CC BY
127
Птенез и пшорфошия ХПЛГ
Патогенез и патоморфология хронической
*
постэмболическои легочной гипертензии
А.А. Клименко1, А.П. Ракша2, Н.А. Демидова1, Н.А. Шостак1
1 Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова Лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова 2 Кафедра патологической анатомии Лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Представлено описание клинического случая хронической постэмболической легочной гипертензии (ХПЛГ) после перенесенной тромбоэмболии легочной артерии у пациента молодого возраста с врожденной тромбофилией. Показано тяжелое прогрессирующее течение заболевания, закончившегося летальным исходом. Обсуждаются вопросы патогенеза и патоморфологическая картина ХПЛГ
Ключевые слова: хроническая постэмболическая легочная гипертензия, тромбоэмболия легочной артерии, врожденная тромбофилия.
Хроническая постэмболическая легочная гипертензия (ХПЛГ) — патологическое состояние, вызванное хронической окклюзией или стенозом легочного артериального русла после тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА), приводящее к развитию хронического легочного сердца. Считается, что ХПЛГ является редким исходом ТЭЛА. Однако, учитывая то, что легочная эмболия частое заболевание (ежегодно регистрируют 35—40 случаев на 100 000 человек), ХПЛГ как отдаленное осложнение ТЭЛА является актуальной проблемой медицины. По данным Е БеМаИ й а1., ХПЛГ, диагностированная при наличии дефектов перфузии при сцинтиграфии легких и повышении систолического давления в легочной артерии (СДЛА) более 40 мм рт. ст. в покое при допплер-эхокардиографии (ДЭхоКГ), развивается у 8,8% пациентов. Наиболее часто больные ХПЛГ жалуются на одышку, слабость, головокружение, боли в грудной клетке. При значительном повышении дав-
Контактная информация: Демидова Наталья Александровна, ntverdova@yandex.ru
ления в легочной артерии (ЛА) появляется кашель, кровохарканье, цианоз кожных покровов. У многих пациентов с ХПЛГ, доказанной с помощью ангиографии или сцинтиграфии легких, в анамнезе не было указаний на перенесенную ранее ТЭЛА. По данным M. Riedel etal., из 76 пациентов с ХПЛГ 17% больных не отмечали внезапно возникшей одышки, болей в грудной клетке, кровохарканья, не страдали пневмонией или плевритом. Основной жалобой больных при таком течении болезни была постепенно нарастающая одышка. Трудности ранней диагностики ХПЛГ из-за неспецифических симптомов, поздние проявления болезни после бессимптомного периода, в течение которого изменения в сосудистой сети легких становятся необратимыми, являются причинами высокой смертности от ХПЛГ. Так, при персистирующей окклюзии легочного ствола и его главных ветвей продолжительность жизни пациентов не превышает 3—4 лет.
Потенциальными факторами риска развития ХПЛГ являются рецидивирующий и
идиопатический характер эмболии, большой перфузионный дефицит, молодой возраст пациентов. Важную роль также играют нарушения гемостаза и фибринолиза. Вероятность развития ХПЛГ увеличивается при повышении уровня фактора VIII в крови, наличии волчаночного антикоагулянта и повышенных титров антифосфолипид-ных антител, а также гетерозиготной мутации в гене фактора V Лейдена. К развитию ХПЛГ после перенесенной ТЭЛА также могут приводить различные аномалии структуры фибрина. Влияние гипергомо-цистеинемии, дефицита антитромбина, протеинов С и Б на формирование ХПЛГ нуждается в дальнейшем изучении.
