - церамид синтетаза; DES - дигидроцерамид десатураза; SMase - сфингомиелиназа; SMS - сфингомиелинсинтетаза; PC - фосфатидилхолин; DAG - диацилглицерол; C1PPase - цермид-1-фосфат фосфатаза; CK - церамид киназа; CDase - церамидаза; CS - церамид синтаза; SK - сфингозин киназа; S1PP - сфингозин-1-фосфат фосфатаза; GCS - гликозилцерамид синтаза; GCase - гликозилцерамидаза; GalCS - галактозилцерамид синтаза; Gal-CDase - галактозилцерамидаза.
но были неспособны выжить при стрессовых воздействиях [16].
Церамид представляет собой центральное звено метаболического пути сфинголипидов [17]. Це-рамид может быть синтезирован de novo начиная с конденсации L-серина и пальмитоил-КоА посредством серин-пальмитоил трансферазы (СПТ) с образованием 3-кетодигидросфинганина. Последний далее восстанавливается 3-кетосфинганин-редуктазой до сфинганина, который, в свою очередь, N-ацилируется церамид синтетазой (ЦС) с образованием дигидроцерамида. В конечном итоге, дигидроцерамид преобразуется в церамид с помощью фермента дигидроцерамид десатураза. Цера-мид также может быть получен путем гидролиза из сфингомиелина (СМ) СМазой с образованием церамида и фосфохолина. Для биосинтеза сфин-голипидов керамиды могут быть преобразованы в сфингомиелин. Эта реакция катализируется сфин-гомиелин синтетазой (СМС), ферментом, который переносит концевую группу фосфохолина из фос-фатидилхолина (ФХ) на церамид, одновременно образуя диацилглицерол (ДАГ). Наконец, церамид может быть получен путем распада гликосфинго-липидов и галактозцерамида до дигидроцерамида и последующей гидролизацией (рис. 2).
После образования церамида он может накапливаться в клетке или может быть метаболизирован далее. Фосфорилирование церамид киназой приведет к образованию церамид-1-фосфата, тогда как деацилирование нейтральной или кислой це-рамидазами приведет к образованию сфингозина, который может быть фосфорилирован с помощью сфингозин киназы до С1Ф. Конечным продуктом катаболического пути церамида является этаноламин-1-фосфат и C16 жирные альдегиды, генерируемые из С1Ф-лиазы из С1Ф.
Сфинголипиды при гломерулярных болезнях
В последнее десятилетие стало очевидно, что существует связь между накоплением сфинголипи-дов в почках и патологией клубочков. Накопление сфинголипидов в форме гликосфинголипидов, церамида и метаболитов церамида было описано на примере нескольких моделей экспериментальной и клинической нефропатии и характерно для некоторых редких генетических нарушений накопления глико сфинголипидов (ГСЛ). Тот факт, что внутриклеточное накопление сфинголипидов в клетках клубочках, таких как подоциты, наблюдается также при отсутствии генетических мутаций и ассоциируется с развитием и прогрессировани-ем болезней почек, предполагает существование
«приобретенных» дефектов накопления сфинголипидов.
Большинство ГСЛ млекопитающих синтезируются из глюкозилцерамида (см. рис. 2) и, прежде всего, присутствуют в наружном слое плазматической мембраны, где они выполняют важные функции в опосредовании межклеточных взаимодействий и модулировании активности близлежащих белков. Они, как правило, неравномерно распределены в плазматической мембране, но находятся в кластере липидного слоя [18, 19]. Ганглиозиды представляют собой кислотосодержащие гликос-финголипиды сиаловой кислоты, в котором одна или более Ж-ацетилнейраминовая кислота (К-АНК) связаны с сахаридной группировкой и являются необходимыми компонентами плазматических мембран [20]. Ганглиозиды с одной К-АНК включают GM1, GM2, GM3, ганглиозидами с двумя К-АНК являются GD1a, GD1b, GD2, GD3, и ганглиозиды GT1b и GQ1 характеризуются тремя и четырьмя К-АНК соответственно. Ганглиозиды впервые были обнаружены в нервной ткани, но также присутствуют в большом количестве в почках [21]. GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1a и GT1b являются ганглиозидами, присутствующими в нормальных клубочках крыс [22-24]. GM3, GD3 и дисиалосиллактосилцерамид(О-ацетил GD3) являются наиболее распространенными ганглиозидами, присутствующими в почках и 9-О-ацетил GD3 является подоцит специфичным ганглиозидом [25, 26].
Накопление сфинголипидов и генетически обусловленные гломерулярные болезни
Сфинголипидозы представляют собой наследственные дефекты метаболизма сфинголипидов, приводящие к аккумуляции избытка гликосфинго-липидов и фосфосфинголипидов. Важно отметить, что различные метаболиты преимущественно накапливаются в клетках различных типов, таким образом приводя к крайне вариабельной клинико-патологическим картине.
Болезнь Гоше тип 1 (ОМ1М # 230800) является наиболее распространенной болезнью накопления ГСЛ и характеризуется накоплением глюкоцере-брозида в пораженных тканях и клетках (главным образом в эритроцитах, печени и селезенке) Болезнь Гоше имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и у подавляющего большинства пациентов вызвана мутациями гена кислой бета-глюкозидазы 1 (ОБЛ1) хромосомы ^22 (таблица). Этот ген кодирует фермент, который расщепляет бета-глюкозидные связи глюкоцерамида, и мутации в этом гене приводят к накоплению. Тем не
менее, у некоторых пациентов накопление связано с недостаточностью сапозина С. Ферментная заместительная терапия макрофаг-ориентированной рекомбинантной человеческой глюкоцереброзида-зой успешно используется для лечения пациентов с болезнью Гоше [27-29], и в настоящее время в клинических испытаниях проводят иследования препаратов, которые блокируют синтез [30]. Хотя патология почек при болезни Гоше встречается довольно редко, но, тем не менее, была описана у нескольких больных [31] и связана с накоплением в форме телец Гоше в мезангиальных и эндоте-лиальных клетках клубочка и интерстициальных клетках почки [31]. Белки-активаторы сфинголипи-дов (сапозины А, В, С и D) являются гликопротеи-нами, которые кодируются совместно и являются производными от общего белка-предшественника (просапозина, РБАР). Сапонины стимулируют деградацию гликосфинголипидов лизосомальными ферментами. Дефекты сапонинов ассоциированы при лизосомальных болезнях накопления, с накоплением липидов в пораженных тканях. У людей с дефицитом сапонина С выявляется клиническая картина Гоше-подобной болезни [32]. Комбинированный дефицит сапонинов С и D у мышей приводит за счет снижения ^-глюкозидазы к накоплению гликосфинголипидов и церамида в головном мозге и почках [33].
Болезнь Тея-Сакса (ОМ1М # 272800) - это генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, вызванное мутациями альфа-субъединицы гексозаминидазы А (НЕХА) гена на хромосоме 15q23. Болезнь Сандхоффа (ОМ1М # 268800) вызывается мутациями бета-субъединицы гена гексозаминидазы В (НЕХВ) хромосомы 5q13 (см. таблицу). Оба расстройства характеризуются накоплением ганглиозидов GM2 в пораженных тканях и являются клинически неотличимыми друг от друга. Накопление GM2 происходит в основном в головном мозге и печени, но также было обнаружено в почках [34, 35]. В отличие от людей, направленная инактивация генов Неха и НехЬ у мышей демонстрирует фенотипические различия между двумя моделями, в то время как выключение гена Неха на мышах показало накопление GM2 в головном мозге и мембранных цитоплазматических тельцах в нейронах при отсутствии неврологических проявлений, выключение НехЬ на мышах привело к глубоким неврологическим нарушениям. Эти различия, которые не наблюдаются у пациентов с этими двумя болезнями, обусловлены различиями в пути деградации ганглиозидов у человека и мышей [36].
