ПАТОГЕНЕЗ И МАРКЕРЫ СЕПСИСА

Лаптев Сергей Владимирович; Татарникова Наталья Александровна; Новикова Оксана Валерьевна; Сидорова Клавдия Александровна

УДК 619:616-006.699

ПАТОГЕНЕЗ И МАРКЕРЫ СЕПСИСА

Лаптев С.В., кандидат биологических наук, доцент, ФГБОУ ВО Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина Татарникова Н.А., доктор ветеринарных наук, профессор, ФГБОУ ВО «Пермский государственный аграр-но-технологический университет имени академика Д.Н. Прянишникова»; Новикова О.В., доктор ветеринарных наук, доцент, ФГБОУ ВО «Пермский государственный аграрно-технологи-ческий университет имени академика Д.Н. Прянишникова»; ФКОУ ВО Пермский институт ФСИН России. Сидорова К.А., доктор биологических наук, профессор, ФГБОУ ВО Государственный аграрный университет Северного Зауралья

Авторы представленного обзора литературы обобщили данные об особенностях развития признаков синдрома системного воспалительного ответа, полиорганной недостаточности и сепсиса, описали механизмы, которые делают часть пациентов наиболее уязвимыми перед инфекцией или, наоборот, повышают сопротивляемость патогену.

Ключевые слова: cепсис, SIRS, полиорганная недостаточность, патогенез, маркеры

PATHOGENESIS AND MARKERS OF SEPSIS

Laptev S.V., Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, K.I. Skryabin Moscow State Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology - MVA.

Tatarnikova N.A., Doctor of Veterinary Sciences, Professor, Perm State Agrarian and Technological University named after Academician D.N. Pryanishnikov"; Novikova O.V., Doctor of Veterinary Sciences, Associate Professor, Perm Institute of the Federal Penitentiary Service of Russia, Perm State Agrarian and Technological University named after Academician D.N. Pryanishnikov"; Sidorova K.A., Doctor of Biological Sciences, Professor, State Agrarian University of the Northern Trans-Urals

The authors of the presented literature review summarized the data on the features of the development of signs of systemic inflammatory response syndrome, multiorgan failure and sepsis, described the mechanisms that make some patients the most vulnerable to infection or, conversely, increase resistance to the pathogen.

Keywords: sepsis, SIRS, multiorgan failure, pathogenesis, markers.

Введение. Сепсис представляет особую форму ответа организма, возникающую при наличии 2 и более признаков синдрома системного воспалительно-

182

го ответа «Systemic Inflammatory Response Syndrom» (SIRS) [29.], бактериемии и/или инфекционного очага. Распространение микроорганизмов при сепсисе может быть кратковременным или вообще отсутствовать. На практике только у части больных с клиническими проявлениями сепсиса удается обнаружить бактерии в крови [47].

При этом массив поврежденных тканей может выступать в качестве пускового механизма системной реакции организма. Ключевым моментом является не бактериемия, а полное нарушение защитных реакций организма в ответ на ее наличие [36].

Сепсис является результатом сложного взаимодействия между микроорганизмом-возбудителем и системами иммунитета, воспаления и гемокоагуляции. Развитие и прогрессирование сепсиса и органной дисфункции возникает тогда, когда ответ хозяина на инфекцию является недостаточным. Сбой механизмов защиты приводит к неограниченному гематогенному распространению возбудителя с образованием вторичных очагов инфекции во внутренних органах [37].

В развитии сепсиса иммунная система принимает самое деятельное участие [39], выступая в качестве генератора и исполнителя как повреждающих факторов, так и защитных механизмов организма.

Иммунная система способна быстро реагировать на внедрение инфекционного агента с помощью toll-рецепторов [20]. Связывание toll-рецепторов с соответствующими эпитопами микроорганизмов стимулирует внутриклеточные сигналы увеличения транскрипции про- и антивоспалительных цитокинов [4]. Хотя активированные нейтрофилы убивают микроорганизмы, но они также повреждают эндотелий с увеличением проницаемости сосудов, что провоцирует отек тканей. Кроме того, активированные эндотелиальные клетки выделяют оксид азота, который действует как ключевой посредник септического шока.