Патоморфологическим субстратом ХПЛГ являются тромбоэмболы, не подвергшиеся лизису, которые вызывают обструкцию артерий малого круга кровообращения (МКК) различной степени выраженности, но чаще в случае поражения более 40% сосудистого русла. По мнению В.С. Савельева и соавт., заболевание наиболее часто развивается у пациентов с поражением ЛА крупного калибра, у которых эмболия своевременно не диагностировалась и активное лечение ее не проводилось. У некоторых больных попавшие в легочное артериальное русло эмболы превращаются в организованные сгустки. При ХПЛГ происходит ремоделирование как крупных, так и мелких ЛА. В интиме ствола и в ветвях ЛА обнаруживается склероз с образованием атеросклеротических бляшек, часто суживающих просвет. Интима при этом имеет несколько эластических мембран (ЭМ), придающих ей слоистое строение. Сосудистая стенка утолщается также вследствие гипертрофии мышечных элементов, которые раздвигают эластические волокна, а коллагеновые волокна при этом утолщаются и подвергаются гиалинозу. Для длительного течения ХПЛГ наиболее характерна умеренная дилатация артериол и мелких артерий с пролиферацией и склерозом интимы, истончением медии и разво-локнением ЭМ. В литературе имеются дан-
ные о генерализованной дилатации сосудов, появлении множества анастомозов и плексиформных образований, а у больных с давлением в легочном стволе более 100 мм рт. ст. выявляются признаки некро-тизирующего артериита. Также имеет место фиброз капилляров, их перекалибровка и наличие ЭМ. Считается, что эти изменения в сочетании с фиброзом мышечной оболочки артерий и вен (миоэластофиб-роз) характерны для фазы сосудистой декомпенсации гипертензии МКК. В меж-альвеолярных перегородках и в просветах альвеол при ХПЛГ наблюдается разрастание соединительной ткани. Наряду с редукцией сосудистого русла, связанной с уменьшением просвета и, в последующем, числа сосудов за счет прогрессирующей фиброзной трансформации легочной ткани, результаты последних исследований свидетельствуют в пользу механизма развития, связанного с нарушением функциональной активности эндотелия, как и при идиопатической легочной гипертензии (ИЛАГ). Эндотелиальная дисфункция заключается в первую очередь в истощении медиаторов вазодилатации, прежде всего оксида азота, и повышении продукции факторов вазоконстрикции, коагуляции и фибриногенеза. В эндотелиальных клетках увеличивается продукция эндотелина-1, стимулирующего пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также фиб-робластов и клеток эпителия дыхательных путей. Перестройка сосудистого русла легких с изменением функциональной активности эндотелиальных клеток считается одним из ключевых механизмов новообразования сосудов. Вследствие снижения перфузии легких и уменьшения сердечного выброса развивается артериальная гипо-ксемия. Гипоксия способствует активации прокоагулянтного звена гемостаза путем подавления системы фибринолиза и усиления образования тканевого фактора роста в мононуклеарных фагоцитах и гладкомышечных клетках, что приводит к тромбозу. Фибрин и его продукты деградации, нахо-
Птенез и пшорфошия ХПЛГ
дящиеся в альвеолярном и интерстициальном пространстве, местная продуктивная реакция тромбина способны потенцировать острое воспаление, усиливая адгезию воспалительных и иммунокомпетентных клеток и нарушая функцию сурфактанта, что приводит к потере легочной функции. Кроме того, фибрин стимулирует пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток. Фибробласты, в свою очередь, образуют агрегаты с фибрином, что активирует их пролиферацию и вызывает увеличение местного коллагенообразования. Постепенно формируется выраженная прека-пиллярная гипертензия МКК. В литературе имеются данные, что степень повышения давления и легочного сосудистого сопротивления находится в соответствии с морфологической перестройкой легочных сосудов и касается в основном артериального русла. Смерть больных ХПЛГ наступает от сердечной недостаточности, развивающейся в фазу клинической декомпенсации прекапиллярной гипертензии МКК. Если ТЭЛА предшествуют заболевания легких и сердца, то выраженность повреждений миокарда более значительная, даже при небольшой степени окклюзии, так как повреждения кардиомиоцитов имели место уже в предэмболический период. Чрезмерная нагрузка на миокард правого желудочка (ПЖ) стимулирует сокращение, мощность которого оказывается всё же недостаточной для обеспечения деятельности сердечной мышцы, что приводит к необратимым контрактурным повреждениям кар-диомиоцитов как ПЖ, так и левого желудочка (ЛЖ). От прогрессирующей легочносердечной недостаточности часто умирают люди молодого и среднего возраста, не страдавшие до развития ТЭЛА никакими другими заболеваниями.
Клиническое наблюдение
Больной Ш., 1970 г.р., в июне 2006 г. в возрасте 36 лет перенес тромбоз глубоких вен правой нижней конечности. Больной
находился на стационарном лечении в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, где проводилась гепаринотерапия с последующим назначением варфарина 5 мг/сут. Международное нормализованное отношение (МНО) больной контролировал на уровне 2—3. 6 октября 2006 г. появились боли распирающего характера в правой нижней конечности, ощущение нехватки воздуха при минимальной физической нагрузке, головокружение, боль в грудной клетке, кровохарканье. Пациент был госпитализирован в ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, где при ультразвуковом ангиосканировании (УЗАС) нижних конечностей с цветным допплеровским картированием выявлен окклюзивный тромб правой наружной подвздошной вены. При ангиопульмоно-графии (АПГ) — тромбоэмболия правой и левой ЛА, индекс Миллера 31 балл. При рентгенографии органов грудной клетки — правосторонняя нижнедолевая инфарктная пневмония. Был поставлен диагноз: “Тромбоз глубоких вен правой нижней конечности. Окклюзивный тромб правой наружной подвздошной вены. Массивная ТЭЛА. Правосторонняя нижнедолевая инфарктная пневмония. Дыхательная недостаточность (ДН) II степени”. Проводилась тромболитическая терапия с последующим назначением гепарина, а затем вар-фарина, антибактериальная терапия с положительным клиническим эффектом — уменьшилась одышка, не беспокоили головокружение, боли в грудной клетке, кровохарканье, однако при сцинтиграфии легких от 18.10.2006 г. отмечались выраженные нарушения перфузии правого легкого по стволовому типу, левого — по субсегмен-тарному типу. При эзофагогастродуодено-скопии (ЭГДС), ультразвуковом исследовании (УЗИ) брюшной полости патологии не выявлено. После выписки больной чувствовал себя удовлетворительно, работал. Одышка появлялась при значительной физической нагрузке. В течение 1,5 лет после перенесенной ТЭЛА принимал варфарин под контролем МНО (2—3). Также больной
Рис. 1. Ангиопульмонография больного Ш.