Болезнь Фабри (ОМ1М # 301500) вызывается мутациями в гене, кодирующем альфа-галактозидазу А (ОЬА) на хромосоме Xq22, что приводит к системному накоплению глоботриаослицерамида ^В3) (см. таблицу) и связанных с ними гликосфин-голипидов в жидкостях организма и пораженных тканях [37], в основном в мозге, сердце и почках. Повышенные уровни GB3 обнаружены в плазме крови или моче у пациентов с болезнью Фабри [38, 39], и позже были также описаны повышенные уровни глоботриаослисфингозина (лизо^В3) [40, 41]. В почках накопление Gb3 происходит, главным образом, в лизосомальных, ЭР и ядерных маркерах клеток почек [42]. Почечная патология, наблюдаемая при болезни Фабри, включает гипертрофию подоцитов с пенистого вида вакуолями, характерными тельцами гликолипидов в подоцитах и расширение мезангия [43]. Прогрессирующее повреждение подоцитов, вызванное накоплением GB3 и родственнных гликосфинголипидов, ассоциировано с альбуминурией и слиянием ножковых отростков подоцитов. Таким образом, объемная плотность включения в подоциты Gb3 и слияние ножковых отростков подоцитов увеличиваются с возрастом при сравнении с контролем и прямо коррелируют с протеинурией [44, 45]. Ферментная заместительная терапия с использованием рекомбинантного человеческого a-GaLA является основным средством для лечения пациентов с болезнью Фабри и, как показано, уменьшает тяжесть почечных осложнений, замедляет прогрессирова-ние патологии почек и предотвращает развитие почечной недостаточности у пациентов с болезнью Фабри [44, 46]. Исследования, проведенные у мышей с инактивированным геном а-ОаЬА, мышиной модели болезни Фабри, показали уменьшение уровня глюкоцерамида и церамидов в плазме, печени, селезенке, почках и сердце, возможно, вследствие накопления Gb3. Тот факт, что ферментная заместительная терапия в этой модели нормализует уровень глюкоцерамида, возможно, посредстом увеличения деградации Gb3,также поддерживает гипотезу, что накоплению Gb3 способствует фенотип, наблюдаемый у этих мышей [46]. Таким образом, направленность рекомбинантного a-GaLA требует экспрессии внутриклеточных рецепторов, мегалина, сортилина, манноза-6-фосфат-рецептора (М6РЯ), которые экспрессируются в подоцитах клубочков человека [47]. Интересно, что ленти-вирусный нокдаун a-GaLA в подоцитах человека привел к внутриклеточному накоплению Gb3, что было ассоциировано с потерей активности шТОЯ-киназы и нарушением регуляции аутофагии, пред-
полагая связь между аутофагией и клубочковым повреждением при болезни Фабри [48].
HIBM2) (OMIM # 600737) является генетическим заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое вызвано мутациями в гене, кодирующем UDP-ацетилглюкозамин 2-эпимераза / N-ацетилманнозамин киназы (GNE) на хромосоме 9p13 (см. таблицу). GNE является ключевым ферментом биосинтеза сиаловой кислоты, который катализирует первые два этапа в биосинтезе NANA, которые являются основными компонентами ган-глиозидов [49]. Болезнь является прогрессирующим нервно-мышечным расстройством, но патологии почек у пациентов с HIBM2 зарегистрированы не были. Интересно, что мыши, имеющие гомозиготную мутацию M712T Gne/Mnk, умерли в перинатальном периоде без признаков миопатии, но характеризовались почечным фенотипом. Наблюдаемая при этом почечная патология включала клубочковую гематурию, сегментарное расщепление клубочковой базальной мембраны, протеинурию и подоцитопа-тию , в том числе слияние ножковых отростков по-доцитов и уменьшение сиалилирования основного подоцитарного сиалопротеина, подокаликсина. Назначение К-ацетил^-маннозамина (ManNAc) гомозиготным мышам ассоциировалось с улучшением почечной гистологии, увеличением сиалилирования подокаликсина, увеличеним экспрессии белка и активности GNE-эпимеразы [50]. Точно так же у мышей с точечной мутацией V572L в области домена GNE киназы не отмечается очевидных миопатий или моторных дисфункций, но имеется почечная дисфункция, которая сопровождается массивной альбуминурией. Гистологически в почках мутант-ных мышей обнаруживают увеличенные клубочки с депозицией мезангиального матрикса, что приводит к гломерулосклерозу и аномальной морфологии ножковых отростков подоцитов. Этот фенотип был частично предотвращен назначением мутантным мышам N-ацетилнейраминовой кислоты (Neu5Ac) [51]. Эти исследования показывают, что снижение сиалилирования гликопротеинов подоцитов, в том числе подокаликсина, может приводить к альбуминурии, слиянию ножковых отростков подоцитов и расщеплению гломерулярной базальной мембраны и что лечение сиаловой кислотой может представлять новую стратегию по предотвращению или лечению фенотипов клубочков.
Болезнь Фарбера, или липогранулематоз Фар-бера (OMIM # 228000), является генетическим заболеванием с аутосомно-рецессивным наследованием, вызванным мутациями в гене, кодирующем церамидазу (ASAH1) на хромосоме 8p22, фермент,
который отвечает за деградацию церамида до сфин-гозина и свободных жирных кислот (см. таблицу). Накопление липидов наблюдали в основном в суставах, тканях и центральной нервной системе, но так же и в печени, сердце и почках. Был описан особый фенотип липогранулематоза с накоплением церамида в почках [52].
Болезнь Ниманна-Пика является генетическим заболеванием с аутосомно-рецессивным наследованием, что вызвано мутациями в гене NPC1 на хромосоме 18q11 (OMIM # 257220), мутациями в гене NPC2 на хромосоме 14q24 (OMIM # 607616) и в результате мутаций в гене сфингомиелин фосфодиэстеразы-1 (SMPD1) на хромосоме 11р15 (OMIM # 257200). Мутации в этих генах приводят к накоплению липидов в виде холестерина (NPC1- и №С2-мутации) и сфингомиелина (мутации SMPD1) (см. таблицу). Дефицит кислой сфингомиелиназы (AСMазы) при болезни Ниманна-Пика вследствие мутаций в гене SMPD1 приводит к накоплению сфингомиелина в пораженных тканях, включая почки. В костном мозге, печени и почках пациентов с болезнью Ниманна-Пика и у мышей с выключенным геном SMPD1 описано присутствие нагруженных липидами макрофагов, напоминающих пенистые клетки [53, 54]. Ферментная заместительная терапия с использованием рекомбинантного человеческого ASM у мышей с выключенным геном SMPD1 приводила к значительным улучшениям в органах ретикулоэндотелиальной системы, однако неврологический дефицит сохранялся [55].
Нефротический синдром финского типа (OMIM #256300) является генетическим заболеванием, вызванным гомозиготной или компаунд-гетерозиготной мутациями в гене NPHS1, кодирующем белок нефрин ЩД (см. таблицу). Не-фротический синдром финского типа встречается в сочетании с отложениями дисиалоганглиозида O-ацетил GD3 [56]. Накопление галактосилоцера-мидов, в основном, сульфатидов, было также описано при нефротическом синдроме негенетически обусловленном, идиопатического происхождения [57]. Тем не менее, остается неясным, что же вызывает накопление O-ацетил GD3 при нефротическом синдроме. Представляется, что сапозины не играют важную роль в экспрессии мРНК в поврежденных почках, их содержание было нормальным и не обнаружено мутации гена PSAP в кДНК-клонов [56]. Было высказано предположение, что фактор некроза опухоли-альфа (ФНОа) и CD95 могут играть важную роль в патогенезе нефротического синдрома. Было обнаружено значительное увеличение ФНОа и CD95 у пациентов с нефротическим
синдромом [58]. Было показано, что в опухолевых клетках лимфоидной и миелоидной ткани накопление GD3 вызывало Fas-(APO-1 / CD95) опосредованный апоптоз по каспаз-независимому пути, что было следствием нарушения трансмембранного потенциала митохондрий. Этот фенотип был предупрежден фармакологическим ингибиро-ванием синтеза GD3 [59]. В других исследованиях важную роль в Fas-опосредованном апоптозе приписывают мембран-ассоциированной АСМазе, так как активация АСМазы приводит к образованию свободных церамидов, которые затем могут быть преобразованы в GD3 [60, 61]. Подобный путь был недавно описан в ФНО-опосредованном апоптозе [62, 63]. Значительное накопление 9-О-ацетил GD3 вместе с увеличением GM-2 и GM-4 ганглиозидов в клетках клубочков наблюдалось также после длительного воздействия свинца в низких дозах и было ассоциировано со снижением апоптоза в клетках клубочков, предполагая, что GD3-О-ацетилирование может представлять новую стратегию для подавления апоптоза в клетках клубочков и способствует выживанию клеток, как это наблюдается при воздействии свинца [64].