Цель исследования. Изучить особенности патогенеза сепсиса и дать обоснование важности выявления маркеров при данной патологии.

Материалы и методы исследования. Для достижения поставленной цели использовались такие методы как систематизированный литературный обзор, сравнительный анализ маркеров, используемых для выявления ранних признаков развития сепсиса.

Результаты и обсуждение. Развитие органно-системного поражения при сепсисе связано с неконтролируемым распространением провоспалительных цитокинов эндогенного происхождения с последующей активацией макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда клеток в органах и тканях, с вторичным выделением субстанций, которые вызывают эндотелиальную дисфункцию и тем самым нарушают доставку кислорода к тканям. Таким образом, возникает переход от состояния избыточной активации к состоянию иммунодефицита. Организм становится активным участником аутодеструктивного процесса [43].

Развитие полиорганной дисфункции при сепсисе может быть вызвано апоптозом иммунных, эпителиальных и эндотелиальных клеток. Апоп-

183

тоз инициируется провоспалительными цитокинами, активированными В- и Т-лимфоцитами и циркулирующими глюкокортикоидами, уровни которых увеличиваются при сепсисе. Повышение уровня ФНО-а и бактериальных ли-пополисахаридов при сепсисе также может индуцировать апоптоз легких и кишечного эпителия [6].

Главным фактором активации SIRS является эндотоксин, инициирующий освобождение множества медиаторов, формирующих «метаболическую анархию» — нарушение обмена веществ с образованием токсических продуктов, накоплением лактата, пирувата, креатинина, различных альдегидов, биогенных аминов, кетонов, цитокинов, продуктов перекисного окисления липидов, лизосомальных ферментов, иммунных комплексов и свободных радикалов, инициируя тем самым накопление токсичных метаболитов [42].

Оксирадикальный стресс способствует аутоповреждению клеток, что приводит к формированию синдрома полиогранной недостаточности. Основные звенья в патогенезе сепсиса: бактериемия и микробная токсемия, эндотокси-коз, развитие острого системного васкулита, геперкоагуляция с последующей коагулопатией и развитием тромбогеморрагического синдрома с дальнейшим прогрессированием в ДВС-синдром, выраженная общая иммунодепрессия [41].

Обычно сепсис развивается только по нарастающей, что подразумевает невозможность самостоятельного выздоровления.

При характеристике сепсиса по тяжести патологических проявлений крайне важны признаки дисфункции системы органов [46], которые подтверждают факт расширения инфекционно-воспалительной реакции за пределы первичного очага инфекции с включением в патологический процесс органов мишеней, что и предопределяет прогноз состояния больного животного, а также выбор схемы лечения.

Системная воспалительная реакция — стадия активации нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов, образующих "ци-токиновую сеть". При чрезмерной активации это приводит к генерализации воспаления с потерей защитной функции местного воспалительного очага и усилению эффектов системной альтерации [40]. Сепсис - генерализованная внутрисосудистая инфекция, однако на начальных этапах патогенеза инфекционный компонент может отсутствовать, и генез этого симптомокомплекса может иметь неинфекционную природу. Симптомы SIRS отмечены при травматических повреждениях, панкреатите, ишемиях, геморрагическом шоке, а также при альтерации тканей в процессах ауто- и гиперсенсибилизации [45]. При наличии SIRS очевидна высокая предрасположенность организма к возникновению сепсиса.

Полиорганная недостаточность (ПОН) формируется и прогрессирует в результате тяжелой неспецифической реакции организма на повреждение или инфекцию и сопровождается отказом двух и более органно-функциональных систем. ПОН характеризуется поражением всех органов и тканей организма

184

агрессивными медиаторами. Без адекватного лечения ПОН постоянно прогрессирует и приводит к гибели животного. При наличии у больных дисфункции по одной системе регистрировали летальность на уровне 15%, по двум — 32%, по трем —59,4%, а по четырем и более — 91,4%.

