CC BY
27
УДК 57.577.2
Патологическое взаимодействие в-амилоида и митохондрий: роль в возникновении и развитии болезни Альцгеймера
Н. С. Николаева*, Е. Ю. Яндулова, Ю. Р. Александрова, А. С. Стариков, М. Е. Неганова*
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически
активных веществ Российской академии наук, Черноголовка, 142432 Россия
*E-mail: nikolaevans@bk.ru; neganova83@mail.ru
Поступила в редакцию 27.04.2022
Принята к печати 05.07.2022
DOI: 10.32607/actanaturae.11723
РЕФЕРАТ Болезнь Альцгеймера - одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующееся нарушением когнитивных функций из-за прогрессирующей потери нейронов в головном мозге. Основным патологическим признаком заболевания являются внеклеточные Р-амилоидные (АР) бляшки. При болезни Альцгеймера наблюдаются не только нарушения в агрегации белка, но и усиление фрагментации митохондрий, изменения в экспрессии генов митохондриально-го биогенеза, а также взаимодействия эндоплазматического ретикулума и митохондрий, митофагии. Известно, что на уровень экспрессии и процессы агрегации АР влияют активные кислородные радикалы. В свою очередь, олигомерные или агрегированные формы АР вызывают митохондриальные нарушения. В этом обзоре нами обобщены данные о патологическом действии AP на митохондрии, а также о потенциальных молекулярных мишенях, связанных с протеинопатией, для фармакологической коррекции болезни Альцгеймера.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА болезнь Альцгеймера, бета-амилоид, бета-секретаза, митохондрии, митофагия, эндо-плазматический ретикулум.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ БА - болезнь Альцгеймера; АР - бета-амилоидный пептид; APP - белок-предшественник бета-амилоида; MAM - мембрана эндоплазматического ретикулума, связанная с мембраной митохондрий; ЭПР - эндоплазматический ретикулум; TOM - транслоказа внешней мембраны; TIM -транслоказа внутренней мембраны; ВАСЕ1 - Р-секретаза 1; NEP - неприлизин, нейтральная эндопеп-тидаза; IDE - фермент, расщепляющий инсулин человека; PreP - протеаза препоследовательности; ЕСЕ - эндотелинпревращающий фермент; ABAD - алкогольдегидрогеназа, связывающая бета-амилоид; VDAC - потенциалзависимый анион-селективный канал; PGC-1a - коактиватор гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом 1-альфа; PINK1 - рецептор-опосредованная киназа 1, индуцируемая PTEN; GSK-3P - киназа гликогенсинтазы-3-бета; Fisl - белок митохондриального деления 1; Drpl - белок, подобный динамину-1, регулирует деление митохондрий; OPA1 - белок-продукт гена атрофии зрительного нерва 1; SOD - супероксид-дисмутаза; GPx - глутатионпероксидаза; CAT - ката-лаза; GSH - глутатион.
ВВЕДЕНИЕ
Нейродегенеративные заболевания - заболевания, характеризующиеся прогрессирующей гибелью нейронов, связанной с отложением белков с измененными физико-химическими свойствами, а также с выраженными когнитивными нарушениями. Согласно прогнозам, к 2050 году число людей с де-менцией во всем мире увеличится до 131.5 млн [1]. Болезнь Альцгеймера (БА) является самой распространенной формой нейродегенеративных заболева-
ний, она возникает в основном у людей после 65 лет [2]. К основным патоморфологическим признакам БА относятся отложение и накопление аномально свернутого Р-амилоидного (АР) пептида и укороченных гиперфосфорилированных тау-белков [3, 4]. Причина развития БА остается спорной и до конца неизвестной. Выдвинуты различные гипотезы патогенеза БА, среди которых наиболее распространены гипотезы амилоидного [5, 6] и митохондриального каскадов [7]. Предложены также холинергическая
[8] и тау [9] гипотезы, теория окислительного стресса [10, 11], гипотеза гомеостаза кальция [12], нейро-воспаления [13], нейрососудистая гипотеза [14], гипотезы металлов с переменной степенью окисления [15] и вирусного происхождения [16]. К настоящему времени не существует лекарственного средства, способного предотвратить развитие БА. В клинической практике используют четыре препарата: три ингибитора холинэстеразы (галантамин, ривастиг-мин и донепезил) и мемантин (неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов), однако они обладают лишь симптоматическим действием, поэтому на основании данных, постулируемых в современных гипотезах патогенеза БА, ведется интенсивный поиск новых потенциальных лекарственных средств.
Выделяют спорадическую (встречается в большинстве случаев) и семейную (наследуется по ау-тосомно-доминантному типу, имеет раннее начало) формы БА. Семейная форма БА возникает в результате мутаций в генах белка-предшественника Р-амилоида (АРР, расположен на 21-й хромосоме [17]), пресенилина 1 (PSEN1, расположен на 14-й хромосоме) [18] и пресенилина 2 (РБЕЫ2, расположен на 1-й хромосоме [19]). Наличие одной или нескольких мутаций в этих генах приводит к нарушению расщепления АРР, в результате чего увеличивается соотношение пептидов АР142/АР140 [20, 21], что, в свою очередь, приводит к отложению фибриллярного АР и раннему началу заболевания [22, 23]. Спорадическая форма БА, имеющая позднее начало, представляет собой многофакторный патологический процесс, возникающий в результате мутаций в аллельных вариантах гена аполипопротеина Е (АРОЕ), сосудистых патологий, дефектов иммунной системы, митохондриальной дисфункции, дис-гомеостаза металлов с переменной степенью окисления [24].
Один из важных патогенетических механизмов БА - нарушение работы основных энергетических органелл клетки - митохондрий. Митохондрии представляют собой двумембранные органеллы, которые подвергаются циклам деления и слияния, что приводит к изменению их перемещений, морфологии и функций [25]. Нарушение в работе митохондрий играет важную роль в патологии нейроде-генеративных заболеваний [26-28]. Физиологическое состояние новообразованных митохондрий обычно контролируется балансом деления/слияния митохондрий, путей их биогенеза, убиквитиновых про-теасомных путей и сигнальных белков митофагии и аутофагии. АР и гиперфосфорилированный тау-белок вовлечены в процессы окислительного повреждения митохондриальных мембран, мтДНК, что в конечном итоге приводит к дисбалансу в дина-
мике митохондрий [29]. AP-индуцированный окислительный стресс изменяет процесс слияния/деления митохондрий, в результате чего состояние органелл ухудшается, увеличивается уровень образования активных форм кислорода (АФК) - молекулярных маркеров окислительного стресса, что, в свою очередь, приводит к накоплению патологического Ар. Основные пути поступления AP в митохондрии -область эндоплазматического ретикулума, связанная с мембраной митохондрий (MAM), и комплекс транслоказ внешней и внутренней мембраны (TOMTIM) [30, 31].
В нашем обзоре рассмотрены основные пути взаимодействия митохондрий и АР, связанные с поступлением, выведением, а также с влиянием АР на различные функции митохондрий. Эти пути могут служить потенциальными мишенями воздействия нейропротекторных препаратов, сочетающих в себе способность препятствовать формированию отложений АР и митохондриальной дисфункции, что, в итоге, приведет к замедлению прогрессиро-вания БА.
ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ A0 ИЗ БЕЛКА-ПРЕДШЕСТВЕННИКА АМИЛОИДА
AP-пептид образуется в результате последовательного расщепления АРР а-/Р- и у-секретазами [32]. APP представляет собой мембранный белок типа I (110-130 кДа), содержащий большой внеклеточный гликозилированный N-концевой домен и более короткую цитоплазматическую C-концевую область, расположенную в направлении внутриклеточного пространства. APP синтезируется в ЭПР, а затем транспортируется в комплекс Гольджи (АГ), где завершает созревание, и в зрелом виде переносится к плазматической мембране [33]. Расщепление АРР происходит двумя путями: неамилоидогенным, который предотвращает отложение AP, и амилоидоген-ным - ведущим к образованию AP (рис. 1).
При неамилоидогенном пути первое разрезание APP катализируется а-секретазой, ферментом, который принадлежит к семейству дезинте-гринов, и металлопротеазами ADAM (Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein, в нейронах ADAM10 [EC 3.4.24.81] и ADAM 17 [EC 3.4.24.86]). Основными местами расщепления APP а-секретазой считаются плазматическая мембрана и транс-сеть комплекса Гольджи [34]. Фермент а-секретаза расщепляет АРР по 16-17 аминокислотным остаткам в последовательности AP с образованием небольшого закрепленного в мембране 83 аминокислотного C-концевого фрагмента APP (а-CTF, C83) и растворимого белка APP-а (sAPPa) [35]. sAPPa известен многочисленными нейроза-
Внеклеточное пространство
NH
sAPPB
sAPPa
Амилоидогенный путь
^Х Xу
X/
Неамилоидогенный путь С1
Внутриклеточное пространство
P-CTF
С аСЗОО
COOH
Рис. 1. Упрощенная схема структуры и расщепления АРР. АРР подвергается последовательному протеолизу Р-секретазой(Р), а-секретазой(а)и у-секретазой (у) для высвобождения АР из плазматической мембраны нейронов. sAPPa - растворимый альфа-фрагмент АРР; sAPPP - растворимый бета-фрагмент АРР; фрагмент P-CTF (С99, связанный с мембраной)
щитными функциями, в частности, он противодействует токсическим эффектам АР [36, 37]. Затем a-CTF расщепляется у-секретазой до гидрофобного фрагмента P3 (3 кДа) и внутриклеточного домена белка-предшественника амилоида (AICD) [38]. Функциональный у-секретазный комплекс включает в себя следующие белки: пресенилин 1 (PS-1) или пресенилин 2 (PS-2), которые относятся к каталитическому домену, а также никастрин, служащий рецептором субстрата [39], усилитель пресенили-на 1 (Pen-1, или aph-1, anterior pharynx-defective 1) и усилитель пресенилина 2 (Pen-2) [40]. Aph-1 и Pen-2 функционируют подобно трансмембранной аспартилпротеазе, играя важную роль в соотношении Ap1-40/Ap1-42 [41].
Амилоидогенный путь начинается с N-концевого расщепления АРР Р-секретазой (ВАСЕ1; фермент-1, расщепляющий АРР по Р-сайту [EC 3.4.23.46]) [42], в результате чего образуются растворимые sAPPP и Р-С-концевой фрагмент (P-CTF; C-концевой фрагмент АРР из 99 аминокислотных остатков; C99). Впоследствии комплекс у-секретазы расщепляет P-CTF с образованием AP (4 кДа) и AICD [35]. Форма AP142 токсичнее, чем AP1-40, за счет более высокой способности к агрегации [43]. AP1-42 запускает сигнальные пути, которые приводят к развитию синаптической и митохондриальной дисфункции, нарушению гомеостаза Ca2+, окислительному стрессу и, в конечном итоге, к апоптозу нейронов [44]. Накопление AP и C99 стимулирует нейровоспаление в модели БА у мышей [45, 46]. Показано, что AP локализуется во внеклеточных и внутриклеточных компартментах, включая эндосомы, лизосомы и ми-тохондриальную мембрану [47, 48].
Таким образом, AP образуется по патологическому амилоидогенному пути в случае мутаций в генах, кодирующих белки комплекса у-секретазы, либо при нарушении экспрессии ферментов a-и Р-секретаз, в результате чего и образуется более длинный AP, способный к агрегации.