Накопление сфинголипидов при патологии клубочков негенетического происхождения
Диабетическая болезнь почек (ДБП) является наиболее частой причиной терминальной дисфункции почек в США, при этом важной особенностью диабетической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 является повреждение подоцитов с последующей их потерей (подоцитопе-ния) [65-69]. В плазме пациентов с сахарным диабетом описаны повышенные уровни сфинголипидов, таких как гликосфинголипиды [70], церамид [71, 72], сфингозин [73] и сфинганин [72, 73]. В последнее время стало ясно, что внутриклеточное отложение сфинголипидов в подоцитах и других клетках клубочков почек может участвовать в патогенезе и прогрессировании болезни (см. таблицу).
В ряде исследованиях проводили изучение влияния стрептозотоцин (СТЗ)-индуцированного диабета у крыс на внутриклеточное накопление сфинголипидов и его связи с пролиферацией гломе-рулярных клеток и гипертрофией клубочка. После 4 дней индукции диабета в клубочках крыс наблюдалось накопление С1Ф, что ассоциировалось с увеличением церамидазы и сфингозинкиназы, двух ферментов, участвующих в превращении церамида в С1Ф [74]. В другом исследовании накопление GlcCer и GM3 произошло в почках крыс через 16 дней после СТЗ-индуцированного диа-
бета [75], тогда как сниженное содержание GM3 и сиаловой кислоты было обнаружено в клубочках крыс через 15 дней после СТЗ -индуцированного диабета [76]. Увеличение образования церамида вследствие повышенной экспрессии СПТ, ключевого фермента в пути синтеза церамида (см. рис. 2), было описано в канальцевых эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках микрососудов и было ассоциировано с повышенным апоптозом. Лечение рапамициом значительно снижает апоптоз и протеинурию, что указывает на важную функцию Akt / MTOR-пути в СТЗ-индуцированной диабетической болезни почек [77].
Недавно нами было показано, что в клубочках у пациентов с ДБП, в подоцитах человека при воздействии сыворотки у пациента с ДБП и в клубочках мышей с диабетом (db/db) отмечается увеличение экспрессии SMPDL3b. Так как SMPDL3b представляет собой белок, гомологичный АСМазе, мы предположили, что SMPDL3b может активировать метаболические пути SM, ведущие к накоплению сфинголипидов, отличных от сфингомиелина. Повышенная экспрессия SMPDL3b была ассоциирована с повышенной активностью RhoA и апоптозом, но была предотвращена активацией aVß 3-интегри-на посредством его взаимодействия с растворимым рецептором активатора плазминогена урокиназного типа (suPAR) подоцитов человека, культивированных в присутствии сыворотки от пациентов с ДБП и у db/db мышей [78]. Так как известно, что метаболиты сфинголипидов - керамиды, сфингозин и С1Ф аккумулируются в апоптозных клетках, мы определили содержание церамидов в корковом веществе почек мышей db/db и обнаружили снижение уровня церамида. Мы сделали вывод, что повышенные уровни SMPDL3b могут привести к увеличению клеточного содержания сфингозина или С1Ф в почках мышей db/db, как это происходит в мезан-гиальных и тубулярных клетках db/db мышей [79, 80], и адипоцитах ob/ob мышей [81]. Взятые вместе, эти исследования указывают на возможную связь между накоплением сфинголипидов в виде С1Ф, GlcCer и GM3 и клубочковой пролиферацией и гипертрофией при ДБП, в то время как накопление церамида и его метаболитов, таких как сфингозин, могут способствовать развитию подоцитопении, наблюдаемой при ДБП. Таким образом, терапия, ориентированная на сфинголипиды и их метаболиты, может представлять собой новую стратегию для лечения пациентов с ДБП.
Пиромицин-аминонуклеозид (ПАН) индуцированная нефропатия является моделью болезни минимальных изменений у человека. После инъекции
Таблица
Накопление сфинголипида в гломерулярных заболеваниях генетического и негенетического происхождения
Болезнь OMIM Мутировавший ген Хромосомная локализация Накапливаемый сфинго-липид
Накопление сфинголипида в гломерулярных заболеваниях генетического происхождения
Болезнь Гоше 230800 Кислая бета-глюкозидаза 1 (GBA1) 1q22 GlcCer
Болезнь Тея-Сакса 272800 Гексозаминидаза А (HEXA) 15q23 GM2
Болезнь Сандхоффа 268800 Гексозаминидаза В (HEXB) 5q13 GM2
Болезнь Фабри 301500 Альфа-галактозидаза А (GM) Xq22 Gb3, Lyso-Gb3
Наследственная миопатия с включениями 2 600737 UDP- ацетилглюкозамин-2-эпимераза / N-acetylmannosamine киназы (GNE) 9p13 Гипосиалилирование гли-копротеинов, например подокаликсина?
Болезнь Ниманна-Пика 257220 607616 257200 NPC1 NPC2 SMPD1 18q11 14q24 11p15 Сфингомиелин
Нефротический синдром финского типа 256300 NPHS1 19q13 0-acetyl-GD3
Накопление сфинголипида в гломерулярных заболеваниях негенетического происхождения
Диабетическая болезнь почек GlcCer, GM3, S1P, сфин-гозин?
Пуромицин-аминонуклеозид (ПАН) индуцированная нефропатия GD3, 0-acetyl-GD3
ВИЧ-ассоциированная нефропатия (ВИЧ-АН) Gb3
Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) Сфингомиелин
Острое ишемическое реперфузионное повреждение? Церамид
ПАН у крыс произошло значительное снижение содержания GD3 и GD3 О-ацетил в почках, зависящее от дозы и времени, что предшествовало развитию протеинурии, и указывало на возможную причинную связь [82]. Так как сиалогликопротеины вносят существенный вклад в развитие отрицательного заряда клубочкового фильтрационного барьера, кажется вероятным, что уменьшение GD3 и О-ацетил GD3 способствует уменьшению отрицательного заряда фильтрационного барьера и изменению клу-бочковой проницаемости, наблюдаемых при ПАН-индуцированной нефропатии [83]. Точно также было показано, что обработка человеческих подоцитов ПАН привела к потере сиаловой кислоты, что сопровождалось увеличением образования анионов супероксида, и этот фенотип был предотвращен добавлением сиаловой кислоты [84].
ВИЧ-ассоциированная нефропатия (ВИЧ-АН) является классической болезнью почек, ассоциированной с ВИЧ инфекцией. ВИЧ-1 инфекция почечных канальцев и подоцитов клубочка приводит к дедифференцировке и пролиферации подоцитов [85, 86]. Поскольку подоциты не экспрессируют ВИЧ-1 рецепторы, было высказано предположение,
что проникновение вируса может облегчаться посредством эндоцитоза, осуществляемого с участием липидного слоя [87], что подчеркивает важную роль сфинголипидов в проникновение вируса в клетку-хозяина. Большая часть нашего понимания патогенеза ВИЧ-АН пришла из Tg26 модели трансгенной мыши, в которой экспрессируется gag/Pol-deleted HIV-1 провирус. У трансгенных мышей обнаруживают дедифференциацию и пролиферацию гломерулярных эпителиальных клеток клубочков, ассоциированных с протеинурией и почечной недостаточностью. Гистологически в почке обнаруживают фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) и микрокистозное тубулярное расширение, напоминающее человеческий вариант ВИЧ-АН [85, 88]. Исследования подоцитов человека в культуре и у трансгенных мышей показали, что стабильной экспрессия Nef было достаточно, чтобы вызвать повышенную пролиферацию и потерю контактного торможения [89-92]. Кроме того, недавние исследования показали тесную связь между ВИЧ-АН и геном APOL1 на хромосоме 22 [93] и значительное накопление GB3 в клетках почечного тубулярного эпителия, хотя оно не было найдено в клубочках у
ВИЧ трансгенных мышей [94] (см. таблицу), что указывает на возможную роль (сфинго-) липидного метаболизма при ВИЧ-АН.