в течение полугода после перенесенной ТЭЛА принимал верапамил 80 мг 3 раза в день, кардикет 20 мг 2 раза в день, детра-лекс 500 мг 2 раза в день. Больной не курил, периодически употреблял алкоголь. Состояние больного ухудшилось в середине сентября 2009 г., когда снизилась переносимость физической нагрузки: одышка, ранее беспокоившая больного при быстрой ходьбе, подъеме по лестнице на 5-й этаж, в течение месяца постепенно нарастала и сохранялась в состоянии покоя. Также появилась слабость, сухой кашель, стала повышаться температура тела до 38°С.
27.10.2009 г. больной был госпитализирован в ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова с подозрением на ТЭЛА. При поступлении состояние больного тяжелое. Жалобы на сухой кашель, боль в грудной клетке слева при глубоком вдохе, одышку в покое. Отмечалась бледность кожных покровов, акроциа-ноз, температура тела 38,5°С, частота дыхания (ЧД) 28 в 1 мин, в легких выслушивалось жесткое дыхание, ослабленное с обеих сторон, хрипы не выслушивались. Тоны сердца были приглушены, ритм правильный, акцент II тона над ЛА. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 110 в 1 мин. Печень у края реберной дуги. Живот мягкий, безболезненный. При обследовании: в клиническом анализе крови — гемоглобин 150 г/л, эритроциты 4,6 х 1012/л, лейкоци-
ты 16,9 х 109/л, палочкоядерные 8%, сегментоядерные 61%, СОЭ 6 мм/ч; насыщение артериальной крови кислородом (Бр0г) при дыхании атмосферным воздухом 86%. На ЭКГ регистрировался синусовый ритм, вертикальное положение электрической оси сердца (ЭОС), ЧСС 140 в 1 мин, перегрузка миокарда ПЖ. Биохимический анализ крови, общий анализ мочи без отклонений от нормы. При УЗАС нижних конечностей — хорошая реканализация глубоких вен правой голени, подколенной, поверхностной бедренной, общей бедренной, глубокой бедренной вен. Наружная и общая подвздошная вены справа, нижняя полая вена — проходимы. Слева глубокие и подкожные вены проходимы на всем протяжении. При рентгенографии органов грудной клетки от 27.10.2009 г. отмечались признаки ТЭЛА правого и левого легких с явлениями инфарктной пневмонии в верхней и нижней доле справа и в язычковом сегменте слева. Легочный рисунок с обеих сторон усилен и обогащен. Корни расширены, малоструктурны, в латеральном синусе слева небольшое количество жидкости. При АПГ от 28.10.2006 г. — ТЭЛА обеих главных и всех долевых ЛА. Индекс Миллера 28—29 баллов (рис. 1).
При ДЭхоКГ от 28.10.2006 г. отмечалась дилатация правых камер сердца: правое предсердие (ПП) 5,6 х 4,5 см, диаметр ПЖ 3,5 см. Левое предсердие (ЛП) 3,6 см, конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ
3,4 см, конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ 5,4 см. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ 56%. Недостаточность трикуспидаль-ного клапана II степени, СДЛА 48 мм рт. ст. Толщина стенки ПЖ 5 мм. Во время исследования отмечалось асинхронное сокращение межжелудочковой перегородки.
При компьютерной томографии органов грудной полости от 05.11.2009 г., выполненной по программе объемного сканирования с толщиной срезов 0,9 мм с внутривенным болюсным контрастным усилением омнипаком, выявлена тромбоэмболия
Птенез и пшорфошия ХПЛГ
правой верхнедолевой ЛА (полностью ок-клюзирует просвет), правой нижнедолевой ЛА и ее сегментарных ветвей, сегментарных ветвей правой среднедолевой артерии с частичной окклюзией, множественные инфаркты обоих легких, признаки перегрузки правых отделов сердца, левосторонний гидроторакс (120 см3) (рис. 2).