Апоптоз является важным компонентом патогенеза при ПОН и сепсисе. Апоптоз при сепсисе возникает в различных органах: селезенке, ободочной кишке, тонкой кишке, лимфоидных органах, эндотелиальных и эпителиальных клетках легких. При сепсисе возникает, главным образом, каспаза 3 зависимый апоптоз лимфоцитов, что, вероятно, приводит к характерным для данного патологического состояния иммунным нарушениям [10].

Внешний путь индукции апоптоза начинается со связывания специфических лигандов (TNFa, FASL и др.) с рецепторами плазматической мембраны и образования Сигнального комплекса, индуцирующего гибель клетки (Death Inducing Signaling Complex, DISC) [2].

В основе этого явления лежит нарушение проницаемости ионотрофных рецепторов, регулирующих содержание калия, натрия, хлора и кальция во внеклеточном и внутриклеточном пространстве. В результате активации рецептора увеличивается поступление кальция в клетку с последующей активацией протеаз и разрушением клеточных структур. Этот процесс сопровождается развитием окислительного стресса.

К критериям выживаемости пациентов с ПОН относят [44]: 1) уровень лактата в артериальной крови, 2) уровни билирубина и креатинина в сыворотке крови, 3) значение коэффициента оксигенации (РаО2/РЮ2) — основного критерия степени повреждения лёгких.

IL-8 способен привлекать нейтрофилы из крови в инфицированную или поврежденную ткань. Продукция IL-8 может быть индуцирована широким спектром стимулов, таких как TNFa, IL-1a, бактерии, вирусы; более того, он синтезируется множеством клеток, включая моноциты, макрофаги, эндотели-альные и эпителиальные клетки, фибробласты, Т-лимфоциты, гепатоциты, синовиальные клетки и кератиноциты [24].

Рецепторы к IL-8 экспрессируются на нейтрофилах, моноцитах, CD8+ T-лимфоцитах и естественных киллерах, тучных клетках и базофилах. В ней-трофилах активация рецептора IL-8 стимулирует высвобождение гранулярных ферментов и продукцию активных форм кислорода [7]

IL-6 является одним из ключевых составляющих цитокинового шторма, возникающего вследствие развития неконтролируемого воспалительного каскада на фоне ремоделинга эндотелиального матрикса. IL-6 является одним из основных цитокинов при сердечно-сосудистых воспалениях различного ге-неза [12].

Кроме того, этот цитокин участвует в развитии гиперчувствительности II типа [23], что может приводить к развитию широкого спектра осложнений на фоне инфекции.

185

В клетке существует разветвленная система переноса клеточных сигналов, позволяющая секретировать широкий набор цитокинов, которые могут выполнять либо защитную функцию, либо приводить к нарастанию неконтролируемого воспаления с последующим развитием тяжелых патологических реакций вплоть до гибели инфицированного организма [16].

Целый ряд патогенов индуцируют сборку и активацию NLRP3-инфлам-масомы на ранней стадии инфекции, что сопровождается защитной реакцией организма хозяина [27].

Вирусные белки активируют ионные каналы, приводя к утечке из клетки ионов К+ и притока Са2+ [17]. Подобный ионный дисбаланс является сильным активатором NLRP3-инфламмасомы. С другой стороны, накопление промежуточных продуктов вирусного метаболизма сопровождается генерацией активных форм кислорода (АФК), повреждением митохондрий с высвобождением из них ДНК [33].

Газдермин D (GSDMD) служит специфическим субстратом воспалительных каспаз [14]. GSDMD является важным медиатором защиты хозяина от микробной инфекции и сигналов опасности. Он формирует поры в плазматической мембране, что облегчает секрецию в межклеточное пространство зрелых провоспалительных цитокинов и вызывает пироптоз клеток [30].

Секретированный в межклеточное пространство ^-ф рекрутирует ней-трофилы, макрофаги и цитотоксические Т-клетки в место воспаления, где накапливаются продукты разрушения клеток [8].

Развитие тяжелых повреждений в нижних дыхательных путях может сопровождаться неконтролируемой секрецией провоспалительных цитокинов и хемокинов, квалифицируемой как цитокиновый шторм [5].

NLRP3-инфламмасома является ключевым звеном патогенеза, одним из возможных активаторов NLRP3- инфламмасомы являются АФК, генерируемые при повреждении лизосом, митохондрий и вследствие других процессов [34].