ФСГС является болезнью клубочков, которая характеризуется протеинурией и прогрессированием до терминальной стадии дисфункции почек. ФСГС является самой частой причиной нефротического синдрома и наиболее частой причиной первичных гломерулопатий у взрослых [95]. Было показано, что некоторые мутации генов, кодирующих белки, экспрессируемые подоцитами, вызывают ФСГС. В этом параграфе мы сосредоточимся на негенетических формах ФСГС, главным образом, на рециди-вировании ФСГС после трансплантации, которое встречается примерно у одной трети пациентов [96-98], и на первичных (идиопатических) формах ФСГС. Недавно нами было сделано сообщение о важной роли гена сфингомиелин-подобной фосфо-диэстеразы (SMPDL3b) при ФСГС. При изучении 41 пациента с высоким риском рецидивирующего ФСГС мы показали, что количество SMPDL3b-положительных подоцитов в постреперфузионной биопсии было снижено у пациентов, у которых впоследствии развился рецидив ФСГС. Как уже упоминалось выше, SMPDL3b представляет собой белок, гомологичный АСМазе, и нами было сделано предположение, что снижение экспрессии SMPDL3b может вести к снижению активности АСМазы и накоплению сфингомиелина, вовлеченного в патогенез ФСГС (см. таблицу). В самом деле мы смогли показать, что в подоцитах человека, обработанных сывороткой больных с ФСГС, отмечалось уменьшение экспрессии SMPDL3b и снижение активности АСМазы. Кроме того, это ассоциировалось с ремоделированием актинового цитоскелета и апоптозом, и этот фенотип был предотвращен гиперэкспрессией SMPDL3b в подоцитах или лечением ритуксимабом, моноклональным антителом против CD20, которое, как мы обнаружили, также связывает SMPDL3b в подоцитах. Процент клеток, характеризующихся ремоделированием ак-тинового цитоскелета в виде потери стрессовых волокон, коррелировал с протеинурией, предполагая важную роль сфингомиелина в патогенезе ФСГС [99]. Так как снижение экспрессии SMPDL3b в подоцитах не вызывает ремоделирования акти-нового цитоскелета и апоптоза, представляется вероятным, что накопление сфингомиелина делает подоциты более подверженными апоптозу и может являться главным модулятором сигнализирования о повреждении в подоцитах. Подверждая важную роль SMPDL3b в ремоделировании актинового цитоскелета и апоптоза, мы недавно показали, что
введение ритуксима бабабуинам после ксенотран-сплантации почки от свиней задерживало, но не предотвращало возникновение посттрансплантационной протеинурии. Как и в нашем исследовании изучения роли SMPDL3b при ФСГС, данное исследование показало, что ритуксимаб также мог предотвратить развитие повреждения подоцитов у свиней и после воздействия интактной сыворотки у бабуина предотвращал снижение экспрессии SMPDL3b в подоцитах в ассоциации с сохранением жизнеспособности клеток [100]. Наконец, было показано, что секвестрация липидов плазменных мембран циклодекстрином предотвращает зиРАЯ-опосредованную активацию aVp3-интегрина в подоцитах [101], что может быть причиной про-теинурии при ФСГС. Основываясь на данных, что циркулирующий уровень зиРАЯ повышен у пациентов с ФСГС, а также имеется ассоциация с пониженной экспрессией SMPDL3b и зиРАЯ-зависимой активацией aVp3-интегрина в подоцитах [78, 99, 101, 102], в то время как циклодекстрин защищает подоциты от повреждения при ДБП, при которой экпрессия SMPDL3b в подоцитах увеличена [78, 103], мы исследовали, зависит ли фентотип повреждения подоцитов при этих двух заболеваниях почек от экспрессии SMPDL3b. Нами было продемонстрировано, что вопреки тому, что наблюдается при ФСГС, повышенная экспрессия SMPDL3b при ДБП предотвращает активация aVp3-интегрина через взаимодействие с зиРАЯ и приводит к повышенной активности КЬоА, что делает подоциты более подверженными апоптозу [78]. Эти наблюдения позволяют предположить, что SMPDL3b и таким образом сфингомиелин или его катаболиты являются важными модуляторами функции по-доцитов, переключая зиРАЯ-опосредованное повреждение подоцита с мигрирующего фенотипа в апоптозный фенотип. Таким образом, модуляция сфинголипидов в подоцитах может представлять новую стратегию предотвращения или лечения повреждения подоцитов при ФСГС и ДБП.
Особые аспекты. Фокус на С1Ф и С1Ф рецепторы при заболеваниях почек
Сфингозин-1-фосфат (С1Ф) образуется при фос-форилировании сфингозина с помощью сфингози-новых киназ ^РНК1, SPHK2) в ответ на различные стимулы, включая факторы роста, цитокины, агони-сты сопряженного с G-белком рецептора, антигенов и другие (см. рис. 2). Примерами факторов, которые могут временно увеличить уровни С1Ф, являются ФНОа и такие факторы, как ангиогенный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и
фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), которые все вовлечены в патогенез заболеваний клубочков. Сигнальные пути С1Ф управляют важными клеточными процессами, определяющими судьбу клеток. Таким образом, внеклеточные сигнальные пути С1Ф опосредуются через связывание С1Ф с G-белком рецепторов ^рсяб). К настоящему времени идентифицирована семья из пяти GPCRs, называемые С1Ф1 - С1Ф5 [104, 105]. В зависимости от подтипа рецептора, экспрессируемого на клетках-мишенях, экзогенный С1Ф может связываться и регулировать различные важные клеточные функции, включая выживаемость клеток, реорганизацию цитоскелета, митогенез, дифференцировку клеток, миграцию и апоптоз. В почках рецепторы С1Ф1 (EDG1), С1Ф2 (EDG5), С1Ф3 (EDG3) и С1Ф5 (EDG8) экспресса руются на мезангиальных клетках клубочков [106, 107], тогда как С1Ф1 С1Ф2, С1Ф3 и С1Ф4 но не С1Ф5, как было показано, экспрессируются в клеточной линии иммортализованных мышиных подоцитов [108]. Увеличение синтеза С1Ф, опосредованное сфингозинкиназой, использование С1Ф1-агонистов, таких как FTY720 (неизбирательный агонист С1Ф-рецептора) и SEW2871 (селективные агонисты С1Ф1-рецептора), либо трансгеноз SPHK1, как было показано, оказывают защиту от ишемического-реперфузионного повреждения почек [109-112], которое ассоциируется с повышенной экспрессией церамида [113-115] при ДБП [108] и при различных формах гломерулонефрита [116-118] (см. таблицу). Кроме того, FTY720 и КЕР-203, еще один агонист рецептора С1Ф1, оказались весьма эффективными в предотвращении отторжения трансплантата в доклинических моделях трансплантации почек [119, 120]. В то время как активация пути С1Ф/С1Ф1-рецептора представляется полезной в контексте болезней почек, предполагается, что чрезмерная активация пути С1Ф/С1Ф2-рецептора в клетках почечных канальцев при ДБП может играть важную роль в активации киназы КЬо и фиброза почек [80]. Такой механизм может также объяснить активацию КЬоА и повышенный апоптоз в подоцитах при ДБП, как было описано нами ранее [78]. У больных с волчаночным нефритом (ВН), воспалением почек, вызванном системной красной волчанкой (СКВ), болезнью иммунной системы циркулирующие уровни С1Ф увеличены [121]. Точно также уровни С1Ф и дигидро-С1Ф в сыворотке крови и ткани почек в мышиной модели ВН были повышены, и лечение этих мышей с применением специфического ингибитора SPHK2, АВС294640 уменьшало повреждение почек [122]. Предполагается, что в случае почечных воспалительных заболеваний
внеклеточный С1Ф индуцирует экспрессию СОХ-2 через активацию С1Ф2, затем приводит к активации Gi и р42 / р44 МАРК-зависимых сигнальных путей в мезангиальных клетках почек. Хотя исследования последних двух десятилетий значительно расширили наше понимание роли С1Ф и сигнальных путей рецепторов С1Ф/С1Ф в патогенезе и / или лечении болезней почек, необходимы дальнейшие исследования, чтобы получить лучшее и более глубокое понимание их физиологического и патофизиологического значения in vivo. Конечно, ориентирование на С1Ф / С1Ф-рецепторном сигнальном пути может представлять собой новую стратегию для лечения почечных заболеваний.