Был поставлен диагноз: “Рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии. ХПЛГ I степени. Двусторонняя полисег-ментарная инфарктная пневмония, тяжелое течение. ДН II степени. Хроническое легочное сердце, стадия субкомпенсации. Недостаточность кровообращения (НК) ПА стадии (III функциональный класс (ФК)). Посттромботическая болезнь вен правой нижней конечности”. Проводилось лечение гепарином, антибактериальная (цефотаксим 2 г 3 раза в день внутримышечно), кардиальная (изокет внутривенно капельно, верапамил внутривенно струй-но), дезинтоксикационная терапия. В связи с сохраняющимися признаками инфарктной пневмонии больной был переведен в терапевтическое отделение, где продолжалось лечение антибиотиками (оксамп 1 г 4 раза в день внутримышечно, гентамицин), отхаркивающими препаратами (амброксол 30 мг 3 раза в день), диуретиками (фуросемид 40 мг/сут, верошпирон 100 мг/сут), был назначен варфарин 7,5 мг 1 раз в сутки (МНО от 18.11.2009 г. 1,63), дилтиазем 90 мг 2 раза в день. Состояние больного улучшилось — нормализовалась температура тела, перестали беспокоить боли в грудной клетке, однако сохранялись жалобы на одышку при малейшей физической нагрузке, слабость. Пройденная дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой, проведенном 20.11.2009 г., составила 400 м, одышка по шкале Борга после теста 6 баллов. При спирометрии патологии не выявлено. При точечной пульсоксиметрии среднее Бр0г в покое 95%. На ЭКГ от
18.11.2009 г. вертикальное положение ЭОС, синусовый ритм, ЧСС 75 в 1 мин. Призна-
Рис. 2. Компьютерная томография органов грудной полости того же больного.
ки перегрузки миокарда ПЖ сохранялись (рис. 3).
При контрольной рентгенографии органов грудной клетки, выполненной перед выпиской (20.11.2009 г.), отмечалась положительная динамика, признаки инфарктной пневмонии регрессировали (рис. 4а).
При ЭхоКГ от 18.11.2009 г. динамики не отмечалось. При УЗИ брюшной полости, ЭГДС патология не выявлена. При выписке из стационара был рекомендован прием варфарина 7,5 мг 1 раз в сутки под контролем МНО, дилтиазем 90 мг 2 раза в день с последующим повышением дозы, верош-пирон 25 мг 1 раз в день, гипотиазид 25 мг 1 раз в сутки через день.
Через 1 мес после выписки из стационара вновь усилилась одышка, снизилась переносимость физической нагрузки, беспокоил мучительный сухой кашель. При осмотре 30.12.2010 г.: кожный покров бледный; отеков нет; в легких дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, хрипы не выслушивались. ЧД 25 в
1 мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Акцент II тона над ЛА. ЧСС 104 в 1 мин. Артериальное давление (АД) 110/60 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает на 1 см из-под края реберной дуги. Дистанция в тесте 6-минутной ходьбы 320 м. Одышка по шкале Борга после теста 7 баллов. При
I «-■. * н II г» iM а I н TJH Ы u .1 н п -I «41 I п. n I. -и «• г tin н «*-. « п- п 1.
Рис. 3. ЭКГ того же больного.
Рис. 4. Рентгенограммы органов грудной клетки того же больного от 20.11.2009 г. (а) и от 15.02.2010 г. (б).
ЭхоКГ от 30.12.2009 г.: размеры ПП 4,9 х х 4,5 см, ЛП 3,5 х 4,1 см. По сравнению с ЭхоКГ от 28.10.2009 г. увеличились размеры ПЖ: КСР 3,3 см, КДР 5,2 см. КСР ЛЖ 1,9 см, КДР ЛЖ 3,3 см. ФВ ЛЖ 50%. Недостаточность трикуспидального клапана III степени. Градиент регургитации на три-
куспидальном клапане 60 мм рт. ст. Давление в ПП исходя из респираторного индекса нижней полой вены составляло 10—15 мм рт. ст. Таким образом, СДЛА составило 70—75 мм рт. ст. Отмечалось снижение ФВ ПЖ, измеренного по формуле R.A. Levine и T.C. Gibson, до 41%. Легочная
Птенез и пшорфошия ХПЛГ
регургитация I степени. Толщина стенки ПЖ 5 мм. Толщина стенки ЛЖ 1,15 см. Наблюдалось асинхронное сокращение меж-желудочковой перегородки, сепарация листков перикарда 4 мм. При обследовании на предмет врожденной тромбофилии выявлен полиморфизм ряда генов свертывающей системы крови: гетерозиготные варианты в генах протромбина, метилентетра-гидрофолатредуктазы, метионинсинтетазы редуктазы, метионинсинтазы, коагуляционного фактора VII, тромбоцитарного гликопротеина 1В, гомозиготный вариант в гене интегрина а2. Уровень гомоцистеина составил 13,6 ммоль/л, что соответствовало легкой степени гипергомоцистеине-мии. Антитела к фосфолипидам не выявлены, волчаночный антикоагулянт отрицательный.