ПУТИ ПОСТУПЛЕНИЯ AP В МИТОХОНДРИИ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА МИТОХОНДРИАЛЬНЫЙ ТРАНСПОРТ
Для нормального функционирования митохондрий необходимо большое количество белков, основная часть которых (около 99%) синтезируется в цито-зольных рибосомах [49] и посттрансляционно импортируется в различные субкомпартменты орга-нелл. В настоящее время известно несколько путей, посредством которых AP, как и многие митохондри-альные белки, транспортируется непосредственно в митохондрии: с помощью транслоказ внешней (TOM) и внутренней (TIM) мембраны или в местах контактов митохондриальной мембраны с ЭПР (МАМ) (рис. 2). Кроме того, AP может образовываться непосредственно в митохондриях в результате расщепления АРР у-секретазой [50, 51].
Комплекс TOM состоит из центрального белка TOM40 и дополнительных TOM70, TOM22, TOM20 (больших) и TOM7, TOM6 и TOM5 (малых). Большие TOM участвуют в распознавании белков, тогда как малые - в образовании пор [52]. Для импорта белков со стороны внутренней мембраны необходимы комплексы TIM (TIM23 и TIM22) [53]. Снижение импорта APt 40 и APt 42 в присутствии антител к митохондриальным рецепторам TOM20, TOM70 или к общей поре импорта митохондрий внешней мембраны T0M40 подтверждает поступление AP в митохондрии через комплекс TOM-TIM [50]. AP-пептид не влияет на структуру трансло-казных систем, но значительно затрудняет транспортную способность препротеинов, находящихся в митохондриях, посредством внемитохондриальной коагрегации [54].
Перемещение AP из мембраны ЭПР в митохондрии осуществляется через точки контакта между этими органеллами - МАМ [55], которые обладают характеристиками липидного рафта, богаты холестерином и сфингомиелином [56]. К физиологическим функциям МАМ относятся регуляция гомеостаза фосфолипидов и Са2+, процессов сли-
Рис. 2. Схематичное изображение путей поступления Р-амилоида (AP) в митохондрии и его патологическое действие внутри данных органелл. Через комплекс TOM-TIM имеет два варианта: (1) AP проходит в матрикс митохондрий; (2) AP связывается с TIM, что нарушает импорт важных митохондриальных белков. Через места контактов митохондриальной мембраны с эндоплазматическим ретикулумом (ЭПР) - МАМ (3). Образование AP в МАМ усиливает поступление Са2+ в митохондрии из ЭПР через канал IP3R-GRP75-VDAC. Комплекс AP-ал-когольдегидрогеназа (ABAD) индуцирует образование АФК. AP блокирует белки слияния (ОРА1 и Mfn1/2) и активирует белок деления (Fis1), что приводит к образованию дефектных митохондрий. Связывание AP с циклофи-лином D (CypD) приводит к открытию митохондриальной поры (mPTP). Накопление AP в митохондриях нарушает работу электрон-транспортной цепи, что приводит к образованию АФК и гибели нейрона
яния/деления митохондрий, апоптоза и аутофа-гии, а также этерификация холестерина [57, 58]. MAM обогащены кальциевой АТР-азой sarco-ЭПР (sarco/ER calcium ATPase (SERCA)) [59], рецепторами сигма-1 (Sig-1R) [60] и рецепторами инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3R) [61]. Взаимодействие ЭПР и митохондрий осуществляется через митофузин-2 (Mfn-2) и цитозольный шаперон Grp75 (член семейства белков теплового шока 70), который связан с IP3R со стороны ЭПР и потенциалзависимым анион-селективным каналом 1 (VDAC1) со стороны митохондрий. VDAC1 представляет собой многофункциональный белок, который экспрессируется в митохондриях и других компартментах клетки,
включая плазматическую мембрану, и является ключевым регулятором гомеостаза Са2+, окислительного стресса и апоптоза [62]. Комплекс IP3R-GRP75-VDAC регулирует перенос Са2+ из ЭПР в митохондрии [63]. При развитии патологических состояний в клетке функции МАМ нарушаются, что приводит к повышению ЭПР-стресса (накопление в просвете ЭПР аберрантных несвернутых или неправильно свернутых белков с их последующей агрегацией) [64], нарушению гомеостаза кальция. Hedskog и соавт. показали способность АР-пептида в наномолярных концентрациях увеличивать экспрессию IP3Rs и VDAC, а также повышать количество точек контакта ЭПР-митохондрии
и увеличивать тем самым концентрацию кальция в органеллах [65]. Взаимодействие VDAC1 с АР приводит к прекращению работы митохондриальной поры, что нарушает транспорт митохондриальных белков и метаболитов массой до 150 кДа (ADP и неорганический фосфат), необходимых для завершения окислительного фосфорилирования и синтеза ATP. Аномальный транспорт белков и метаболитов приводит к нарушению окислительного фос-форилирования и дисфункции митохондрий [66]. Сверхэкспрессия VDAC1 в коре головного мозга человека коррелирует со стадиями БА, а также наблюдается у старых трансгенных мышей по гену APP и в клетках нейробластомы, подвергнутых воздействию Ар. Снижение экспрессии VDAC1 сопровождается уменьшением уровня мРНК АРР, а также ВАСЕ1 [62].
Опубликованы данные о возможности образования АР непосредственно в МАМ [67]. Присутствие в МАМ пресенилинов и остатка C99 [68], который расщепляется у-секретазой [69], может объяснить локализацию АР в митохондриях [50]. Кроме того, МАМ представляет собой липидный рафт-подобный домен [70], а, как известно, расщепление АРР по амилоидогенному пути зависит от липидно-го рафта [71, 72]. Изменение активности у-секретазы приводит к накоплению фрагмента C99 в МАМ, вызывая этерификацию холестерина и гидролиз сфин-голипидов, а также митохондриальную дисфункцию [73]. Высказано предположение, что церамид, продукт гидролиза сфингомиелина, и АР могут синер-гически вызывать гибель нейронов при БА [74]. Мутации в генах PSEN1, PSEN2 и APP приводят к усилению функции MAM и значительному увеличению связи ЭПР-митохондрии [75].
Takuma и соавт. показали, что перемещению APj 40 из внеклеточного во внутриклеточное пространство также способствует рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE, трансмембранный белок типа I), что, возможно, является одним из механизмов импорта АР в митохондрии [76]. Накопление АР в мозге приводит к увеличению экспрессии RAGE в пораженных сосудах, нейронах и микроглии [77], которая, в свою очередь, индуцирует образование АФК в основном за счет активности NADPH-оксидаз [78].
Накопление АР происходит на внутренней мембране митохондрий [79], что приводит к нарушению способности импорта белков-предшественников, необходимых для митохондриального биогенеза [54]. AP также взаимодействует с цитохром-с-оксидазой, Fia АТР-синтазой, субъединицами цепи переноса электронов, ингибируя при этом работу комплексов [80]. Так, у трансгенных мышей (pR5/ApPP/
PS2) выявлено нарушение регуляции 24 белков, треть из которых - митохондриальные белки, связанные в основном с комплексами I и IV системы окислительного фосфорилирования (OXPHOS) [81]. Примечательно, что нарушение регуляции комплекса IV зависело от количества и степени активности Ар. Кроме того, накопление АР в митохондриях коррелирует с проявлениями раннего синаптического дефицита в модели БА у мышей [82, 83].
Показано, что поступление АР в митохондрии осуществляется через транслоказы митохондриаль-ной мембраны и в местах контактов митохондриаль-ной мембраны с ЭПР. Кроме того, АР синтезируется непосредственно в митохондриях в результате расщепления АРР локализованной в них у-секретазой, что приводит к транспортной дисфункции митохондрий.
ВЛИЯНИЕ Ав НА ДИНАМИКУ И БИОГЕНЕЗ МИТОХОНДРИЙ
Биогенез митохондрий - это сложный процесс, в котором участвуют ядерные и митохондриаль-ные геномы, приводящие к увеличению количества митохондрий в ответ на повышенную потребность в энергии. Коактиватор 1-альфа гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1a), является главным регулятором биогенеза митохондрий, энергетического метаболизма и дыхания посредством взаимодействия с различными факторами транскрипции, включая ядерные респираторные факторы 1 (NRF-1) и 2 (NRF-2) [84]. Qin и соавт. впервые показали снижение экспрессии PGC-1a у пациентов с БА и в модели БА у трансгенных мышей [85]. Введение PGC-1a в гиппокамп и кору головного мозга трансгенных мышей АРР23 приводило к снижению количества отложений АР в результате снижения экспрессии ВАСЕ1 и сохранению большинства нейронов [86]. Экспрессия экзогенного PGC-1a в клетках нейробластомы N2a вызывает подавление транскрипции ВАСЕ1, что, в свою очередь, снижает уровень секретируемого АР и увеличивает уровень sAPPa [87]. Активность PGC-1a регулируется АМР-активируемой протеинкиназой (АМРК) и сиртуинами (SIRT). Обнаружено, что АР вызывает сверхэкспрессию поли(ADP-рибоза)полимеразы 1 (PARP1 [EC 2.4.2.30]), которая сопровождается истощением NAD+ с последующим подавлением активности SIRT1. Ингибирование PARP1 вызывает экспрессию SIRT1, что приводит к увеличению экспрессии a-секретазы, подавлению ВАСЕ1 и снижению АР [88]. На работу SIRT влияют также малые интерферирующие РНК (миРНК) - группа небольших одноцепочечных некодирующих РНК, участвующих в биогенезе митохондрий и посттранскрипци-
онной регуляции мРНК посредством подавления их трансляции или деградации [89]. миРНК вовлечены также в патогенез БА [90-93].
Митофагия - процесс, в результате которого поврежденные митохондрии специфически поглощаются аутофагосомами и подвергаются лизосомаль-ному разрушению, что предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий [94]. Основной путь митофагии это регулируемая убиквитином рецепторно-опосредованная митофагия, в которой важную роль играют PTEN-индуцированная кина-за 1 (PINK1) и белок Parkin. При БА наблюдается аномальное увеличение аутофагических вакуолей, содержащих дефектные (аберрантные) митохондрии с измененной активностью PINK1 [EC 2.7.11.1] и Parkin [EC 2.3.2.31] [95]. AP и гиперфосфорилиро-ванный тау вызывают окислительное повреждение митохондрий, в результате которого содержание данных белков снижается [96-98], что приводит к уменьшению количества завершенных процессов митофа-гии и способствует увеличению количества агрегатов AP и тау. Vaillant-Beuchot и соавт. показали, что независимо от AP С-концевые фрагменты АРР запускают чрезмерную дезорганизацию митохондриальных крист, усиливают образование АФК и вызывают снижение митофагии, связанное с недостаточным слиянием митохондрий с лизосомами [99].
При БА наблюдаются не только изменения морфологии митохондрий, но также нарушается распределение этих органелл в клетках головного мозга. Антероградный транспорт (на основе кинезина) способствует доставке в аксоны новообразованных митохондрий; ретроградный транспорт (на основе динеина) способствует удалению поврежденных органелл и поддерживает их здоровую популяцию
[100]. Нарушение транспортной системы и баланса между здоровыми/поврежденными митохондриями способно изменить распределение органелл, что, в свою очередь, оказывает значительное влияние на синаптическую и нейрональную функцию
[101]. Показано, что AP снижает экспрессию антеро-градных моторных белков KIF5A [102], в то время как взаимодействие олигомерного AP с промежуточной цепью динеина негативно влияет на связывание динеин-снапин (адапторный белок) [103]. Мутации в гене PSEN1 нарушают аксональный транспорт за счет активации киназы гликогенсинтазы-3Р (GSK-3P), которая фосфорилирует легкую цепь ки-незина и высвобождает его из мест встраивания в мембрану [104].