Особые аспекты. Фокус на актиновый цито-скелет при болезнях почек
Клубочек почки является узкоспециализированной структурой, обеспечивающей селективную ультрафильтрацию плазмы таким образом, что необходимые белки сохраняются в крови [3]. Подоци-ты являются эпителиальными клетками клубочка, состоящими из тела клетки, основных отростков и ножковых отростков. Ножковые отростки соседних клеток соединены с помощью 40-мкм широкой внеклеточной структуры, известной как щелевая диафрагма (ЩД) [123, 124]. Повреждение подо-цита является важной чертой некоторых болезней почек, в том числе ФСГС и ДБП, при которых, независимо от основного заболевания, происходят перестройка структуры ножковых отростков и слияние фильтрационных щелей и апикального смещения ЩД [3, 125, 126]. ЩД необходима также для контроля динамики актина, ответа на повреждение, эндоцитоза и жизнеспособности клеток. Эти наблюдения позволяют рассматривать актин как общий знаменатель в функции и дисфункции подоцитов [127, 128]. Регуляция актинового цито-скелета подоцита, таким образом, имеет решающее значение для устойчивой функции клубочково-го фильтра [129, 130]. Взаимосвязь актинового цитоскелета с ЩД опосредуется несколькими белками подоцитов, таких как CD2AP, нефрин, ZO-1 и подоцин [131-134]. Липидный слой подо-цитов имеет решающее значение для динамической функциональной организации ЩД. Нефрин частично связан с липидным слоем подоцитов и образует ко-иммунопреципитаты со специфичным для подоцитов 9-О-ацетилированным ганглиози-дом. Инъекция антител к 9-О-ацетилированному ганглиозиду вызывает морфологические изменения фильтрационных щелей, напоминающие слияние ножковых отростков подоцитов [135],
дополнительно подчеркивая важность интактности липидных слоев и сфинголипидов в организации ЩД. Другие сфинголипиды, такие как С1Ф, также вовлечены в ремоделирование цитоскелета. Было показано, что С1Ф приводит к быстрой реорганизации цитоскелета, приводящего к формированию стресс-волокна в 3Т3 фибробластах, что сопровождалось транзиторным фосфорилирова-нием тирозинкиназы фокусной адгезии (КФА) и цитоскелет-ассоциированного белка паксиллина в ассоциации с активацией КЬоА в 3Т3-фибробластах [136]. В мезангиальных почечных клетках был идентифицирован серин/ треонин-протеинкиназа LIM-киназа-1 ^1МК-1), которая участвует в регуляции организации цитоскелета в качестве церамид-индуцированного белка [137]. Шига-токсин является бактериальным токсином, который индуцирует внутриклеточные сигналы, что зависит от гликолипид-обогащенных мембранных доменов или липидного слоя. Показано, что Шига-токсин - опосредованные внутриклеточные сигналы индуцируют ремоделирование цитоскелета в почечных канальцев эпителиальных клеток карциномы [138]. VEGF и его рецепторы, FLK1/KDR и FLT1 являются ключевыми регуляторами ангиогенеза. Тем не менее, в последнее время новая роль FLT1, т.е. растворимой формы FLT, sFLT, была описана в подоцитах, где он связывается с гликосфинголипи-дов GM3 в липидном слое, способствуя адгезии и быстрой реорганизации актина [139]. Все вместе, эти исследования подчеркивают важную функцию сфинголипидов в формировании липидного слоя в подоцитах, способствуя поддержанию функции ЩД в физиологических условиях.
Заключительные комментарии
Сфинголипиды играют важную роль в модуляции функции подоцита при гломерулярной патологии генетического и негенетического происхождения. Некоторые генетические болезни характеризуются генетическими мутациями в генах, которые кодируют ферменты, участвующие в метаболизме сфинголипидов и характеризуются накоплением сфинголипидов и их метаболитов в клетках клубочков, приводя к патологии клубочков. Таким образом, направленность на метаболизм сфинголипидов при гломерулярных болезнях может оказаться полезным в лечении болезней почек с протеинурией с вовлечением клубоков. Доказано, что ферментная заместительная терапия может замедлять прогресси-рование сфинголипид-ассоциированных нарушений генетического происхождения, таких как болезнь Гоше и Фабри. Тем не менее, меньше известно
о сфинголипид- ассоциированных нарушениях негенетического происхождения. В то время как ManNAc и ритуксимаб являются перспективными доступными терапевтическими стратегиями для сфинголипид-связанных расстройств негенетического происхождения, еще предстоит разработать дополнительные терапевтические стратегии в отношении специальных белков, таких как SMPDL3b. Так как сфинголипидозы негенетического происхождения представляются более сложными, необходимо завершить дополнительные исследования для того, чтобы выяснить точные механизмы повреждения клеток почек сфинголипидами и их вклад в гломерулярную патологию.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Mcllwain H. The second thudichum lecture. Cerebral isolates and neurochemical discovery. Biochem Soc Trans 1975; (3): 579-590
2. Pavenstadt H, Kriz W, Kretzler M. Cell biology of the glomerular podocyte. Physiol Rev 2003; (83): 253-307
3. Somlo S, Mundel P. Getting a foothold in nephrotic syndrome. Nat Genet 2000; (24): 333-335
4. Faul C, Asanuma K, Yanagida-Asanuma E, Kim K, Mundel P. Actin up: regulation of podocyte structure and function by components of the actin cytoskeleton. Trends Cell Biol 2007; (17): 428-437
5. Kestila M, Lenkkeri U, Mannikko M, Lamerdin J, McCready P, Putaala H, et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein - nephrin - is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell 1998; (1): 575-582
6. Boute N, Gribouval O, Roselli S et al. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet 2000; (24):349-354
7. Li C, Ruotsalainen V, Tryggvason K et al. CD2AP is expressed with nephrin in developing podocytes and is found widely in mature kidney and elsewhere. Am J Physiol Renal Physiol 2000; (279): 785-792
8. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL et al. A mutation in the TRPC6 cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis. Science 2005; (308): 1801-1804
9. Kaplan JM, Kim SH, North KN et al. Mutations in ACTN4, encoding alpha-actinin-4, cause familial focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet 2000; (24): 251-256
10. Goni FM, Alonso A. Effects of ceramide and other simple sphingolipids on membrane lateral structure. Biochim Biophys Acta 2009; (1788): 169-177
11. van Blitterswijk WJ, van der Luit AH, Veldman RJ et al. Ceramide: second messenger or modulator of membrane structure and dynamics? Biochem J 2003; (369): 199-211
12. Zhang X Li X, Becker KA, Gulbins E. Ceramide-enriched membrane domains - structure and function. Biochim Biophys Acta 2009; (1788): 178-183
13. Olivera A, Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate as second messenger in cell proliferation induced by PDGF and FCS mito-gens. Nature 1993; (365): 557-560
14. Kaipia A, Chun SY Eisenhauer K, Hsueh AJ. Tumor necrosis factor-alpha and its second messenger, ceramide, stimulate apoptosis in cultured ovarian follicles. Endocrinology 1996; (137): 4864-4870
15. Merrill AH. Ceramide: a new lipid «second messenger»? Nutr Rev 1992; (50): 78-80
16. Nagiec MM, Wei ls GB, Lester RL, Dickson RC. A suppressor gene that enables Saccharomyces cerevisiae to grow without making sphingolipids encodes a protein that resembles an Escherichia coli fatty acyltransferase. J Biol Chem 1993; (268): 22156-22163
17. Merrill AH Jr. De novo sphingolipid biosynthesis: a
necessary, but dangerous, pathway. J Biol Chem 2002; (277): 25843-25846
18. Mondai S, Mukhopadhyay C. Molecular level investigation of organization in ternary lipid bilayer: a computational approach. Langmuir 2008; (24): 10298-10305
19. Hall A, Rog T, Karttunen M, Vattulainen I. Role of glyco-lipids in lipid rafts: a view through atomistic molecular dynamics simulations with galactosylceramide. J Phys Chem B 2010; (114):7797-7807