Диагноз: “Врожденная тромбофилия: гетерозиготная мутация в генах протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы, метио-нинсинтетазы редуктазы, метионинсинта-зы, коагуляционного фактора VII, тромбоцитарного гликопротеина 1Ь, гомозиготного варианта в гене интегрина а2. ХПЛГ, легочная гипертензия (ЛГ) II степени, III ФК. Хроническое легочное сердце, стадия субкомпенсации. НК ПА стадии (III ФК). Посттромботическая болезнь правой нижней конечности”.
Пациент продолжал прием варфарина
7,5 мг (достигнут уровень МНО 2—3), веро-шпирон 50 мг 1 раз в день, диувер 10 мг
2 раза в неделю, увеличена доза дилтиазема до 180 мг утром, 90 мг вечером, ангиовит
1 таблетка 2 раза в день.
Несмотря на проводимое лечение, состояние больного постепенно ухудшалось — беспокоила одышка при малейшей физической нагрузке, слабость, кашель с выделением светлой мокроты. При осмотре в амбулаторных условиях 15.02.2010 г. состояние средней тяжести. Кожный покров бледный. Отеков нет. В легких дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, там же выслушиваются единичные влажные мелкопузырчатые хрипы.
ЧД 25 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Систолический шум над мечевидным отростком. Акцент II тона над ЛА. ЧСС 100 в 1 мин. АД 100/60 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает на 1 см из-под края реберной дуги. На ЭКГ от 15.02.2010 г. отрицательная динамика: ЭОС отклонена вправо, Р-ри1-топа1е во II, III отведениях, перегрузка правого желудочка — депрессия сегмента БТ и отрицательные зубцы Т в отведениях V!, V2, V3, III, aVF. При рентгенографии органов грудной клетки 15.02.2010 г. отмечалась значительная отрицательная динамика: легочный рисунок в прикорневых отделах усилен, в этих же областях наблюдалась умеренная инфильтрация. Значительно расширены корни легких, особенно левый, хвостовая часть последнего не выражена. Сердце расширено в поперечнике и вправо, и влево (жидкость?) (рис. 4б).
При беседе с больным отмечалось сниженное настроение в виде тревоги, апатии, тягостного чувства подавленности. От госпитализации больной категорически отказался.
30.03.2010 г. пациент поступил в реанимационное отделение ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова в тяжелом состоянии. Со слов родственников, за 1 мес до госпитализации пациента беспокоило ощущение нехватки воздуха, сухой кашель, отмечались признаки депрессивного расстройства — больной был раздражителен, агрессивен, безразличен к жизни, отказывался от приема лекарств, начал злоупотреблять алкоголем. При поступлении при проведении УЗАС нижних конечностей выявлялся тромбоз глубоких вен обеих конечностей. На ЭКГ отмечалась выраженная перегрузка правых отделов сердца. В связи с тяжелой ДН больному была проведена интубация трахеи, искусственная вентиляция легких. Начата антикоагулянтная, антибактериальная терапия, проводилась инфузия до-памина с целью повышения АД (АД при поступлении 70/40 мм рт. ст.), однако через 6 ч после поступления больной скончался.
Клинический посмертный диагноз: “Тромбоз глубоких вен обеих нижних конечностей. Рецидивирующая ТЭЛА. Двусторонняя инфарктная нижнедолевая пневмония. ХПЛГ II степени. Хроническое легочное сердце, декомпенсация”. На вскрытии клинический диагноз был подтвержден. Выявлен тромбоз глубоких вен голеней, рецидивирующая ТЭЛА легочного ствола, долевых и сегментарных ЛА, геморрагические инфаркты легких различной степени давности, инфарктная пневмония, отек легких, отек головного мозга. Также отмечался диффузный кардиосклероз, стенози-рующий атеросклероз коронарных артерий
II степени (стеноз до 40%).
В микропрепаратах легких больного определялась перекалибровка ветвей ЛА в виде изменения их просвета за счет неравномерного утолщения сосудистой стенки в связи с гипертрофией продольно расположенных мышечных волокон (рис. 5а см. на цветной вкладке на с. 94), а также утолщения коллагеновых волокон с частичным ги-алинозом (рис. 5б см. на цветной вкладке на с. 94). Отмечалось выраженное полнокровие микроциркуляторного русла, гипертрофия стенок мелких артерий и вен с мультипликацией ЭМ, фиброзом мышечной оболочки (рис. 5в см. на цветной вкладке на с. 94), что расценивается как миоэластофи-броз, характерный для фазы сосудистой декомпенсации при гипертензии микроцир-куляторного русла. В межальвеолярных перегородках выявлено разрастание соединительной ткани как признак пневмосклероза (рис. 5г см. на цветной вкладке на с. 94). В легочных венах обнаружено разрастание субинтимального слоя с очаговым утолщением интимы. Мышечный слой вен истончен, ЭМ фрагментирована, имеет глубокие западения, в которых участвуют все слои стенки, что свидетельствует не о тоническом ее сокращении, а о пассивной перека-либровке сосудов в условиях редукции кровотока по легочным венам. В просветах ветвей ЛА при микроскопическом исследовании обнаружены пристеночные тром-
бы с явлениями организации, значительно суживающие просвет сосудов (рис. 5д см. на цветной вкладке на с. 94), как исход предшествовавшей тромбоэмболии, а также тромбоэмболы с признаками асептического лизиса, имеющие давность не более 1—2 сут, как признак рецидивирующей тромбоэмболии (рис. 5е см. на цветной вкладке на с. 94). При исследовании миокарда выявлен отек его стромы, полнокровие микроциркуляторного русла (мелкоочаговый кардиосклероз) и очаговые повреждения кардиомиоцитов (рис. 5ж см. на цветной вкладке на с. 94).