Транспорт митохондрий важен для выживания нейронов, учитывая необходимость правильного распределения митохондрий по областям с большей потребностью в ATP и кальции. Кроме того, мито-
хондрии организованы в динамическую сеть через непрерывные циклы слияния и деления, необходимые для гомеостаза митохондрий и адаптации к клеточным потребностям [105, 106]. Слияние и деление митохондрий контролируют белки семейства динаминов, обладающие GTP-азной активностью. Деление митохондрий происходит с участием белков Fisl (белок 1 деления митохондрий) и Drpl (динами-ноподобный белок 1, DLP1), а слияние - с помощью митофузинов (митофузины Mfn-1 и Mfn-2 участвуют в слиянии наружной мембраны) и белка, кодируемого геном OPA1 [107, 108]. Нарушение баланса между слиянием и делением митохондрий подтверждено в исследованиях in vivo [109]. Сверхэкспрессия APP дикого типа (APPwt) и мутантного (APPswe) в клетках нейробластомы M17 и в первичных нейронах приводит к фрагментации митохондрий и их перинуклеарному распределению в результате снижения уровней белков слияния, в частности Drp1, OPA1, Mfn-1 и Mfn-2, и увеличению уровня мито-хондриального Fis1. Подобные эффекты блокируются ингибитором BACE1, указывая на то, что AP влияет на фрагментацию митохондрий [110, 111].
Митофузины, расположенные на внешней мембране митохондрий, вовлечены в процесс слияния путем формирования гомотипических и гетеротипи-ческих взаимодействий с белком OPA1 внутренней мембраны митохондрий [112]. Сообщалось также, что Mfn-2 присутствует в МАМ, регулирует аксональный транспорт [113], а также влияет на активность у-секретазы и образование AP [114].
Drp1 является митохондриальным модулем деления, участвует во фрагментации, фосфорилиро-вании, убиквитинировании и гибели клеток [115, 116]. Обнаружено взаимодействие олигомерного AP и гиперфосфорилированного тау с Drp1 в головном мозге пациентов с БА и трансгенных мышей [117]. При взаимодействии АР с Drp1 образуются АФК, которые способствуют фрагментации митохондрий [118] с последующим истощением митохондрий в аксонах и дендритах и, как результат, с потерей синапсов [119]. С другой стороны, индуцированный AP окислительный стресс и вход кальция в клетку приводят к фосфорилированию Drp1, вызывая повышение активности киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK), и Akt соответственно [120, 121].
Таким образом, патологический AP негативно влияет на многие важные функции митохондрий, что приводит к нарушению их биогенеза, работы транспортной системы, баланса между поврежденными и здоровыми митохондриями, и, как результат, изменяет распределение данных органелл в нейронах, что, в свою очередь, влияет на синаптическую и нейрональную функции.
ФЕРМЕНТЫ, РАСЩЕПЛЯЮЩИЕ AP
Нарушение баланса между образованием и выведением AP приводит к его аномальному отложению в ткани мозга [122, 123]. Основные пути, посредством которых происходит выведение AP, включает его удаление через гематоэнцефаличе-ский барьер, ферментативное расщепление, клеточное поглощение и последующее разрушение [124, 125]. К основным ферментам, участвующим во внеклеточном расщеплении AP, относятся представители цинковых металлопептидаз: неприли-зин (NEP [EC 3.4.24.11]), фермент, расщепляющий инсулин (IDE [EC 3.4.24.56]), эндотелинпревращаю-щий фермент (ЕСЕ [EC 3.4.24.71]), матриксная ме-таллопротеиназа-9 (ММР-9 [EC 3.4.24.35]) [126, 127]. Каталитическую активность в отношении АР проявляют также пептидазы PreP [128] и транстире-тин, способные выводить амилоид по механизму, подобному NEP [129]. В матриксе митохондрий млекопитающих обнаружена еще одна пептидаза, ней-ролизин (NLN [EC 3.4.24.16]), способная разрушать митохондриальные белки-предшественники (<20 аминокислотных остатков) и более длинные мито-хондриальные пептиды. Анализ расщепления пептидов in vitro выявил взаимодействие NLN с PreP в деградации длинных пептидов, в частности, гидрофобного фрагмента AP35 40 [130].
Фермент, расщепляющий инсулин (IDE), - внеклеточная цинк-металлопептидаза, способная регулировать уровень инсулина в плазме и внеклеточный Ap. IDE локализуется преимущественно в цитозоле клетки [131], но также находится в митохондриях, эндосомах [132]. IDE избирательно взаимодействует с мономерами AP [133]. Ее активность опосредована динамическим равновесием между растворимыми мономерами AP и его агрегатами [134]. У трансгенных мышей CB2R-/-APt , у которых отсутствует рецептор каннабиноидов типа 2 (CB2R), наблюдается снижение уровня IDE и ангио-тензинпревращающего фермента (ACE [EC 3.4.15.1]) по сравнению с мышами WT-APt , а также повышение уровня АР в результате более медленного экзогенного расщепления белка [135]. Неприлизин (NEP) - это интегральный мембранный белок типа II, расположенный в плазматической мембране, большая часть которого, включая активный центр, расположена во внеклеточном пространстве [136]. Получены данные, показывающие, что активность NEP и IDE регулируется уровнем холестерина. Ферменты IDE и NEP чувствительны к окислительному стрессу, вызванному высоким уровнем холестерина. Кроме того, активность IDE и NEP была связана с геном АРОЕ. В мозге людей, несущих е2-аллель APOE, отмечалась высокая активность NEP,
в то время как у пациентов с е4-аллелем - снижение уровней IDE и NEP [137]. На активность IDE и NEP влияют также протеинкиназы А и С (PKA, PKC), регулирующие прямое (ферментативное) расщепление APP, которое приводит к снижению количества Ap. В эксперименте на первичной культуре астроцитов крыс [138] обнаружено, что активация PKA замедляет разрушение AP путем снижения уровней белка NEP, но не IDE, в то время как активация PKC стимулирует высвобождение NEP во внеклеточное пространство и повышение уровня белка IDE в мембранах астроцитов.
Митохондриальная пептидасома (PreP, или PITRM1) - это металлопептидаза 1, которая располагается в матриксе митохондрий и участвует в расщеплении препоследовательностей белков после их импорта в митохондрии. В головном мозге мышей, гетерозиготных по гену PITRM1, выявлено накопление AP [139]. Недавние исследования выявили роль PreP в метаболизме AP [140]. Так, PreP расщепляет AP1 , AP1 , AP Arctic (E22G) и мито-хондриальную препоследовательность pF1P из 53 аминокислот [141, 142]. Важно отметить значительное снижение протеолитической активности PreP в отношении как AP, так и не-AP-пептидов в митохондриях головного мозга трансгенных мышей mAPPP или mAPPP/ABAD [143], при этом сверхэкспрессия и повышение активности PreP способствуют снижению уровня митохондриального AP [140]. Повышенная экспрессия PreP не только разрушает митохондриальный AP, но также влияет на общий уровень AP в головном мозге. Снижение активности PreP в митохондриях головного мозга связано с его функциональным изменением, например, в результате окисления белка [26]. Показано, что инактивация PreP в кислой среде обусловлена окислением остатков цистеина и последующей олигомеризаци-ей через межмолекулярные дисульфидные связи [144]. Нарушения в работе PreP при окислительном стрессе подтверждаются полученными Teixeira и соавт. [145] данными, которые выявляют концентрационную зависимость ингибирования активности PreP пероксидом водорода. Таким образом, можно предположить, что в результате накопления AP в митохондриях [146] происходит увеличение образования АФК, что вызывает ингибирование активности PreP.
Кроме того, кислая среда в митохондриях препятствует выведению AP за счет его быстрого взаимодействия с циклофилином D (CypD) и/или с AP-связывающей алкогольдегидрогеназой (ABAD) [147]. ABAD - это митохондриальный белок, расположенный в митохондриях, способствующий токсичному действию AP в митохондриях пациентов
с БА и в модели БА у мышей за счет увеличения образования АФК и снижения уровней ATP [148, 149]. Формирование комплекса ABAD-AP нарушает связывание NAD+ с ABAD, что приводит к изменению проницаемости митохондриальной мембраны [150] и, как результат, усиливает дисфункцию митохондрий [151]. CypD - важная часть mPTP, отвечающий за ее открытие [152]. Образование комплексов CypD-AP вызывает открытие mPTP, что приводит к набуханию матрикса, образованию АФК [153] с последующим разрывом внешней мембраны и неспецифическим высвобождением в цито-золь таких белков межмембранного пространства, как цитохром с, эндонуклеазы G и прокаспазы, Smac/DIABLO, которые активируют апоптоз [154, 155]. Снижение экспрессии CypD приводит к подавлению AP-связанных нарушений, в частности, кальций-зависимого набухания митохондрий, снижению захвата кальция и нарушения дыхательной функции митохондрий [156].
Таким образом, отмечена важность регуляции работы ферментов, расщепляющих AP как во внеклеточном, так и во внутриклеточном пространствах, а также факторов, ингибирующих их активность, с целью снижения токсического действия AP на нейроны.
ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО НА ОТЛОЖЕНИЕ A0 И МИТОХОНДРИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ
Одно из самых распространенных направлений поиска потенциальных лекарственных средств для лечения БА - синтез соединений, снижающих уровни отложений AP или предотвращающих их образование. Однако, как показано в различных исследованиях, недостаточно влиять лишь на одну мишень, чтобы получить перспективный нейропротектор, поэтому мы рассматриваем взаимосвязь АР и митохондрий в попытке объединить в одной молекуле и влияние на процесс агрегации АР, и митопро-текцию. Объединение и систематизация данных об исследуемых в настоящее время соединениях для терапии БА помогут определить перспективные направления и возможные модификации молекул для синтеза более эффективных соединений.
Принимая во внимание многофакторность БА, в частности, взаимосвязь AP, митохондрий и окислительного стресса, перспективным направлением представляется фармакологическая коррекция митохондриальной дисфункции с параллельным воздействием на образование, отложение или выведение Ар. Некоторые потенциальные мультитар-гетные соединения, воздействующие на перечис-
ленные патологические процессы, представлены в табл. 1.
Терапевтическими мишенями при БА являются модуляторы фермента NEP [157], способствующие выведению Aß из внеклеточного пространства и, как следствие, предотвращающие поступление Aß в митохондрии и нарушение митохондри-альных функций, индуцированных Aß. Введение известного антиоксиданта и ингибитора HDAC эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) снижает уровни Aß и увеличивает экспрессию NEP в коре головного мозга мышей с ускоренным старением (SAMP8) [158] и крыс, подвергшихся пренатальной гипоксии [159]. Кроме того, EGCG подавляет экспрессию BACE1 и снижает уровень Aßt , улучшая обучаемость и память в модели БА у крыс [160]. Li и соавт. выяснили, что (Е)-^((6-аминопиридин-2-ил)метил)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-акриламид ингибирует активность BACE1 и проявляет сильную антиоксидантную активность в отношении 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (DPPH) и 2,2'-азинобис-(3-этилбензтиазолин-6-сульфоната) (ABTS), превышающую действие EGCG [161]. Другое потенциальное соединение - Kai-Xin-San (KXS, китайский травяной отвар, используемый для лечения амнезии), которое повышает уровни NEP в гиппокампе мышей [162]. В моделях окислительного стресса, вызванного доксорубицином [163] и скополамином [164], показана антиоксидантная активность KXS, вызывающего одновременное снижение уровней малонового диальдегида (МДА) и повышение активности супероксид-дисмутазы (SOD), глутатионпероксидазы (GPx) и каталазы (CAT). Антиоксидантная активность KXS показана также Guo и соавт. [165].