20. Hakomori S. Bifunctional role of glycosphingolipids. Modulators for transmembrane signaling and mediators for cellular interactions. J Biol Chem 1990; (265): 18713-18716
21. Shayman JA, Radin NS. Structure and function of renal glycosphingolipids. Am J Physiol 1991; (260): 291-302
22. Iwamori M, Shimomura J, Tsuyuhara S, Nagai Y Ganglio-sides of various rat tissues: distribution of ganglio-N-tetraose-containing gangliosides and tissue-characteristic composition of gangliosides. J Biochem 1984; (95): 761-770
23. Saito M, Sugiyama K. Gangliosides in rat kidney: composition, distribution, and developmental changes. Arch Biochem Biophys 2001; (386): 11-16
24. Hoon DS, Okun E, Neuwirth H et al. Aberrant expression of gangliosides in human renal cell carcinomas. J Urol 1993; (150): 2013-2018
25. Reivinen J, Holthofer H, Miettinen A. A cell-type specific ganglioside of glomerular podocytes in rat kidney: an O-acetylated GD3. Kidney Int 1992; (42): 624-631
26. Holthofer H, Reivinen J, Miettinen A. Nephron segment and cell-type specific expression of gangliosides in the developing and adult kidney. Kidney Int 1994; (45): 123-130
27. Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency - macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher's disease. N Engl J Med 1991; (324): 1464-1470
28. Barton NW, Furbish FS, Murray GJ et al. Therapeutic response to intravenous infusions of glucocerebrosidase in a patient with Gaucher disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1990; (87): 1913-1916
29. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC et al. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher registry. Am J Med 2002; (113): 112-119
30. Lukina E, Watman N, Arreguin EA et al. A phase 2 study of eliglustat tartrate (Genz-112638), an oral substrate reduction therapy for Gaucher disease type 1. Blood 2010; (116): 893-899
31. Chander PN, Nurse HM, Pirani CL. Renal involvement in adult Gaucher's disease after splenectomy. Arch Pathol Lab Med 1979; (103): 440-445
32. Vaccaro AM, Motta M, Tatti M et al. Saposin C mutations in Gaucher disease patients resulting in lysosomal lipid accumulation, saposin C deficiency, but normal prosaposin processing and sorting. Hum Mol Genet 2010; (19): 2987-2997
33. Sun X Witte DP, Zamzow M et al. Combined saposin C and D deficiencies in mice lead to a neuronopathic phenotype, glucosylceramide and alpha-hydroxy ceramide accumulation, and altered prosaposin trafficking. Hum Mol Genet 2007; (16): 957-971
34. Sandhoff K, Andreae U, Jatzkewitz H. Deficient hexoza-minidase activity in an exceptional case of Tay-Sachs disease with additional storage of kidney globoside in visceral organs. Life Sci 1968; (7): 283-288
35. Tatematsu M, Imaida K, Ito N et al. Sandhoff disease. Acta Pathol Jpn 1981; (31): 503-512
36. Sango K, Yamanaka S, Hoffmann A et al. Mouse models of Tay-Sachs and Sandhoff diseases differ in neurologic phenotype and ganglioside metabolism. Nat Genet 1995; (11): 170-176
37. Nance CS, Klein CJ, Banikazemi M et al. Later-onset Fabry disease: an adult variant presenting with the cramp-fasciculation syndrome. Arch Neurol 2006; (63):453-457
38. Krüger R, Bruns K, Grünhage S et al. Determination of globotriaosylceramide in plasma and urine by mass spectrometry. Clin Chem Lab Med 2010; (48): 189-198
39. Young E, Mills K, Morris P et al. Is globotriaosylceramide a useful biomarker in Fabry disease? Acta Paediatr Suppl 2005; (94): 51-54; discussion 37-58
40. Gold H, Mirzaian M, Dekker N, et al. Quantification of
globotriaosylsphingosine in plasma and urine of fabry patients by stable isotope ultraperformance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Clin Chem 2012; (59): 547-556
41. Auray-Blais C, Ntwari A, Clarke JT, et al. How well does urinary lyso-Gb3 function as a biomarker in Fabry disease? Clin ChimActa 2010; (411): 1906-1914
42. Askari H, Kaneski CR, Semino-Mora C, et al. Cellular and tissue localization of globotriaosylceramide in Fabry disease. Virchows Arch 2007; (451): 823-834
43. Alroy J, Sabnis S, Kopp JB. Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13[Suppl 2]: 134-138
44. Thurberg BL, Rennke H, Colvin RB et al. Globotriaosylceramide accumulation in the Fabry kidney is cleared from multiple cell types after enzyme replacement therapy. Kidney Int 2002; (62): 1933-1946
45. Najafian B, Svarstad E, Bostad L et al. Progressive podo-cyte injury and globotriaosylceramide (GL-3) accumulation in young patients with Fabry disease. Kidney Int 2011; (79): 663-670
46. Quinta R, Rodrigues D, Assunçâo M, et al. Reduced glucosylceramide in the mouse model of Fabry disease: correction by successful enzyme replacement therapy. Gene 2014; (536): 97-104
47. Prabakaran T, Nielsen R, Larsen JV, et al. Receptor-mediated endocytosis of alpha-galactosidase A in human podocytes in Fabry disease. PLoS One (2011) (6): 25-65.
48. Liebau MC, Braun F, Höpker K, et al. Dysregulated au-tophagy contributes to podocyte damage in Fabry's disease. PLoS One 2013 (8): 635-636
49. Keppler OT, Hinderlich S, Langner J, et al. UDP-GlcNAc 2-epimerase: a regulator of cell surface sialylation. Science 1999; (284): 1372-1376
50. Galeano B, Klootwijk R, Manoli I et al. Mutation in the key enzyme of sialic acid biosynthesis causes severe glomerular proteinuria and is rescued by N-acetylmannosamine. J Clin Invest 2007; (117): 1585-1594
51. Ito M, Sugihara K, Asaka T et al. Glycoprotein hyposia-lylation gives rise to a nephrotic-like syndrome that is prevented by sialic acid administration in GNE V572L point-mutant mice. PLoS One 2012; (7): 29873
52. Samuelsson K, Zetterstrom R. Ceramides in a patient with lipogranulomatosis (Farber's disease) with chronic course. Scand J Clin Lab Invest 1971; (27): 393-405
53. Brière J, Calman F, Lageron A et al. Adult Niemann-Pick disease: a 26 years follow-up. Report of a case with isolated visceral involvement, excess of tissue sphingomyelin, and deficient sphingomyelinase activity (author's transl). Nouv Rev Fr Hematol Blood Cells 1976; (16): 185-202
54. Kuemmel TA, Thiele J, Schroeder R, Stoffel W. Pathology of visceral organs and bone marrow in an acid sphingomyelinase deficient knock-out mouse line, mimicking human Niemann-Pick disease type A. A light and electron microscopic study. Pathol Res Pract 1997; (193): 663-671
55. Miranda SR, He X, Simonaro CM, et al. Infusion of recombinant human acid sphingomyelinase into Niemann-pick disease mice leads to visceral, but not neurological, correction of the pathophysiology. FASEB J 2000; (14): 1988-1995
56. Haltia A, Solin ML, Jalanko H et al. Sphingolipid activator proteins in a human hereditary renal disease with deposition of disialogangliosides. Histochem J 1996; (28): 681-687
57. Tamaoki A, Kikkawa Y The role of sulfatides in autoimmunity in children with various glomerular disease. Nihon Jinzo Gakkai Shi 1991; (33): 1045-1054
58. Twfeek DM, Zaki SM. Role of tumour necrosis factor alpha and CD95 as markers of apoptosis in pathogenesis of pediatrics renal diseases. Egypt J Immunol 2005; (12): 155-165
59. De Maria R, Lenti L, Malisan F et al. Requirement for GD3 ganglioside in CD95- and ceramide-induced apoptosis. Science 1997; (277): 1652-1655
60. De Maria R, Rippo MR, Schuchman EH, Testi R. Acidic sphingomyelinase (ASM) is necessary for fas-induced GD3 ganglioside accumulation and efficient apoptosis of lymphoid cells. J Exp Med 1998; (187): 897-902
61. Cifone MG, De Maria R, Roncaioli P et al. Apoptotic signaling through CD95 (Fas/Apo-1) activates an acidic sphingomyelinase. J Exp Med 1994; (180): 1547-1552
62. Omran OM, Saqr HE, Yates AJ. Molecular mechanisms of GD3-induced apoptosis in U-1242 MG glioma cells. Neurochem Res 2006; (31): 1171-1180
63. Wiegmann K, Schwandner R, Krut O et al. Requirement of FADD for tumor necrosis factor-induced activation of acid sphingomyelinase. J Biol Chem 1999; (274): 5267-5270.