Одним из известных антиоксидантов, способных связывать АФК, подавляя таким образом провоспалительное действие, является аскорбиновая кислота [15].

Тяжелые инфекции часто сопровождаются выраженной воспалительной реакцией, обусловленной в том числе повышенным потреблением аскорбиновой кислоты с последующей продукцией провоспалительных цитокинов, сопровождающей активацию NLP3-инфламмасомы. Показано снижение интенсивности воспаления на фоне приема витамина С [1].

Другим фактором активации NLRP3-инфламмасомы является утечка ионов К+ через ионные каналы. Внутриклеточное истощение К+, действующее на NLRP3 или выше по регуляторному клеточному каскаду, является минимальным общим клеточным событием, которое необходимо и достаточно для активации воспаления NLRP3 [22].

Патофизиологический смысл этого процесса заключается в нарушении в клетке оптимального ионного баланса, формирующими ионные каналы, через

186

которые происходит утечка ионов K+, и, напротив, приток ионов Ca2+ [35].

В результате внутриклеточное ионное равновесие сдвигается в кислую зону, вследствие чего NLRP3 получает сигналы опасности и соответственно активируется [9].

Это свойство ^^ЯРЗ-инфламмасомы открывает возможности регуляции активности воспалительного ответа путем блокировки калиевых каналов, хотя эта, на первый взгляд, очевидная задача представляется совсем не простой, что обусловлено, с одной стороны, низкой специфичностью блокаторов К+ каналов, а с другой, сравнительно высокой токсичностью кандидатных соединений [11].

К числу наиболее известных блокаторов K+ каналов относятся производные адамантанов, противомалярийные и гипотензивные препараты [18].

Магний (Mg2+), являясь антагонистом Са2+ снижает агрегацию тромбоцитов и подавляет другие кальций-зависимые реакции коагуляции крови. Он регулирует гликолиз и аккумуляцию лактата, участвует в гидролизе АТФ и фиксации К+ в клетках. Также Mg2+ снижает необходимость клетки в кислороде, в результате чего уменьшаются непродуктивные потери энергии. Кроме того, Mg2+ задерживает высвобождение гистамина из тучных клеток. С антагонизмом к Са2+ связано снижение агрегации тромбоцитов и подавление других кальций-зависимых реакций на этапах коагуляции крови.

Белок TRPM-6 (Transient Receptor Potential Cation Channel) служит ионным каналом, регулирующим транспорт двухвалентных катионов. TRPM-6, специфически взаимодействуя с другим Mg2+ - проницаемым каналом - TRPM-7, помогает комплектованию функциональных TRPM-6/TRPM-7 протеиновых комплексов на поверхности клеточных мембран. Преобразование TRPM-7 под действием катехоламинов на фоне стресса способствует развитию внутриклеточного «дефицита магния».

У животных с дефицитом магния повышается чувствительность к окси-дативному стрессу, сопровождающаяся увеличением продуктов перекисного окисления липидов, накопление которых способствует раннему «старению» клеток (в частности, эндотелиальных клеток).

Катион Mg2+ контролирует работу мышц, в частности, миокарда. Снижение внутриклеточного содержания магния в различных органах и системах, свидетельствуют о полиорганных нарушениях функционального состояния. Состояние «дефицита магния» ассоциируется с рецидивами и ухудшением протекания этих заболеваний с развитием осложнений.

В ветеринарной лабораторной практике при мониторинге течения инфекционных и воспалительных заболеваний в качестве маркеров системной активации нейтрофилов может применяться оценка уровня антимикробных протеинов (АМП). Известны три семейства АМП: дефензины, кателицидины и гистатины.

Дефензины — катионные пептиды иммунной системы, активные в отношении бактерий, грибков и многих оболочечных и безоболочечных вирусов.

187

Иммунные клетки используют дефензины для нейтрализации бактерий, поглощённых при фагоцитозе.