При поляризационном микроскопиро-вании и гистохимической окраске миокарда выявлены очаговые повреждения кардиомиоцитов в виде контрактурных повреждений I степени (усиление анизотропии А-дисков без укорочения Т-дисков),
II степени (усиление анизотропии и сближение А-дисков, укорочение Т-дисков) и
III степени (наличие анизотропных конгломератов) при наличии очагов глыбчато-го распада миофибрилл (исчезновение поперечной исчерченности, множественные глыбки анизотропной субстанции). При сравнительной характеристике структур -ных изменений миокарда ЛЖ и ПЖ выявлено, что множественные контрактурные повреждения I—II степени преимущественно представлены в стенке ПЖ, а очаговые необратимые повреждения кардиомиоци-тов (контрактуры III степени и глыбчатый распад миофибрилл) более выражены в стенке ЛЖ (рис. 5з см. на цветной вкладке на с. 94), при этом наиболее часто поврежденные кардиомиоциты располагались вокруг мелких артерий на фоне периваску-лярного отека. Большая площадь повреждения миокарда ПЖ является следствием увеличения давления в МКК и отражает острый характер окклюзии легочных сосудов при рецидивирующей тромбоэмболии. Преобладание необратимых повреждений в левых отделах сердца связано с системными альтернативными воздействиями (гипоксе-мия и гиперкатехоламинемия).
Патогенез и патоморфология ХПЛГ
Обсуждение
Представленный клинический пример демонстрирует тяжелое прогрессирующее течение ХПЛГ у молодого пациента с врожденной тромбофилией. Причины формирования ХПЛГ у больного связаны с большим объемом поражения легочного сосудистого русла (тромбоэмболия правой и левой главных ЛА, индекс Миллера 31 балл), недостаточной эффективностью тромбо-литической терапии (при сцинтиграфии легких, выполненной через 10 дней после введения стрептокиназы, отмечались выраженные нарушения перфузии правого легкого по стволовому типу, левого — по субсегментарному типу). Большую роль в прогрессировании ЛГ сыграла рецидивирующая ТЭЛА. В свою очередь, рецидивирующий тромбоз глубоких вен и ТЭЛА, возможно, явились следствием сочетанной тромбофилии.
У пациента были выявлены гетерозиготные мутации в генах протромбина, мети-лентетрагидрофолатредуктазы, метионин-синтетазы редуктазы, метионинсинтазы, коагуляционного фактора VII, тромбоци-тарного глико протеина 1Ь, гомозиготного варианта в гене интегрина а2. По данным литературы, определение мутаций в гене протромбина и наличие фактора V Лейдена повышает риск рецидивирующего тромбоза глубоких вен и ТЭЛА. Различные варианты врожденной тромбофилии встречаются нечасто, однако при их наличии, особенно в сочетании с другими факторами риска тромбоза глубоких вен (длительный постельный режим, онкологические заболевания, выраженная сократительная дисфункция миокарда, сдавление вен гамарто-мой, опухолью и др.), вероятность возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) резко увеличивается. Рекомендовано проводить обследование на наличие тромбо-филии у молодых больных, в случаях, когда не установлены факторы, непосредственно спровоцировавшие тромбоз, при возникновении ВТЭ на фоне приема пероральных
контрацептивов, гормональной заместительной терапии или беременности, при рецидивирующих тромбозах. Своевременное тщательное гемостазиологическое обследование больных на предмет тромбофи-лии необходимо для определения продолжительности антикоагулянтной терапии после первого эпизода ВТЭ. Так, при первом эпизоде ВТЭ и наличии тромбофилий (дефицит антитромбина или протеинов С, Б, мутация фактора V Лейдена, мутация гена протромбина 20210, высокий уровень фактора VIII — более 90% от нормального) лечение антикоагулянтами должно продолжаться не менее 6—12 мес, желательно пожизненно. Пожизненное назначение пероральных антикоагулянтов рекомендовано пациентам с несколькими эпизодами ВТЭ. В рассматриваемом клиническом случае анализ на определение наследственной предрасположенности к тромбозам у пациента был проведен только после второго эпизода ВТЭ, когда уже сформировалась ХПЛГ, хотя показания к его выполнению (молодой возраст, идиопатический характер тромбоза) имелись еще при первом эпизоде ТЭЛА.