64. Aguilar RP, Genta S, Sanchez S. Renal gangliosides are involved in lead intoxication. JAppl Toxicol 2008; (28): 122-131
65. Meyer TW, Bennett PH, Nelson RG. Podocyte number predicts long-term urinary albumin excretion in Pima Indians with type II diabetes and microalbuminuria. Diabetologia 1999; (42): 1341-1344
66. Steffes MW, Schmidt D, McCrery R, Basgen JM. Glomerular cell number in normal subjects and in type 1 diabetic patients. Kidney Int 2001; (59): 2104-2113
67. Verzola D, Gandolfo MT, Ferrario F et al. Apoptosis in the kidneys of patients with type II diabetic nephropathy. Kidney Int 2007; (10): 1262-1272
68. White KE, Bilous RW, Marshall SM et al. Podocyte number in normotensive type 1 diabetic patients with albuminuria. Diabetes 2002; (51): 3083-3089
69. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S et al. Podocyte loss and progressive glomerular injury in type II diabetes. J Clin Invest 1997; (99): 342-348
70. Kremer GJ, Atzpodien W, Schnellbacher E. Plasma gly-cosphingolipids in diabetics and normals. Klin Wochenschr 1975; (53): 637-638
71. Haus JM, Kashyap SR, Kasumov T et al. Plasma ce-ramides are elevated in obese subjects with type 2 diabetes and correlate with the severity of insulin resistance. Diabetes 2009; (58): 337-343
72. Blachnio-Zabielska AU, Pulka M, Baranowski M et al. Ceramide metabolism is affected by obesity and diabetes in human adipose tissue. J Cell Physiol 2011; (227): 550-557
73. Gorska M, Dobrzyn A, Baranowski M. Concentrations of sphingosine and sphinganine in plasma of patients with type 2 diabetes. Med Sci Monit 2005; (11): 35-38.
74. Geoffroy K, Troncy L, Wiernsperger N et al. Glomerular proliferation during early stages of diabetic nephropathy is associated with local increase of sphingosine-1-phosphate levels. FEBS Lett 2005; (579): 1249-1254
75. Zador IZ, Deshmukh GD, Kunkel R et al. A role for glyco-sphingolipid accumulation in the renal hypertrophy of streptozoto-cin-induced diabetes mellitus. J Clin Invest 1993; (91): 797-803
76. Kwak DH, Rho YI, Kwon OD et al. Decreases of ganglioside GM3 in streptozotocin-induced diabetic glomeruli of rats. Life Sci 2003; (72): 1997-2006
77. Liu G, Han F, Yang Y et al. Evaluation of sphingolipid metabolism in renal cortex of rats with streptozotocin-induced diabetes and the effects of rapamycin. Nephrol Dial Transplant 2011; (26): 1493-1502
78. Yoo TH, Pedigo CE, Guzman J et al. SMPDL3b expression levels determine podocyte injury phenotypes in glomerular disease. J Am Soc Nephrol 2014 25[4]: 737-744
79. Brunskill EW, Potter SS. Changes in the gene expression programs of renal mesangial cells during diabetic nephropathy. BMC Nephrol 2012; (13):70
80. Ishizawa S, Takahashi-Fujigasaki J, Kanazawa Y et al. Sphingosine-1-phosphate induces differentiation of cultured renal tubular epithelial cells under Rho kinase activation via the S1P2 receptor. Clin Exp Nephrol 2014
81. Samad F, Hester KD, Yang G et al. Altered adipose and plasma sphingolipid metabolism in obesity: a potential mechanism for cardiovascular and metabolic risk. Diabetes 2006; (55): 2579-2587
82. Holthofer H, Reivinen J, Solin ML et al. Decrease of glomerular disialogangliosides in puromycin nephrosis of the rat. Am J Pathol 1996; (149): 1009-15
83. Andrews PM. Glomerular epithelial alterations resulting from sialic acid surface coat removal. Kidney Int 1979; (15): 376-385
84. Pawluczyk IZ, Ghaderi Najafabadi M, Patel S et al. Sialic acid attenuates puromycin aminonucleoside-induced desialylation and oxidative stress in human podocytes. Exp Cell Res 2013; (320): 258-268
85. Barisoni L, Bruggeman LA, Mundel P et al. HIV-1 induces renal epithelial dedifferentiation in a transgenic model of HIV-associated nephropathy. Kidney Int 2000; (58): 173-181
86. Bruggeman LA, Dikman S, Meng C, et al. Nephropathy in human immunodeficiency virus-1 transgenic mice is due to renal transgene expression. J Clin Invest 1997; (100): 84-92
87. Mikulak J, Singhal PC. HIV-1 entry into human podocytes is mediated through lipid rafts. Kidney Int 2010; (77): 72-3; author reply 73-74
88. Kopp JB, Klotman ME, Adler SH et al. Progressive glomerulosclerosis and enhanced renal accumulation of basement membrane components in mice transgenic for human immunodeficiency virus type 1 genes. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; (89): 1577-1581
89. Husain M, Gusella GL, Klotman ME et al. HIV-1 Nef induces proliferation and anchorage-independent growth in podocytes. J Am Soc Nephrol 2002; (13): 1806-1815
90. Kajiyama W, Kopp JB, Marinos NJ et al. Glomerulosclero-sis and viral gene expression in HIV-transgenic mice: role of nef. Kidney Int 2000; (58): 1148-1159
91. Sunamoto M, Husain M, He JC et al. Critical role for Nef in HIV-1-induced podocyte dedifferentiation. Kidney Int 2003; (64) 1695-1701
92. Hanna Z, Priceputu E, Hu C, et al. HIV-1 Nef mutations abrogating downregulation of CD4 affect other Nef functions and show reduced pathogenicity in transgenic mice. Virology 2006; (346): 40-52
93. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K et al. APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011; (22): 2129-2137
94. Liu XH, Lingwood CA, Ray PE. Recruitment of renal tubular epithelial cells expressing verotoxin-1 (Stx1) receptors in HIV-1 transgenic mice with renal disease. Kidney Int 1999; (55): 554-561
95. Kitiyakara C, Eggers P, Kopp JB. Twenty-one-year trend in ESRD due to focal segmental glomerulosclerosis in the United States. Am J Kidney Dis 2004; (44): 815-825
96. Baum MA. Outcomes after renal transplantation for FSGS in children. Pediatr Transplant 2004; (8): 329-333
97. Hubsch H, Montané B, Abitbol C et al. Recurrent focal glomerulosclerosis in pediatric renal allografts: the Miami experience. Pediatr Nephrol 2005; (20): 210-216
98. Senggutuvan P, Cameron JS, Hartley RB et al. Recurrence of focal segmental glomerulosclerosis in transplanted kidneys: analysis of incidence and risk factors in 59 allografts. Pediatr Nephrol 1990; (4):21-28
99. Fornoni A, Sageshima J, Wei C, et al. Rituximab targets podocytes in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. Sci Transl Med 2011; (3): 8546
100. Tasaki M, Shimizu A, Hanekamp I et al. Rituximab treatment prevents the earl y development of proteinuria following pig-to-baboon xeno-kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2014; (25): 737-744
101. Wei C, Möller CC, Altintas MM et al. Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor. Nat Med 2008; (14): 55-63
102. Wei C, Trachtman H, Li J et al. Circulating suPAR in two cohorts of primary FSGS. J Am Soc Nephrol 2012; (23): 2051-2059
103. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE et al. Cyclo-dextrin protects podocytes in diabetic kidney disease. Diabetes 2013; 62[11]: 3817-3827
104. Pyne NJ, Long JS, Lee SC et al. New aspects of sphingosine 1-phosphate signaling in mammalian cells. Adv Enzyme Regul 2009; (49): 214-221
105. Rosen H, Goetzl EJ. Sphingosine 1-phosphate and its receptors: an autocrine and paracrine network. Nat Rev Immunol 2005; (5): 560-570
106. Imasawa T, Kitamura H, Ohkawa R et al. Unbalanced expression of sphingosine 1-phosphate receptors in diabetic nephropathy. Exp Toxicol Pathol 2010; (62): 53-60
107. Koch A, Völzke A, Puff B et al. PPARgamma agonists upregulate sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor 1 expression, which in turn reduces S1P-induced [Ca(2+)]i increases in renal mesangial cells. Biochim Biophys Acta 2013; (1831): 1634-1643
108. Awad AS, Rouse MD, Khutsishvili K et al. Chronic sphingosine 1-phosphate 1 receptor activation attenuates early-stage
diabetic nephropathy independent of lymphocytes. Kidney Int 2011; (79): 1090-1098
109. Park SW, Kim M, Chen SW et al. Sphinganine-1-phosphate protects kidney and liver after hepatic ischemia and reperfusion in mice through S1P1 receptor activation. Lab Invest 2010; (90): 1209-1224
110. Kim M, Park SW, Pitson SM, Lee HT. Isoflurane protects human kidney proximal tubule cells against necrosis via sphin-gosine kinase and sphingosine-1-phosphate generation. Am J Nephrol 2010; (31):353-362
111. Awad AS, Ye H, Huang L, et al. Selective sphingosine 1-phosphate 1 receptor activation reduces ischemia-reperfusion injury in mouse kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2006; (290): 1516-1524
112. Park SW, Kim M, D'Agati VD, Lee HT. Sphingosine kinase 1 protects against renal ischemia-reperfusion injury in mice by sphingosine-1-phosphate1 receptor activation. Kidney Int 2011; (80):1315-1327
113. Zager RA, Conrad S, Lochhead K et al. Altered sphingomyelinase and ceramide expression in the setting of ischemic and nephrotoxic acute renal failure. Kidney Int 1998; (53): 573-582
114. Kalhorn T, Zager RA. Renal cortical ceramide patterns during ischemic and toxic injury: assessments by HPLC-mass spectrometry. Am J Physiol 1999; (277): 723-733.