Потенциальным соединением для лечения БА является природный полифенол куркумин, обладающий сильной антиоксидантной активностью [166, 167]. Куркумин нейтрализует АФК и повышает уровни SOD, ^+-К+-АТР-азы, глутатиона и ферментов митохондриального комплекса, защищает митохондрии от пероксинитрита [168-171]. Другое важное свойство куркумина - способность инги-бировать олигомеризацию и образование фибрилл Aß, а также Aß-индуцированную нейротоксичность в мозге трансгенных мышей [172]. Куркумин прочно связывается с пептидами Aß за счет широкого спектра межмолекулярных взаимодействий: водородных связей, гидрофобных взаимодействий, п-п-стекинга и катион-п-притяжения. Куркумин осуществляет п-п-взаимодействия с ароматическими остатками в Aß (Phe4, Tyr10, Phe19 и Phe20) и катион-п-взаимодействия с катионными остатками (Arg5, Lys16 и Lys28) [173]. Zhao и соавт. изучали влияние
куркумина на стабильность димеров AP и обнаружили, что куркумин действует как разрушитель Р-листов, снижая содержание Р-слоев в олигомерах AP [174]. Кроме того, куркумин прочно связывается с преформой фибрилл AP, занимая связывающий карман внутри фибриллы, где образует водородные связи и гидрофобные взаимодействия с про-тофибриллами и вызывает структурные искажения [175-177]. В экспериментах in vivo и in vitro выявлен еще один механизм, с помощью которого куркумин снижает накопление и отложение AP, а именно, подавление экспрессии BACE1 [178, 179].
Примечание: i - снижает; t - повышает; Ф - ингибирует.
Гидроксилированные производные монокарбонил-куркумина, содержащие циклогексанон, повышают уровень NEP [180]. В совокупности эти данные позволяют предположить, что куркумин обладает многоцелевой активностью и требует дальнейшего изучения.
В качестве другого перспективного соединения можно рассмотреть флавоноид силибинин (сили-бин), обладающий антиоксидантной активностью [181]. Силибинин взаимодействует с митохондри-альной мембраной, препятствуя дисфункции изолированных митохондрий [182]. Введение сили-
Таблица 1. Потенциальные химические соединения для лечения болезни Альцгеймера, обладающие мультитар-гетным действием
Название Мишени, связанные с АР Митохондриальные мишени Основное действие Ссылка
Эпигалло-катехин-3-галлат (EGCG) ЫЕР; ВАСЕ1 АФК и NO 1 отложение AP; 1 ОС; t обучение и память [158] [160] [193]
Kai-Xin-San ЫЕР ПОЛ; SOD, GPx, CAT ± уровни АР; t обучение и память; t антиоксидантную систему [163, 164]
Куркумин Фибриллы и олиго-меры АР; ВАСЕ1 АФК; SOD, GSH предотвращает отложение АР; t антиоксидантную систему; 1 ОС [178, 179] [216]
Силибинин Гены АРР и ВАСЕ; ЫЕР ПОЛ; САТ, SOD, NO, GSH t антиоксидантную систему; улучшает память животных [183-187]
Кверцетин АРР, ВАСЕ, АРН1 и PSEN1; ADAM10 и ADAM17 АФК, МДА, GPx и SOD 1 дисфункцию митохондрий; ± уровни АР [190-194]
Байкалейн АР; стимулирует нейрогенез ОС 1 гибель нейронов; улучшая; t память мышей [197, 198]
Берберин ВАСЕ1 АФК; SOD ± уровни АР; улучшает когнитивные функции мышей [202]
Ресвератрол АРР; АР; микроглия САТ, SOD, NO, GSH; ионы переходных металлов; АФК; PGC-1a 1 агрегацию AP в гиппокампе и коре трансгенных мышей АРР/Р«1ра [208, 209]
Феруловая кислота Ф активность ВАСЕ1 SOD; ПОЛ; Drpl; Mfn-2 1 образование AP; поддерживает функциональное состояние митохондрий [214-216]
Идебенон ADAM17 и ^Р; RAGE/каспаза-3 АФК 1 отложение AP у мышей 5xFAD; 1 митохондриальную дисфункцию [217, 218]
а-Липоевая кислота ЛР-фибриллы АФК САТ, SOD, NO, GSH 1 образование AP in vitro; 1 ОС [219]
SS31 лр Drpl и Fisl; Mfn-1/2 и OPA1; PGC-la и Nrfl/2 1 образование AP; 1 митохондриальную дисфункцию; t митохондриальный биогенез [220]
SkQ1 Лв1-40 и Лв1-42 Drpl и Mfn-2 t митохондриальный биогенез; t память крыс OXYS; t количество нейронов в областях СА1 и СА3 и в зубчатой извилине крыс OXYS; 1 образование AP-отложений [221]
бинина снижает содержание МДА и повышает активность антиоксидантных ферментов САТ, SOD, оксида азота (NO) и глутатиона (GSH) [183-186]. Кроме антиоксидантной активности, силибинин способен уменьшать отложение AP в гиппокампе мышей APP/PS1, подавляя экспрессию генов APP и BACE1 и повышая уровень NEP. Ранее обнаруженную неспособность силибинина проходить через ГЭБ удалось преодолеть инкапсулированием его в экзосомы, полученные из макрофагов (Exo-Slb). После проникновения в мозг мышей с БА Exo-Slb селективно взаимодействует с мономерами АР, препятствуя их агрегации, и эффективно улучшает память животных [187]. Изучено также действие силибинина, инкапсулированного в на-ночастицы сывороточного альбумина человека (САЧ). Показано, что нейропротекторная и анти-оксидантная активность наночастиц силибинин-САЧ выше, чем у свободного силибинина [188]. Антиоксидантной и железохелатирующей активностями обладает еще один флавоноид - кверце-тин, который также модулирует экспрессию генов и сигнальных путей [189]. Кверцетин защищает нейроны от действия H2O2 за счет снижения высвобождения лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровней АФК и МДА, одновременно повышая активность GPx и SOD [190]. Кверцетин уменьшает дисфункцию митохондрий, снижая образование АФК, восстанавливая потенциал митохондриальной мембраны и синтез ATP; регулирует экспрессию AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая участвует в модулировании энергетического метаболизма; снижает отложение AP, способствует его выведению и регулирует процессинг APP [191]. Исследования на трансгенных мышах, моделирующих БА, показали, что кверцетин снижает уровни внеклеточного AP [192, 193]. Пероральное введение кверцетина крысам, у которых симптомы БА индуцировали AlCl3, уменьшало агрегацию AP в гиппо-кампе в результате снижения уровней экспрессии генов APP, BACE1, APH1 и PSEN1 и повышения уровней экспрессии генов ADAM10 и ADAM17 [194]. Флавоноиды таксифолин и изорамнетин ин-гибируют активность BACE1 и проявляют антиок-сидантное действие [195]. Таксифолин ингибирует образование фибрилл AP in vitro, а также улучшает мозговой кровоток, облегчая выведение AP [196]. Байкалейн обладает рядом важных для нейропро-тектора фармакологических свойств, а именно, снижает окислительный стресс, ингибирует агрегацию АР, стимулирует нейрогенез [197]. Байкалейн также предотвращает AP-индуцированную атрофию нейронов и улучшал память мышей [198]. Комбинация байкалейна и транс-халкона значи-
тельно снижала уровни АФК и APt 42 в клетках дрожжей, экспрессирующих APt , не влияя на их рост [199]. Нейропротекторный механизм действия лютеолина заключается в прямом ингибировании АФК и активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ), а также в предотвращении накопления АР42 [200].
Многочисленные исследования in vivo, проведенные за последнее время, показали нейропротектор-ное действие алкалоида хинолина - берберина [201]. Берберин ингибирует активность BACE1 и АХЭ, снижает уровень АФК, повышает уровень глутати-она, препятствует апоптозу и улучшает когнитивные функции [202, 203]. Внесение берберина в на-ноструктурированные липидные носители повысило его биодоступность и эффективность в эксперименте in vivo [204]. Установлено также, что еще один природный алкалоид - пиперин и его метаболиты -обладают способностью ингибировать BACE1, а также снижают уровень АФК, уменьшая повреждение митохондрий [205]. Сесквитерпеновый алкалоид гуперзин А (HupA) также обладает полифункциональной активностью: уменьшает накопление отложений AP в коре и гиппокампе, улучшает митохон-дриальные функции и ингибирует активность АХЭ у трансгенных мышей APPswe/PS1dE9 с моделью БА [206]. Аналоги HupA, синтезированные в последние годы, продемонстрировали еще более высокую эффективность [207].
Полифенол ресвератрол, как показано в многочисленных исследованиях, проявляет различную биологическую активность, включая антиоксидант-ную и нейропротекторную. Ресвератрол повышает экспрессию и активность антиоксидантных ферментов, связывает ионы переходных металлов и инак-тивирует свободные радикалы, а также улучшает функции митохондрий за счет повышения экспрессии и активации основного индуктора биогенеза митохондрий PGC-1a [208]. Ресвератрол снижает агрегацию отложений AP через активацию неамило-идогенного пути расщепления АРР и выведения AP, а также активирует микроглию в гиппокампе и коре трансгенных мышей APP/PS1 [209]. Перспективные соединения, проявляющие одновременно антиок-сидантную активность и способность ингибировать BACE1, выявлены среди производных стирилбен-замида [210], ^циклогексилимидазо[1,2-а]пиридина [211] и галогенированных производных триметокси-халкона [212, 213].
Нейропротекторное действие феруловой кислоты (ФК) может определяться несколькими механизмами. ФК проявляет антиоксидантное и митопро-текторное действие. На модели БА у мышей показано, что введение ФК повышает активность SOD и снижает содержание МДА [215]. Кроме того, ФК
восстанавливает баланс между делением и слиянием митохондрий, регулируя работу белков деления и слияния (уменьшает экспрессию Drp1, увеличивая при этом экспрессию Mfn-2) [216] и уровня белка PGC-1a [222]. Поддержание уровня PGC-1 предотвращает потерю потенциала митохондриальной мембраны и уменьшает Drp1-зависимое деление митохондрий. Второе важное действие - способность ингибировать BACE1, что предотвращает образование AP [214]. Среди производных ФК также выявлены перспективные соединения с антиагрега-ционной и антиоксидантной активностями [223, 224].