Следует обратить внимание на факт появления признаков ЛГ после бессимптомного периода, продолжавшегося в течение
2 лет. В этот период больного беспокоила одышка при значительной физической нагрузке, которой пациент не придавал значения и не наблюдался у врачей. Манифестация клинических симптомов произошла после рецидива ТЭЛА, когда в течение месяца снизилась переносимость физической нагрузки, и перед поступлением в стационар одышка сохранялась в состоянии покоя. Позже появились жалобы, указывающие на развитие инфарктной пневмонии (кашель, повышение температуры тела до 38°С, боль в грудной клетке слева при глубоком вдохе). По данным литературы, появление одышки после бессимптомного периода, иногда длящегося годами, может быть связано не только с рецидивирующей ТЭЛА, но и с развитием локального тром-
боза, а также с изменениями в легочном артериальном русле, подобными таковым при ИЛАГ. В рассматриваемом клиническом примере при анализе микропрепаратов легочной ткани наряду с явлениями острой эмболии ЛА отмечалась гипертрофия стенок мелких артерий и артериол с расширением просвета сосудов, пролиферация и склероз интимы, редукция капиллярного русла легких, выявлялись организованные тромбы в просвете ЛА, что свидетельствует о длительном течении болезни. Единственным способом предотвратить ХПЛГ или минимизировать отдаленные гемодинамические последствия ТЭЛА служит адекватное восстановление проходимости легочного артериального русла в остром периоде заболевания. Пациентам с высоким риском, поступающим в стационар в состоянии шока или стойкой артериальной гипотензии, когда вероятность летального исхода в течение 30 сут после ТЭЛА превышает 15%, показано проведение тромболитической терапии. Тромбо-лизис можно также использовать у больных с нормальным АД при высокой степени ЛГ (СДЛА >50 мм рт. ст.) и наличии признаков дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ или результатам компьютерной томографии. Дополнительным аргументом в пользу введения тромболитика могут служить признаки повреждения ПЖ (повышенный уровень тропонина Т или I). Тромболити-ческая терапия наиболее эффективна в первые 48 ч после развития ТЭЛА, однако она может быть успешной и у тех больных, у которых первые симптомы ТЭЛА появились за 6—14 дней до установления диагноза. В представленном клиническом примере пациенту была проведена тромболити-ческая терапия в 1-е сутки после появления одышки, болей в грудной клетке, кровохарканья, однако эффективность реперфу-зионной терапии, несмотря на уменьшение одышки, была недостаточной согласно данным сцинтиграфии. Отсутствие эффекта после проведения тромболитической терапии (сохранение дисфункции ПЖ и ге-
модинамическая нестабильность) наблюдается у 8% больных с массивной ТЭЛА.
Наличие организованных тромбов в главных, долевых и/или проксимальном отделе сегментарных ЛА, легочное сосудистое сопротивление более 300 дин/с/см-5, ухудшение гемодинамических параметров, пропорциональное нарушению перфузии ЛА, отсутствие значимых сопутствующих заболеваний служат показанием к хирургическому лечению ХПЛГ. Тромбэндартерэк-томия (ТЭЭ) из ЛА является методом выбора при лечении больных с этой тяжелой патологией. Пожилой возраст больных, выраженная правожелудочковая сердечная недостаточность увеличивают периопера-ционную летальность, однако не исключают возможность проведения ТЭЭ. В настоящее время уровень смертности в центрах, специализирующихся на лечении больных ХПЛГ, снизился и составляет 4-7%. За рубежом около 50% пациентов, имеющих симптомы ЛГ, лечат только медикаментозно из-за наличия у них поражения дистального русла ЛА и сопутствующих заболеваний. В РФ, учитывая малое количество центров, специализирующихся на обследовании и лечении больных ХПЛГ, оперативное лечение этой патологии проводится редко. При этом до конца не разработана медикаментозная терапия ХПЛГ, нет единых алгоритмов лечения. Не вызывает сомнения необходимость длительной антикоагулянтной терапии (обычно применяются антагонисты витамина К) с целью предотвращения рецидива ТЭЛА и тромбообразования в ЛА, артериолах и микроциркуляторном русле.
Учитывая схожие изменения в дистальных ЛА у больных ХПЛГ и ИЛАГ, а также некоторые общие механизмы патогенеза этих патологических состояний, у больных ХПЛГ исследуется эффективность препаратов, уже применяемых для лечения ИЛАГ: антагонистов рецепторов эндотели-на-1 (бозентан), ингибиторов фосфодиэс-теразы-5 (силденафил) и простаноидов (эпопростенол, илопрост и трепростинил). Проведенные до настоящего времени ис-
Птенез и пшорфошия ХПЛГ
следования по изучению использования этих лекарственных средств при ХПЛГ немногочисленны и включают небольшое количество пациентов с неоперабельной или резидуальной ЛГ.