115. Zager RA, Iwata M, Conrad DS et al. Altered ceramide and sphingosine expression during the induction phase of ischemic acute renal failure. Kidney Int 1997; (52): 60-70
116. Peters H, Martini S, Wang Y et al. Selective lymphocyte inhibition by FTY720 slows the progressive course of chronic anti-thy 1 glomerulosclerosis. Kidney Int 2004; (66): 1434-1443
117. Martini S, Krämer S, Loof T, et al. S1P modulator FTY720 limits matrix expansion in acute anti-thy1 mesangioproliferative glomerulonephritis. Am J Physiol Renal Physiol 2007; (292): 1761-1770
118. Schwalm S, Pfeilschifter J, Huwiler A. Targeting the sphingosine kinase/sphingosine 1-phosphate pathway to treat chronic inflammatory kidney diseases. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014; (114): 44-49
119. Ferguson R. FTY720 immunomodulation: optimism for improved transplant regimens. Transplant Proc 2004; (36): 549-553
120. Fujishiro J, Kudou S, Iwai S et al. Use of sphingosine-1-phosphate 1 receptor agonist, KRP-203, in combination with a subtherapeutic dose of cyclosporine A for rat renal transplantation. Transplantation 2006; (82): 804-812
121. Watson L, Tullus K, Marks SD et al. Increased serum concentration of sphingosine-1-phosphate in juvenile-onset systemic lupus erythematosus. J Clin Immunol2012; (32): 1019-1025
122. Snider AJ, Ruiz P, Obeid LM, Oates JC. Inhibition of sphingosine kinase-2 in a murine model of lupus nephritis. PLoS One 2013; (8): 53521
123. Ruotsalainen V, Ljungberg P, Wartiovaara J et al. Nephrin is specifically located at the slit diaphragm of glomerular podo-cytes. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; (96): 7962-7967
124. Tryggvason K. Unraveling the mechanisms of glomerular ultrafiltration: nephrin, a key component of the slit diaphragm. J Am Soc Nephrol 1999; (10): 2440-2445
125. Saleem MA, O'Hare MJ, Reiser J et al. A conditionally immortalized human podocyte cell line demonstrating nephrin and podocin expression. J Am Soc Nephrol 2002; (13): 630-638
126. Smoyer WE, Mundel P. Regulation of podocyte structure during the development of nephrotic syndrome. J Mol Med (Berl) 1998; (76): 172-183
127. Kerjaschki D. Caught flat-footed: podocyte damage and the molecular bases of focal glomerulosclerosis. J Clin Invest 2001; (108): 1583-1587
128. Asanuma K, Mundel P. The role of podocytes in glomerular pathobiology. Clin Exp Nephrol 2003; (7): 255-259
129. Ichimura K, Kurihara H, Sakai T. Actin filament organization of foot processes in rat podocytes. J Histochem Cytochem 2003; (51): 1589-1600
130. Ichimura K, Kurihara H, Sakai T. Actin filament organization of foot processes in vertebrate glomerular podocytes. Cell Tissue Res 2007; (329): 541-557
131. Yuan H, Takeuchi E, Salant DJ. Podocyte slit-diaphragm protein nephrin is linked to the actin cytoskeleton. Am J Physiol
Renal Physiol 2002; (282): 585-591
132. Huber TB, Simons M, Hartleben B et al. Molecular basis of the functional podocin-nephrin complex: mutations in the NPHS2 gene disrupt nephrin targeting to lipid raft microdomains. Hum Mol Genet 2003; (12): 3397-3405
133. Huber TB, Kottgen M, Schilling B et al. Interaction with podocin facilitates nephrin signaling. J Biol Chem 2001; (276): 41543-41546
134. Fanning AS, Ma TY Anderson JM. Isolation and functional characterization of the actin binding region in the tight junction protein ZO-1. FASEB J 2002; (16): 1835-1837
135. Simons M, Schwarz K, Kriz W et al. Involvement of lipid rafts in nephrin phosphorylation and organization of the glomerular slit diaphragm. Am J Pathol 2001; (159): 1069-1077
136. Wang F, Nobes CD, Hall A, Spiegel S. Sphingosine 1-phosphate stimulates rho-mediated tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase and paxillin in Swiss 3T3 fibroblasts. Biochem J 1997; 324[Pt 2]: 481-488
137. Shabahang S, Liu YH, Huwiler A, Pfeilschifter J. Identification of the LIM kinase-1 as a ceramide-regulated gene in renal mesangial cells. Biochem Biophys Res Commun 2002; (298): 408-413
138. Takenouchi H, Kiyokawa N, Taguchi T et al. Shiga toxin binding to globotriaosyl ceramide induces intracellul ar signals that mediate cytoskeleton remodeling in human renal carcinoma-derived cells. J Cell Sci 2004; (117): 3911-3922
139. Jin J, Sison K, Li C et al. Soluble FLT1 binds lipid microdomains in podocytes to control cell morphology and glomerular barrier function. Cell 2012; (151): 384-399
Сведения об авторах:
Sandra Merscher, Peggy and Harold Katz Family Drug Discovery Center and Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Miami, 1580 NW 10th Avenue, Batchelor Building, Room 628, Miami, FL 33136, USA e-mail: smerscher@med. miami.edu;
Alessia Fornoni, Peggy and Harold Katz Family Drug Discovery Center and Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Miami, 1580 NW 10th Avenue, Batchelor Building, Room 633, Miami, FL 33136, USA e-mail: afornoni@med. miami.edu
Конфликт интересов: Сандра Мерчер и Алессия Форнони являются авторами изобретений, находящихся на рассмотрении на выдачу патентов по диагностике и лечению протеинурических болезней почек. Они намерены получать гонорар за будущую их коммерческую реализацию. Алессия Форнони является консультантом Hoffman-La Roche, Alexion и Mesoblast по предметам изучения, не имеющих отношения к данной публикации.
Статья переведена на русский язык и публикуется из журнала Frontiers in Endocrinology, 2014 Jul 30;5:127. doi: 10.3389/fendo.2014.00127 с разрешения авторов в соответствии с условиями лицензионного соглашения Creative Commons Attribution License (CC BY).
Перевод: М. Люкина
Корректура перевода: И.И. Трофименко
Поступила в редакцию: 10.07.2015 г. Принята в печать: 07.12.2015 г.