Еще одно направление поиска препаратов от БА - исследование соединений, аналогичных эндогенным антиоксидантам. Так, антиоксидан-том, одобренным FDA, является идебенон - аналог коэнзима Q10, способный проходить через ге-матоэнцефалический барьер. Идебенон ингибирует AP-индуцированное образование АФК и митохон-дриальную дисфункцию [217]. Показано, что введение идебенона значительно снижает накопление отложений AP у мышей 5xFAD за счет повышения уровней а-секретазы ADAM17 и NEP, а также подавляет передачу сигналов RAGE/каспазы-З [218]. Предшественник глутатиона N-ацетилцистеин (NAC) в экспериментах in vitro и in vivo снижал уровни A Р-пептида, фосфорилированного тау и маркеров окислительного стресса, улучшая когнитивные функции у животных [225]. а-Липоевая кислота (а-ЛК), синтез которой с возрастом снижается, рассматривается как многообещающее средство для профилактики или лечения БА. а-ЛК нейтрализует АФК, повышает уровень глутатиона, хелатирует переходные металлы, нарушает синтез AP и способствует его выведению [219]. Кроме того, а-ЛК действует как кофактор ферментов, способный регулировать метаболизм, выработку энергии и биогенез митохондрий [226]. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показали, что комбинация омега-3-жирной кислоты и а-ЛК замедляет снижение когнитивных функций у пациентов с БА при приеме препаратов в течение 12 месяцев [227].
Антиоксидантный пептид SS31 снижает образование AP-пептида и восстанавливает митохондри-альные и синаптические функции в мышиной модели БА [228]. Совместное применение этого пептида и ингибитора 1 деления митохондрий (Mdivi1) оказывает положительное действие на культивируемые клетки. Этот результат позволяет предположить, что комбинированное лечение антиоксидантами, воздействующими на митохондрии, может иметь более высокую эффективность [229]. Соединение SkQ (10(6'-plastoquinonyl) decylrhodamine 19), ко-
торое накапливается в основном в митохондриях нейронов, улучшает структурное и функциональное состояние органелл, тем самым предотвращает потерю нейронов, синаптические повреждения, снижает уровни AP и гиперфосфорилирование тау-белка в гиппокампе, что, в свою очередь, приводит к улучшению обучаемости и памяти у животных [221].
Ингибиторы ABAD также являются перспективным направлением в поиске лекарственных средств от БА. Они предотвращают быстрое связывание АР с ABAD в митохондриальном матриксе, в результате чего нормализуется работа PreP [230-234].
Таким образом, подход к конструированию и созданию нейропротекторных лекарственных препаратов, основанный на объединении в одной молекуле различных фармакофорных фрагментов, способных воздействовать на мишени, связанные с протеинопа-тией и митохондриальной дисфункцией, рассматривается как перспективная и востребованная стратегия медицинской химии и фармакологии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, ввиду отсутствия эффективных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, способных оказывать не только симптоматическое действие, но и радикально влиять на патологические каскады, на сегодняшний день актуальным остается направленный поиск и создание лекарственных средств для фармакологической коррекции данного нейрозаболевания. Для этого необходимо понимать не отдельные процессы патогенеза, а их взаимосвязь и взаимное влияние. Так, взаимодействие между митохондриями и АР является тесно связанным процессом. Токсические формы АР приводят к митохондриальной дисфункции за счет нарушения гомеостаза Са2+, процессов слияния и деления митохондрий, импорта белков, увеличения проницаемости мембраны митохондрий и ингибиро-вания комплексов дыхательной цепи митохондрий. С другой стороны, нарушение функционирования митохондрий приводит к развитию окислительного стресса, энергетическому коллапсу, запуску каскадов гибели клетки, что, в свою очередь, способствует процессингу белка-предшественника АРР и приводит к агрегации и формированию Р-амилоидных отложений. Таким образом, более точное представление о свойствах, которыми должны обладать потенциальные лекарственные препараты ней-ропротекторной направленности, указывает, что необходимо сфокусировать внимание на объединении в одной молекуле фармакофорных фрагментов, способных воздействовать одновременно на каскады, связанные с протеинопатией и препятствующие дисфункции митохондрий.
В данном обзоре мы постарались объединить и проанализировать имеющиеся на сегодняшний день данные о роли взаимодействия АР с митохондриями в патогенезе болезни Альцгеймера, и проиллюстрировали эффективность поиска потенциальных нейропротекторных препаратов, нацеленных
на патологические процессы, связанные с протеино-патией и митохондриальной дисфункцией. •
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ (проект № 22-23-00995).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Sengoku R. // Neuropathology. 2020. V. 40. № 1. P. 22-29.
2. Lane C.A., Hardy J., Schott J.M. // Eur. J. Neurol. 2018. V. 25. № 1. P. 59-70.
3. Chen S., Jiang Q., Huang P., Hu C., Shen H., Schachner M., ZhaoW. // Brain. Res. Bull. 2020. V. 162. P. 141-150.
4. Scheltens P., Blennow K., Breteler M.M.B., de Strooper B., Frisoni G.B., Salloway S., Vander Flier W.M. // Lancet. 2016. V. 388. P. 505-517.
5. Hardy J., Allsop D. // Trends Pharmacol. Sci. 1991. V. 12. P. 383-388.
6. Winblad B., Amouyel P., Andrieu S., Ballard C., Brayne C., Brodaty H., Cedazo Minguez A., Dubois B., Edvardsson D., Feldman H., et al. // Lancet. Neurol. 2016. V. 15. P. 455-532.
7. Swerdlow R.H., Burns J.M., Khan S.M. // Biochim. Biophys. Acta. 2014. V. 1842. № 8. P. 1219-1231.
8. Stanciu G.D., Luca A., Rusu R.N., Bild V., Chiriac S.I.B., Solcan C., Bild W., Ababei D.C. // Biomolecules. 2020. V. 10. № 1. P. 40.
9. Arnsten A.F.T., Datta D., Tredici K.D., Braak H. // Alzheimers Dement. 2021. V. 17. № 1. P. 115-124.
10. Cheignon C., Tomas M., Bonnefont-Rousselo D., Faller P., Hureau C., Collin F. // Redox. Biol. 2018. V. 14. P. 450-464.
11. Pohanka M. // Bratisl. Lek. Listy. 2018. V. 119. № 9. P. 535-543.
12. Tong B.C., Wu A.J., Li M., Cheung K.H. // Biochim. Biophys. Acta. Mol. Cell. Res. 2018. V. 1865. № 11. Pt B. P. 1745-1760.
13. Akiyama H., Barger S., Barnum S., Bradt B., Bauer J., Cole
G.M., Cooper N.R., Eikelenboom P., Emmerling M., Fiebich B.L., et al. // Neurobiol. Aging. 2000. V. 21. № 3. P. 383-421.
14. Scheffer S., Hermkens D.M.A., van der Weerd L., de Vries
H.E., Daemen M.J.A.P. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021. V. 41. P. 1265-1283.
15. Ward R.J., Zucca F.A., Duyn J.H., Crichton R.R., Zecca L. // Lancet. Neurol. 2014. V. 13. № 10. P. 1045-1060.
16. Seaks C.E., Wilcock D.M. // PLoS Pathog. 2020. V. 16. № 11. P. e1008596.
17. Asai M., Kawakubo T., Mori R., Nobuhisa I. // Yakugaku. Zasshi. 2017. V. 137. № 7. P. 801-805.
18. An S.S., Bagyinszky E., Kim H.R., Seok J.W., Shin H.W., Bae S., Kim S., Youn Y.C. // BMC Neurol. 2016. V. 16. P. 71.
19. Cai Y., An S.S., Kim S. // Clin. Interv. Aging. 2015. V. 10. P. 1163-1172.
20. Sun L., Zhou R., Yang G., Shi Y. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. V. 114. № 4. P. E476-E485.
21. Dai M.H., Zheng H., Zeng L.D., Zhang Y. // Oncotarget. 2018. V. 9. № 19. P. 15132-15143.
22. Veugelen S., Saito T., Saido T.C., Chávez-Gutiérrez L., De Strooper B. // Neuron. 2016. V. 90. № 2. P. 410-416.
23. Szaruga M., Munteanu B., Lismont S., Veugelen S., Horré K., Mercken M., Saido T.C., Ryan N.S., De Vos T., Savvides S.N., et al. // Cell. 2017. V. 170. № 3. P. 443-456.e14.
24. Armstrong R.A. // Folia. Neuropathol. 2019. V. 57. № 2. P. 87-105.
25. Tilokani L., Nagashima S., Paupe V., Prudent J. // Essays Biochem. 2018. V. 62. № 3. P. 341-360.
26. Wang W., Zhao F., Ma X., Perry G., Zhu X. // Mol. Neuro-degener. 2020. V. 15. № 1. P. 30.
27. Wang Y., Xu E., Musich P.R., Lin F. // CNS Neurosci. Ther. 2019. V. 25. № 7. P. 816-824.
28. Cheng H., Gang X., Liu Y., Wang G., Zhao X., Wang G. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2020. V. 318. № 5. P. E750-E764.
29. Cai Q., Tammineni P. // Front. Cell. Neurosci. 2016. V. 10. P. 24.
30. Del Prete D., Suski J.M., Oules B., Debayle D., Gay A.S., Lacas-Gervais S., Bussiere R., Bauer C., Pinton P., Pater-lini-Brechot P., et al. // Alzheimers Dis. 2017. V. 55. № 4. P. 1549-1570.
31. Heinemeyer T., Stemmet M., Bardien S., Neethling A. // DNA Cell. Biol. 2019. V. 38. № 1. P. 23-40.
32. Cline E.N., Bicca M.A., Viola K.L., Klein W.L. // J. Alzheimers Dis. 2018. V. 64. P. 567-610.
33. Chen G.F., Xu T.H., Yan Y., Zhou Y.R., Jiang Y., Melcher K., Xu H.E. // Acta Pharmacol. Sin. 2017. V. 38. № 9. P. 12051235.
34. Tan J.Z.A., Gleeson P.A. // J. Biol. Chem. 2019. V. 294. № 5. P. 1618-1631.
35. Nhan H.S., Chiang K., Koo E.H. // Acta Neuropathol. 2015. V. 129. № 1. P. 1-19.
36. Habib A., Sawmiller D., Tan J. // J. Neurosci. Res. 2017. V. 95. № 4. P. 973-991.
37. Fol R., Braudeau J., Ludewig S., Abel T., Weyer S.W., Ro-ederer J.P., Brod F., Audrain M., Bemelmans A.P., Buchholz C.J., et al. // Acta. Neuropathol. 2016. V. 131. № 2. P. 247-266.
38. Liu X., Liu Y., Ji S. // Membranes (Basel). 2021. V. 11. № 12. P. 983.
39. Bolduc D.M., Montagna D.R., Gu Y., Selkoe D.J., Wolfe M.S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016. V. 113. № 5. P. E509-E518.
40. Oikawa N., Walter J. // Cells. 2019. V. 8. № 3. P. 209.
41. Bai X.C., Yan C., Yang G., Lu P., Ma D., Sun L., Zhou R., Scheres S.H., Shi Y. // Nature. 2015. V. 525. № 7568. P. 212-217.
42. Hampel H., Vassar R., De Strooper B., Hardy J., Willem M., Singh N., Zhou J., Yan R., Vanmechelen E., De Vos A., et al. // Biol. Psychiatry. 2021. V. 89. № 8. P. 745-756.