В представленном клиническом случае единственным эффективным методом лечения могла быть ТЭЭ из ЛА. Проводимая антикоагулянтная терапия оказалась неэффективной в плане профилактики фатальной рецидивирующей ТЭЛА, послужившей причиной смерти больного. Лечение антагонистами медленных кальциевых каналов не предотвратило прогрессирования ЛГ.
Тяжелое течение болезни, высокие показатели смертности больных ХПЛГ обусловливают значимость обязательной оценки риска ВТЭ у всех госпитализированных больных с ТЭЛА, необходимость раннего выявления ЛГ у больных, перенесших ТЭЛА, и наблюдения этих пациентов в динамике.
Рекомендуемая литература
Карпова В.В. Патологическая анатомия миокарда и вопросы патогенеза сердечно-сосудистой недостаточности при тромбоэмболии легочных артерий : дис. ... докт. мед. наук. М., 1998. 388 с.
Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. 2010. Т. 4. № 2. С. 1-37.
Савельев В.С., Гологорский В.А., Кириенко А.И. Флебология : рук. для врачей / Под ред. В.С. Савельева. М.: Медицина, 2001. С. 321.
Task F.M., Galie N, Hoeper M.M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) // Eur. Heart J. 2009. V. 30. P 2493-2537.
Dartevelle P., Fadel E, Mussot S. et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. P. 637-648.
Dixon J.E., King M.A. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Engl. J. Med. 2001. V. 1. P. 344-644.
Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A. et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. 2004. V. 126. P 338S-400S.
Moser K.M., Auger W.R., Fedullo P.F. Chronic major-vessel thromboembolism // Circulation. 1990. V. 81. P. 1735-1743.
Sanchez O, Planquette B, Meyer G. Update on acute pulmonary embolism // Eur. Respir. Rev. 2009. V. 18. № 113. P. 137-147.
Segal J.B., Brotman D.J., Emadi A. et al. Outcomes of genetic testing in adults with a history of venous thromboembolism // Evid. Rep. Technol. Assess. 2009. V. 180. P. 1-162.
Wittine L.M., Auger W.R. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 2010. V. 12. № 2. Р 131-141.
Pathogenesis and Pathomorphology of Chronic Postembolic Pulmonary Hypertension A.A. Klimenko, A.P. Raksha, N.A. Demidova, and N.A. Shostak
We describe clinical case of chronic postembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism in young patient with congenital thrombophilia. Severe clinical course resulted in fatal outcome. We discuss some issues of pathogenesis and pathomorphology of chronic postembolic pulmonary hypertension.
Key words: chronic postembolic pulmonary hypertension, pulmonary embolism, congenital thrombophilia.
Рисунки к статье И.Ю. Пироговой, А.Н. Горфинкель, С.А. Пышкина ‘Неинвазивная диагностика фиброза при хронической ИСУ-инфекции"
Рис. 3. Биоптат печени больной И. Хронический гепатит С, неактивный, ИГА по КпоёеИ 2 балла, Б0 стадия фиброза по Ме1ау1г. а — окраска гематоксилином и эозином, х200, б — окраска по Ван-Гизону, х200.
Рис. 4. Биоптат печени больной Д. Цирроз печени в исходе ХГС, неактивный, ИГА по КпоёеИ 3 балла, Б4 стадия фиброза по Ме1аук. а — окраска гематоксилином и эозином, х100, б — окраска по Ван-Гизону, х100, видны ложные дольки.
Рисунок к статье А.А. Клименко, А.П. Ракши, Н.А. Демидовой, Н.А. Шостак ‘Патогенез и патоморфология хронической постэмболической легочной гипертензии’
(в)
Ц1 .
(д)
°
VI
(е)
"гі’іЧ1 “
Глт
(ж)
т
.. +.
(з)зд
;,-Г
М1
*№а
Рис. 5. Данные микроскопии того же больного. а — гипертрофия мышечных волокон стенки ветви ЛА. Окраска гематоксилином и эозином. х200, б — пролиферация интимы и коллагенизация стенки ветви ЛА. Окраска гематоксилином и эозином. х200, в — полнокровие микроциркуляторного русла, гипертрофия стенок мелких артерий. Окраска гематоксилином и эозином. х200, г — разрастание соединительной ткани в межальвеолярных перегородках. Окраска по Ван-Гизону. х200, д — организованный пристеночный тромб в просвете ветви ЛА. Окраска гематоксилином и эозином. х200, е — тромбоэмбол в просвете ЛА. Окраска гематоксилином и эозином. х200, ж — очаговые повреждения миокарда ЛЖ. Окраска гематоксилином и эозином. х200, з — полнокровие сосудов миокарда и очаговые повреждения кардиомиоцитов ЛЖ. Окраска по Рего. х200.