43. Anand B.G., Wu Q., Karthivashan G., Shejale K.P., Amid-ian S., Wille H., Kar S. // Bioact. Mater. 2021. V. 6. № 12.
P. 4491-4505.
44. Jarosz-Griffiths H.H., Noble E., Rushworth J.V., Hooper N.M. // J. Biol. Chem. 2016. V. 291. № 7. P. 3174-3183.
45. Lauritzen I., Pardossi-Piquard R., Bourgeois A., Pagnotta S., Biferi M.G., Barkats M., Lacor P., Klein W., Bauer C., Che-cler F. // Acta. Neuropathol. 2016. V. 132. № 2. P. 257-276.
46. van Gijsel-Bonnello M., Baranger K., Benech P., Rivera S., Khrestchatisky M., de Reggi M., Gharib B. // PLoS One. 2017. V. 12. № 4. P. e0175369.
47. Chadha S., Behl T., Sehgal A., Kumar A., Bungau S. // Mitochondrion. 2021. V. 56. P. 62-72.
48. Schützmann M.P., Hasecke F., Bachmann S., Zielinski M., Hänsch S., Schröder G.F., Zempel H., Hoyer W. // Nat. Commun. 2021. V. 12. № 1. P. 4634.
49. Avendano-Monsalve M.C., Ponce-Rojas J.C., Funes S. // Biol. Chem. 2020. V. 401. № 6-7. P. 645-661.
50. Hansson Petersen C.A., Alikhani N., Behbahani H., Wiehager B., Pavlov P.F., Alafuzoff I., Leinonen V., Ito A., Winblad B., Glaser E., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. № 35. P. 13145-13150.
51. Del Prete D., Suski J.M., Oules B., Debayle D., Gay A.S., Lacas-Gervais S., Bussiere R., Bauer C., Pinton P., Pater-lini-Brechot P., et al. // J. Alzheimers Dis. 2017. V. 55. № 4. P. 1549-1570.
52. Araiso Y., Tsutsumi A., Qiu J., Imai K., Shiota T., Song J., Lindau C., Wenz L.S., Sakaue H., Yunoki K., et al. // Nature.
2019. V. 575. № 7782. P. 395-401.
53. Palmer C.S., Anderson A.J., Stojanovski D. // FEBS. Lett. 2021. V. 595. № 8. P. 1107-1131.
54. Cenini G., Rüb C., Bruderek M., Voos W. // Mol. Biol. Cell.
2016. V. 27. № 21. P. 3257-3272.
55. Zhang Z., Cui D., Zhang T., Sun Y., Ding S. // Diabetes. Metab. Syndr. Obes. 2020. V. 13. P. 1417-1428.
56. Area-Gomez E., Schon E.A. // FASEB J. 2017. V. 31. № 3. P. 864-867.
57. Yang S., Zhou R., Zhang C., He S., Su Z. // Front. Cell. Dev. Biol. 2020. V. 8. P. 571554.
58. Luan Y., Luan Y., Yuan R.X., Feng Q., Chen X., Yang Y. // Oxid. Med. Cell. Longev. 2021 V. 2021. P. 4578809.
59. Wang N., Wang C., Zhao H., He Y., Lan B., Sun L., Gao Y. // Cells. 2021. V. 10. № 3. P. 657.
60. Weng T.Y., Tsai S.A., Su T.P. // J. Biomed. Sci. 2017. V. 24. № 1. P. 74.
61. Mangla A., Guerra M.T., Nathanson M.H. // Cell. Calcium.
2020. V. 85. P. 102132.
62. Shoshan-Barmatz V., Nahon-Crystal E., Shteinfer-Kuzmine A., Gupta R. // Pharmacol. Res. 2018. V. 131. P. 87-101.
63. Veeresh P., Kaur H., Sarmah D., Mounica L., Verma G., Kotian V., Kesharwani R., Kalia K., Borah A., Wang X., et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2019. V. 1457. № 1. P. 41-60.
64. Giacomello M., Pellegrini L. // Cell. Death. Differ. 2016. V. 23. № 9. P. 1417-1427.
65. Hedskog L., Pinho C.M., Filadi R., Ronnback A., Hertwig L., Wiehager B., Larssen P., Gellhaar S., Sandebring A., We-sterlund M., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. V. 110. № 19. P. 7916-7921.
66. Manczak M., Reddy P.H. // Hum. Mol. Genet. 2012. V. 21. № 23. P. 5131-5146.
67. Schreiner B., Hedskog L., Wiehager B., Ankarcrona M. // J. Alzheimers Dis. 2015. V. 43. № 2. P. 369-374.
68. Pera M., Larrea D., Guardia-Laguarta C., Montesinos J., Velasco K.R., Agrawal R.R., Xu Y., Chan R.B., Paolo G.D., Mehler M.F., et al. // EMBO J. 2017. V. 36. № 22. P. 3356-3371.
69. Area-Gomez E., de Groof A., Bonilla E., Montesinos J., Tanji K., Boldogh I., Pon L., Schon E.A. // Cell Death Dis. 2018. V. 9. № 3. P. 335.
70. Annunziata I., Sano R., d'Azzo A. // Cell Death Dis. 2018. V. 9. № 3. P. 328.
71. Cho Y.Y., Kwon O.H., Chung S. // Molecules. 2020. V. 25. № 23. P. 5490.
72. Brandimarti R., Hill G.S., Geiger J.D., Meucci O. // Sci. Rep.
2017. V. 7. № 1. P. 15103.
73. Montesinos J., Pera M., Larrea D., Guardia-Laguarta C., Agrawal R.R., Velasco K.R., Yun T.D., Stavrovskaya I.G., Xu Y., Koo S.Y., et al. // EMBO J. 2020. V. 39. № 20. P. e103791.
74. Di Pardo A., Maglione V. // Front. Neurosci. 2018. V. 12.
P. 249.
75. Area-Gomez E, Del Carmen Lara Castillo M., Tambini M.D., Guardia-Laguarta C., de Groof A.J., Madra M., Ikenou-chi J., Umeda M., Bird T.D., Sturley S.L., et al. // EMBO J. 2012. V. 31. № 21. P. 4106-4123.
76. Takuma K., Fang F., Zhang W., Yan S., Fukuzaki E., Du H., Sosunov A., McKhann G., Funatsu Y., Nakamichi N., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 47. P. 20021-20026.
77. Fang F., Yu Q., Arancio O., Chen D., Gore S.S., Yan S.S., Yan S.F. // Hum. Mol. Genet. 2018. V. 27. № 6. P. 1002-1014.
78. Piras S., Furfaro A.L., Domenicotti C., Traverso N., Marinari U.M., Pronzato M.A., Nitti M. // Oxid. Med. Cell. Longevity. 2016. V. 2016. P. 9348651.
79. Manczak M., Anekonda T.S., Henson E., Park B.S., Quinn J., Reddy P.H. // Hum. Mol. Genet. 2006. V. 15. № 9. P. 1437-1449.
80. Hu W., Wang Z., Zheng H. // J. Biol. Chem. 2018. V. 293. № 33. P. 12681-12689.
81. Rhein V., Song X., Wiesner A., Ittner L.M., Baysang G., Meier F., Ozmen L., Bluethmann H., Dröse S., Brandt U., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 47.
P. 20057-20062.
82. Pickett E.K., Koffie R.M., Wegmann S., Henstridge C.M., Herrmann A.G., Colom-Cadena M., Lleo A., Kay K.R., Vaught M., Soberman R., et al. // J. Alzheimers Dis. 2016. V. 53. № 3. P. 787-800.
83. Spires-Jones T.L., Hyman B.T. // Neuron. 2014. V. 82. № 4. P. 756-771.
84. Grimm A., Eckert A. // J. Neurochem. 2017. V. 143. № 4. P. 418-431.
85. Qin W., Haroutunian V., Katsel P., Cardozo C.P., Ho L., Buxbaum J.D., Pasinetti G.M. // Arch. Neurol. 2009. V. 66. № 3. P. 352-361.
86. Katsouri L., Lim Y.M., Blondrath K., Eleftheriadou I., Lombardero L., Birch A.M., Mirzaei N., Irvine E.E., Mazara-kis N.D., Sastre M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016. V. 113. № 43. P. 12292-12297.
87. Katsouri L., Parr C., Bogdanovic N., Willem M., Sastre M. // J. Alzheimers Dis. 2011. V. 25. № 1. P. 151-162.
88. Motyl J., Wencel P.L., Cieslik M., Strosznajder R.P., Stro-sznajder J.B. // Mol. Neurobiol. 2018. V. 55. № 1. P. 727-740.
89. Mohamed J.S., Hajira A., Pardo P.S., Boriek A.M. // Diabetes. 2014. V. 63. № 5. P. 1546-1559.
90. Long J.M., Maloney B., Rogers J.T., Lahiri D.K. // Mol. Psychiatry. 2019. V. 24. № 3. P. 345-363.
91. Chen F.Z., Zhao Y., Chen H.Z. // Int. J. Mol. Med. 2019. V. 43. № 1. P. 91-102.
92. Kumar S., Reddy P.H. // Biochim. Biophys. Acta. Mol. Basis. Dis. 2020. V. 1866. № 12. P. 165937.
93. John A., Kubosumi A., Reddy P.H. // Cells. 2020. V. 9. № 6. P. 1345.
94. Wang Y., Liu N., Lu B. // CNS. Neurosci. Ther. 2019. V. 25. № 7. P. 859-875.
95. Pradeepkiran J.A., Reddy H.P. // Ageing. Res. Rev. 2020. V. 64. P. 101191.
96. Cai Q., Jeong Y.Y. // Cells. 2020. V. 9. № 1. P. 150.
97. Liu L., Liao X., Wu H., Li Y., Zhu Y., Chen Q. // Antioxid. Redox Signal. 2020. V. 32. № 12. P. 906-927.
98. Du F., Yu Q., Yan S., Hu G., Lue L.F., Walker D.G., Wu L., Yan S.F., Tieu K., Yan S.S. // Brain. 2017. V. 140. № 12. P. 3233-3251.
99. Vaillant-Beuchot L., Mary A., Pardossi-Piquard R., Bourgeois A., Lauritzen I., Eysert F., Kinoshita P.F., Cazareth J., Badot C., Fragaki K., et al. // Acta. Neuropathol. 2021. V. 141. № 1. P. 39-65.
100. Guillaud L., El-Agamy S.E., Otsuki M., Terenzio M. //
Front. Mol. Neurosci. 2020. V. 13. P. 556175.
101. Cagin U., Duncan O.F., Gatt A.P., Dionne M.S., Sweeney S.T., Bateman J.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015. V. 112. № 44. P. E6000-E6009.
102. Wang Q., Tian J., Chen H., Du H., Guo L. // Neurobiol. Dis.
2019. V. 127. P. 410-418.
103. Tammineni P., Ye X., Feng T., Aikal D., Cai Q. // Elife.
2017. V. 6. P. e21776.
104. Pigino G., Morfini G., Pelsman A., Mattson M.P., Brady S.T., Busciglio J. // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 11. P. 44994508.
105. Yu S.B., Pekkurnaz G. // J. Mol. Biol. 2018. V. 430. № 21. P. 3922-3941.
106. Glancy B., Kim Y., Katti P., Willingham T.B. // Front. Physiol. 2020. V. 11. P. 541040.
107. Oliver D., Reddy P.H. // Cells. 2019. V. 8. № 9. P. 961.
108. Harland M., Torres S., Liu J., Wang X. // J. Neurosci. 2020. V. 40. № 8. P. 1756-1765.
109. Wang W., Yin J., Ma X., Zhao F., Siedlak S.L., Wang Z., Torres S., Fujioka H., Xu Y., Perry G., et al. // Hum. Mol. Genet. 2017. V. 26. № 21. P. 4118-4131.
110. Wang X., Su B., Siedlak S.L., Moreira P.I., Fujioka H., Wang Y., Casadesus G., Zhu X. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. № 49. P. 19318-19323.
111. Pradeepkiran J.A., Reddy A.P., Yin X., Manczak M., Reddy P.H. // Hum. Mol. Genet. 2020. V. 29. № 1. P. 49-69.
112. Eysert F., Kinoshita P.F., Mary A., Vaillant-Beuchot L., Checler F., Chami M. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 24. P. 9521.
113. Wang L., Gao J., Liu J., Siedlak S.L., Torres S., Fujioka H., Huntley M.L., Jiang Y., Ji H., Yan T., et al. // Cell Metab.
2018. V. 28. № 3. P. 400-414.e8.
114. Leal N.S., Schreiner B., Pinho C.M., Filadi R., Wiehager
B., Karlström H., Pizzo P., Ankarcrona M. // J. Cell. Mol. Med. 2016. V. 20. № 6. P. 1686-1695.
115. Yu R., Liu T., Jin S.B., Ning C., Lendahl U., Nister M., Zhao J. // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 880.
116. Panes J.D., Godoy P.A., Silva-Grecchi T., Celis M.T., Ramirez-Molina O., Gavilan J., Munoz-Montecino C., Castro P.A., Moraga-Cid G., Yevenes G.E., et al. // Front. Pharmacol.
2020. V. 11. P. 709.
117. Manczak M., Reddy P.H. // Hum. Mol. Genet. 2012. V. 21. № 11. P. 2538-2547.
118. Kuruva C.S., Manczak M., Yin X., Ogunmokun G., Reddy A.P., Reddy P.H. // Hum. Mol. Genet. 2017. V. 26. № 17.
P. 3375-3395.
119. Joshi A.U., Saw N.L., Shamloo M., Mochly-Rosen D. // Oncotarget. 2018. V. 9. № 5. P. 6128-6143.
120. Kim B., Park J., Chang K.T., Lee D.S. // Free. Radic. Biol. Med. 2016. V. 90. P. 184-194.
121. Kim D.I., Lee K.H., Gabr A.A., Choi G.E., Kim J.S., Ko S.H., Han H.J. // Biochim. Biophys. Acta. 2016. V. 1863. № 11. P. 2820-2834.
122. Kikuchi K., Kidana K., Tatebe T., Tomita T. // J. Cell. Biochem. 2017. V. 118. № 12. P. 4183-4190.
123. Jagust W. // Nat. Rev. Neurosci. 2018. V. 19. № 11. P. 687-700.
124. Tarasoff-Conway J.M., Carare R.O., Osorio R.S., Glodzik L., Butler T., Fieremans E., Axel L., Rusinek H., Nicholson
C., Zlokovic B.V., et al. // Nat. Rev. Neurol. 2015. V. 11. № 8. P. 457-470.
125. Xin S.H., Tan L., Cao X., Yu J.T., Tan L. // Neurotox. Res. 2018. V. 34. № 3. P. 733-748.
126. Porter K.N., Sarkar S.N., Dakhlallah D.A., Vannoy M.E., Quintana D.D., Simpkins J.W. // Front. Aging. Neurosci. 2020.
V. 12. P. 92.
127. Zuroff L., Daley D., Black K.L., Koronyo-Hamaoui M. // Cell. Mol. Life. Sci. 2017. V. 74. № 12. P. 2167-2201.
128. Brunetti D., Torsvik J., Dallabona C., Teixeira P., Sz-tromwasser P., Fernandez-Vizarra E., Cerutti R., Reyes A., Preziuso C., D'Amati G., et al. // EMBO. Mol. Med. 2016. V. 8. № 3. P. 176-190.
129. Ciccone L., Shi C., di Lorenzo D., van Baelen A.C., Tonali N. // Molecules. 2020. V. 25. № 10. P. 2439.
130. Teixeira P.F., Masuyer G., Pinho C.M., Branca R.M.M., Kmiec B., Wallin C., Wärmländer S.K.T.S., Berntsson R.P., Ankarcrona M., Gräslund A., et al. // J. Mol. Biol. 2018. V. 430. № 3. P. 348-362.
131. Song E.S., Rodgers D.W., Hersh L.B. // Sci. Rep. 2018. V. 8. № 1. P. 2335.
132. Song E.S., Jang H., Guo H.F., Juliano M.A., Juliano L., Morris A.J., Galperin E., Rodgers D.W., Hersh L.B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. V. 114. № 14. P. E2826-E2835.
133. Kurochkin I.V., Guarnera E., Wong J.H., Eisenhaber F., Berezovsky I.N. // Biochemistry. 2017. V. 56. № 1. P. 228-239.
134. Deprez-Poulain R., Hennuyer N., Bosc D., Liang W.G., Enee E., Marechal X., Charton J., Totobenazara J., Berte G., Jahklal J., et al. // Nat. Commun. 2015. V. 6. P. 8250.
135. Wang L., Shi F.X., Xu W.Q., Cao Y., Li N., Li M., Wang Q., Wang J.Z., Tian Q., Yu L.K. // J. Alzheimers. Dis. 2018. V. 64. № 3. P. 957-971.
136. Nalivaeva N.N., Zhuravin I.A., Turner A.J. // Mech. Ageing. Dev. 2020. V. 192. P. 111363.
137. de Dios C., Bartolessis I., Roca-Agujetas V., Barbero-Camps E., Mari M., Morales A., Colell A. // Redox. Biol. 2019. V. 26. P. 101283.
138. Yamamoto N., Nakazawa M., Nunono N., Yoshida N., Obuchi A., Tanida M., Suzuki K., Ikeda-Matsuo Y., Sobue K. // Neurosci. Res. 2021. V. 166. P. 62-72.
139. Brunetti D., Catania A., Viscomi C., Deleidi M., Bindoff L.A., Ghezzi D., Zeviani M. // Biomedicines. 2021. V. 9. № 7. P. 833.
140. Fang D., Wang Y., Zhang Z., Du H., Yan S., Sun Q., Zhong C., Wu L., Vangavaragu J.R., Yan S., et al. // Hum. Mol. Genet. 2015. V. 24. № 18. P. 5198-5210.
141. Falkevall A., Alikhani N., Bhushan S., Pavlov P.F., Busch K., Johnson K.A., Eneqvist T., Tjernberg L., Ankarcrona M., Glaser E. // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. № 39. P. 29096-29104.
142. Alikhani N., Ankarcrona M., Glaser E. // J. Bioenerg. Bio-membr. 2009. V. 41. № 5. P. 447-451.
143. Alikhani N., Guo L., Yan S., Du H., Pinho C.M., Chen J.X., Glaser E., Yan S.S. // J. Alzheimers Dis. 2011. V. 27. № 1.
P. 75-87.
144. Chen J., Teixeira P.F., Glaser E., Levine R.L. // Free. Radic. Biol. Med. 2014. V. 77. P. 57-63.
145. Teixeira P.F., Pinho C.M., Branca R.M., Lehtiö J., Levine R.L., Glaser E. // Free. Radic. Biol. Med. 2012. V. 53. № 11. P. 2188-2195.
146. Xu Y.J., Mei Y., Qu Z.L., Zhang S.J., Zhao W., Fang J.S., Wu J., Yang C., Liu S.J., Fang Y.Q., et al. // Biomed. Res. Int.
2018. V. 2018. P. 4606752.
147. Hemmerova E., Springer T., Kristofikova Z., Homola J. // Sci. Rep. 2019. V. 9. № 1. P. 16700.
148. Zakaria A., Hamdi N., Abdel-Kader R.M. // Mol. Neuro-biol. 2016. V. 53. № 2. P. 1220-1228.
149. Xiao X., Chen Q., Zhu X., Wang Y. // Neurobiol. Aging.
2019. V. 81. P. 77-87.
150. Morsy A., Trippier P.C. // J. Med. Chem. 2019. V. 62. № 9. P. 4252-4264.
151. Reiss A.B., Arain H.A., Stecker M.M., Siegart N.M., Kas-
selman L.J. // Rev. Neurosci. 2018. V. 29. № 6. P. 613-627.
152. Park I., Londhe A.M., Lim J.W., Park B.G., Jung S.Y., Lee J.Y., Lim S.M., No K.T., Lee J., Pae A.N. // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2017. V. 31. № 10. P. 929-941.
153. Rottenberg H., Hoek J.B. // Aging. Cell. 2017. V. 16. № 5. P. 943-955.
154. Marroquin L., Swiss R., Will Y. // Curr. Protoc. Toxicol.
2014. V. 60. № 1. P. 25.4.1-25.4.17.
155. Bhatia V., Sharma S. // J. Neurol. Sci. 2021. V. 421. P. 117253.
156. Guo L., Du H., Yan S., Wu X., McKhann G.M., Chen J.X., Yan S.S. // PLoS One. 2013. V. 8. № 1. P. e54914.
157. Nalivaeva N.N., Turner A.J. // Br. J. Pharmacol. 2019. V. 176. № 18. P. 3447-3463.
158. Chang X., Rong C., Chen Y., Yang C., Hu Q., Mo Y., Zhang
C., Gu X., Zhang L., He W., et al. // Exp. Cell. Res. 2015. V. 334. № 1. P. 136-145.
159. Zhuravin I.A., Dubrovskaya N.M., Vasilev D.S., Kozlova
D.I., Kochkina E.G., Tumanova N.L., Nalivaeva N.N. // Neurochem. Res. 2019. V. 44. № 6. P. 1387-1398.
160. Nan S., Wang P., Zhang Y., Fan J. // Drug. Des. Devel. Ther. 2021. V. 15. P. 2013-2024.
161. Li H., Yu S., Fan T., Zhong Y., Gu T., Wu W., Wang X. // Drug. Dev. Res. 2020. V. 81. № 2. P. 206-214.
162. Wang N., Jia Y., Zhang B., Li Y., Murtaza G., Huang S., Liu X. // Evid. Based. Complement. Alternat. Med. 2020. V. 2020. P. 3862342.
163. Lyu W., Ouyang M., Ma X., Han T., Pi D., Qiu S. // Evid. Based. Complement. Alternat. Med. 2021. V. 2021. P. 5521739.
164. Xu Y.M., Wang X.C., Xu T.T., Li H.Y., Hei S.Y., Luo N.C., Wang H., Zhao W., Fang S.H., Chen Y.B., et al. // Neural. Regen. Res. 2019. V. 14. № 5. P. 794-804.
165. Guo S., Wang J., Wang Y., Zhang Y., Bi K., Zhang Z., Li Q. // Oxid. Med. Cell Longev. 2019. V. 2019. P. 1707218.
166. Farkhondeh T., Samarghandian S., Pourbagher-Shahri A.M., Sedaghat M. // J. Cell. Physiol. 2019. V. 234. № 10.
P. 16953-16965.
167. Amalraj A., Pius A., Gopi S., Gopi S. // J. Tradit. Complement. Med. 2017. V. 7. № 2. P. 205-233.
168. Zia A., Farkhondeh T., Pourbagher-Shahri A.M., Samarghandian S. // Biomed. Pharmacother. 2021. V. 134. P. 111119.
169. Ege D. // Materials (Basel). 2021. V. 14. № 12. P. 3332.
170. Amato A., Terzo S., Mule F. // Antioxidants (Basel). 2019. V. 8. № 12. P. 608.
171. Teter B., Morihara T., Lim G.P., Chu T., Jones M.R., Zuo X., Paul R.M., Frautschy S.A., Cole G.M. // Neurobiol. Dis. 2019. V. 127. P. 432-448.
172. Ege D. // Materials (Basel). 2021. V. 14. № 12. P. 3332.
173. Doytchinova I., Atanasova M., Salamanova E., Ivanov S., Dimitrov I. // Biomolecules. 2020. V. 10. № 9. P. 1323.
174. Zhao L.N., Chiu S.W., Benoit J., Chew L.Y., Mu Y. // J. Phys. Chem. B. 2012. V. 116. P. 7428-7435.
175. Ngo S.T., Li M.S. // J. Phys. Chem B. 2012. V. 116. P. 1016510175.
176. Kundaikar H.S., Degani M.S. // Chem. Biol. Drug Des.
2015. V. 86. P. 805-812.
177. Tavanti F., Pedone A., Menziani M.C. // Molecules. 2018. V. 23. P. 1320.
178. Zheng K., Dai X., Xiao N., Wu X., Wei Z., Fang W., Zhu Y., Zhang J., Chen X. // Mol Neurobiol. 2017. V. 54. № 3.
P. 1967-1977.
179. Huang P., Zheng N., Zhou H.B., Huang J. // Mol. Cell. Bio-chem. 2020. V. 463. № 1-2. P. 161-173.
180. Matiadis D., Ng S.T., Chen E.H., Nigianni G., Vidali V.P., Canko A., Chen R.P., Sagnou M. // Biomedicines. 2021. V. 9.
№ 8. P. 955.
181. Amato A., Terzo S., Mulè F. // Antioxidants (Basel). 2019. V. 8. № 12. P. 608.
182. Esselun C., Bruns B., Hagl S., Grewal R., Eckert G.P. // Antioxidants (Basel). 2021. V. 10. № 10. P. 1520.
183. Bai D., Jin G., Zhang D., Zhao L., Wang M., Zhu Q., Zhu L., Sun Y., Liu X., Chen X., et al. // J. Physiol. Sci. 2019. V. 69. № 4. P. 643-652.
184. Saravanan K., Sugarthi S., Suganya S., Kumaradhas P. // J. Biomol. Struct. Dyn. 2021. V. 12. № 1. P. 15.
185. Shen L., Liu L., Li X.Y., Ji H.F. // Appl. Microbiol. Biotech-nol. 2019. V. 103. № 17. P. 7141-7149.
186. Wang X.-L., Lin F.-L., Xu W., Wang C., Wang Q., Jiang R.W. // Eur. J. Pharmacol. 2022. V. 288. P. 114938.
187. Huo Q., Shi Y., Qi Y., Huang L., Sui H., Zhao L. // Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. 2021. V. 129. P. 112365.
188. Pan Q., Ban Y., Xu L. // J. Biomed. Nanotechnol. 2021. V. 17. № 6. P. 1123-1130.
189. Alizadeh S.R., Ebrahimzadeh M.A. // Phytother. Res. 2022. V. 36. № 2. P. 778-807.
190. Ghafouri-Fard S., Shoorei H., Khanbabapour Sasi A., Taheri M., Ayatollahi S.A. // Biomed. Pharmacother. 2021. V. 141. P. 111847.
191. Khan H., Ullah H., Aschner M., Cheang W.S., Akkol E.K. // Biomolecules. 2020. V. 10. № 1. P. 59.
192. Zhang X.W., Chen J.Y., Ouyang D., Lu J.H. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 2. P. 493.
193. Maccioni R.B., Calfío C., González A., Lüttges V. // Biomolecules. 2022. V. 12. № 2. P. 249.
194. Elfiky A.M., Mahmoud A.A., Elreedy H.A., Ibrahim K.S., Ghazy M.A. // Life. Sci. 2021. V. 285. P. 119964.
195. Das S., Majumder T., Sarkar A., Mukherjee P., Basu S. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 165. P. 1323-1330.
196. Tanaka M., Saito S., Inoue T., Satoh-Asahara N., Ihara M. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 6. P. 1992.
197. Li Y., Zhao J., Hölscher C. // CNS Drugs. 2017. V. 31. № 8. P. 639-652.
198. Shi J., Li Y., Zhang Y., Chen J., Gao J., Zhang T., Shang X., Zhang X. // Front. Pharmacol. 2021. V. 12. P. 794458.
199. Dhakal S., Ramsland P.A., Adhikari B., Macreadie I. // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 17. P. 9456.
200. Ali F., Rahul., Jyoti S., Naz F., Ashafaq M., Shahid M., Siddique Y.H. // Neurosci. Lett. 2019. V. 692. P. 90-99.
201. Akbar M., Shabbir A., Rehman K., Akash M.S.H., Shah M.A. // J. Food Biochem. 2021. V. 45. № 10. P. e13936.
202. Liang Y., Ye C., Chen Y., Chen Y., Diao S., Huang M. // ACS Chem. Neurosci. 2021. V. 12. № 11. P. 1894-1904.
203. Fang Z., Tang Y., Ying J., Tang C., Wang Q. // Chin. Med. 2020. V. 15. P. 82.
204. Raju M., Kunde S.S., Auti S.T., Kulkarni Y.A., Wairkar S. // Life Sci. 2021. V. 285. P. 119990.
205. Azam S., Park J.Y., Kim I.S., Choi D.K. // Biomedicines. 2022. V. 10. № 1. P. 154.
206. Chetia P., Mazumder M.K., Mahanta S., De B., Choudhury M.D. // Med. Hypotheses. 2020. V. 142. № 2. P. 109839.
207. Miao S.X., Wan L.X., He Z.X., Zhou X.L., Li X., Gao F. // J. Nat. Prod. 2021. V. 84. № 8. P. 2374-2379.
208. Zhou D.D., Luo M., Huang S.Y., Saimaiti A., Shang A., Gan R.Y., Li H.B. // Oxid. Med. Cell. Longev. 2021. V. 2021. P. 9932218.
209. Noori T., Dehpour A.R., Sureda A., Sobarzo-Sanchez E., Shirooie S. // Eur. J. Pharmacol. 2021. V. 898. P. 173974.
210. Mphahlele M.J., Agbo E.N., More G.K., Gildenhuys S. // Antioxidants (Basel). 2021. V. 10. № 5. P. 647.
211. Haghighijoo Z., Akrami S., Saeedi M., Zonouzi A., Iraji A.,
Larijani B., Fakherzadeh H., Sharifi F., Arzaghi S.M., Mah-davi M., et al. // Bioorg. Chem. 2020. V. 103. P. 104146.
212. Vishal P.K., Oh J.M., Khames A., Abdelgawad M.A., Nair A.S., Nath L.R., Gambacorta N., Ciriaco F., Nicolotti O., Kim H., et al. // Pharmaceutics. 2021. V. 13. № 6. P. 850.
213. Singh N.A., Bhardwaj V., Ravi C., Ramesh N., Mandal A.K.A., Khan Z.A. // Front. Aging Neurosci. 2018. V. 10. P. 244.
214. Mori T., Koyama N., Tan J., Segawa T., Maeda M., Town T. // J. Biol. Chem. 2019. V. 294. № 8. P. 2714-2731.
215. Yue W., Xu W., Song Y.U., Chun W. // Nat. Prod. Res. Dev. 2017. V. 29. P. 762-766.
216. Qian W., Wei-wei Q., Jie-wen Z. // Chin. Pharm. J. 2019. V. 54. P. 703-710.
217. Wang H., Li L., Jia K., Wang Q., Sui S., Lin Y., He Y. // Neuroreport. 2020. V. 31. P. 1104-1110.
218. Lee H.J., Jeong H.R., Park J.H., Hoe H.S. // Biology (Basel). 2021. V. 10. № 9. P. 938.
219. Kaur D., Behl T., Sehgal A., Singh S., Sharma N., Chigu-rupati S., Alhowail A., Abdeen A., Ibrahim S.F., Vargas-De-La-Cruz C., et al. // Life. Sci. 2021. V. 284. P. 119899.
220. Reddy P.H., Manczak M., Kandimalla R. // Hum. Mol. Genet. 2017. V. 26. № 8. P. 1483-1496.
221. Stefanova N.A., Muraleva N.A., Maksimova K.Y., Rud-nitskaya E.A., Kiseleva E., Telegina D.V., Kolosova N. // Aging (Albany NY). 2016. V. 8. № 11. P. 2713-2733.
222. Zafeer M.F., Firdaus F., Anis E., Mobarak Hossain M. // Neurotoxicology. 2019. V. 73. P. 246-257.
223. Lan J.S., Zeng R.F., Jiang X.Y., Hou J.W., Liu Y., Hu Z.H., Li H.X., Li Y., Xie S.S., Ding Y., Zhang T. // Bioorg. Chem. 2020. V. 94. P. 103413.
224. Benchekroun M., Pachón-Angona I., Luzet V., Martin H., Oset-Gasque M.J., Marco-Contelles J., Ismaili L. // Bioorg. Chem. 2G19. V. 8Б. P. 221-22B. 22Б. Costa M., Bernardi J., Fiuza T., Costa L., Brandäo R., Pe-reira M.E. // Chem. Biol. Interact. 2G16. V. 2БЗ. P. 10-17.
226. Dos Santos S.M., Romeiro C.F.R., Rodrigues C.A., Cer-queira A.R.L., Monteiro M.C. // Oxid. Med. Cell. Longev. 2G19. V. 2G19. P. 8409329.
227. Shinto L., Quinn J., Montine T., Dodge H.H., Woodward W., Baldauf-Wagner S., Waichunas D., Bumgarner L., Bour-dette D., Silbert L., et а1 // J. Alzheimers. Dis. 2G14. V. 38. № 1. P. 111-12G.
22B. Reddy P.H., Manczak M., Kandimalla R. // Hum. Mol. Genet. 2G17. V. 26. № B. P. 148З-1496.
229. Reddy P.H., Manczak M., Yin X., Reddy A.P. // J. Alzheimers Dis. 2G1B. V. 62. № 4. P. 1649-1666.
230. Hroch L., Benek O., Guest P., Aitken L., Soukup O., Janockova J., Musil K., Dohnal V., Dolezal R., Kuca K., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2G16. V. 26. № 1Б. P. 3675-3678.
231. Aitken L., Benek O., McKelvie B.E., Hughes R.E., Hroch L., Schmidt M., Major L.L., Vinklarova L., Kuca K., Smith T.K., et al. // Molecules. 2G19. V. 24. № 1Б. P. 27Б7.
232. Benek O., Hroch L., Aitken L., Dolezal R., Guest P., Ben-kova M., Soukup O., Musil K., Kuca K., Smith T.K., et al. // Med. Chem. 2G17. V. 1З. № 4. P. 345-358.
233. Xiao X., Chen Q., Zhu X., Wang Y. // Neurobiol. Aging. 2G19. V. 81. P. 77-87.
234. Yao J., Du H., Yan S., Fang F., Wang C., Lue L.F., Guo L., Chen D., Stern D.M., Moore F.J., et al. // J. Neurosci. 2G11. V. З1. № 6. P. 2З1З-2З20.