Описано три вида дефензинов: альфа-, бета- и тета-дефензины. Альфа-де-фензины обнаруживаются в основном в нейтрофилах и клетках Панета, бе-та-дефензины в лейкоцитах и эпителиальных клетках сердечной и скелетных мышц. Тета-дефензины описаны только у некоторых видов приматов. Дефензины HNP 1-3 синтезируются только нейтрофилами, поэтому они считаются специфическими клеточными маркерами этих клеток [19.]. При определении содержания дефензинов очень важна аккуратность на преаналитическом этапе, так как активация нейтрофилов во время свертывания крови или долгий срок хранения с антикоагулянтом приводит к высвобождению АМП.

Кателицидины — обнаружены в пероксидаза-отрицательных гранулах ней-трофилов. Помимо нейтрофилов, катионный антимикробный белок (hCAP18) выявлен в лимфоцитах и моноцитах, эпителии рта, языка, пищевода, шейки матки и вагины, легочной ткани, кератиноцитах при воспалительных заболеваниях и эпидидимите [38].

Белок hCAP18 обладает антимикробной активность в отношении грамотри-цательных и грамположительных бактерий, грибов, некоторых вирусов и простейших, демонстрирует синергетическое антибактериальное действие с дефен-зинами [21]. hCAP18 действует как хемотаксическое средство для нейтрофилов, моноцитов и Т-клеток и является важным фактором реэпителизации ран. При инфекционных заболеваниях концентрация этого пептида повышается.

Лактоферрин в основном концентрируется в специфических гранулах по-лиморфноядерных нейтрофилов, также он выявляется в эпителии, разнообразных биологических жидкостях и секретах. Лактоферрин является естественным антибактериальным, антигрибковым и антивирусным пептидом, обладает антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, поддерживает микробаланс в гастроинтестинальной системе. Концентрация лактоферрина в плазме коррелирует с общим количеством нейтрофилов и периодом оборота этих клеток [3]. Определение данного белка в жидкостях организма может быть использовано в качестве показателя активации нейтрофилов. При наличии инфекции концентрация лактофериина в биологических жидкостях может увеличиваться в 10-100 раз.

Бактерицидный белок, повышающий проницаемость клеток (BPI), содержится в азурофильных гранулах полиморфоноядерных лейкоцитов и составляет от 0,5 до 1% общего белка нейтрофилов. Антимикробная активность этого белка в большей степени выражена в отношении грамотрицательных бактерий, L-форм грамположительных микроорганизмов, грибов (например, Histoplasma capsulatum) и Toxoplasma gondii. BPI быстро высвобождается из нейтрофилов в ответ на появление бактериальных липополисахаридов. Концентрация BPI при воспалении и сепсисе увеличивается в 10 и более раз.

Кальпротектин представляет собой гетерокомплекс кальций-зависимых

188

белков. Он высвобождается из нейтрофилов и макрофагов во время их активации или гибели и вовлекается в активный воспалительный процесс [28]. Кроме того, он также обнаружен в моноцитах, макрофагах и в илеальных эозинофилах.

Кальпротектин обладает антибактериальным, антигрибковым, а также им-муномодулирующим и антипролиферативным эффектом. Концентрация этого белка в плазме возрастает при заболеваниях, ассоциированных с повышением активности нейтрофилов. Экспрессия кальпротектина сопровождает различные воспалительные заболевания кожи.

Элафин (эластаза-специфический ингибитор, ESI) играет важную роль в регуляции процессов воспаления и в защите от тканевых повреждений в многослойном эпителии. ESI ингибирует лейкоцитарную эластазу и протеиназу-3 и служит субстратом для трансглутаминаз [32]. Элафин синтезируется в различных видах эпителия, включая волосяные фолликулы, эпителий пищевода, вагины и полости рта. В нормальных клетках кожи элафин отсутствует, однако он быстро индуцируется во время воспалительных процессов и заживлении ран.

Эластаза нейтрофилов — присутствует в азурофильных гранулах ней-трофилов. Этот фермент способен расщеплять широкий спектр субстратов экстрацеллюлярного матрикса, включая эластин, протеогликаны, коллаген и фибронектин [13]. При воспалении высвобождение эластазы из клеток приводит к быстрой инактивации ингибиторами с образованием комплексов эласта-за-ингибитор. При длительной секреции эластаза может вызывать серьезные повреждения тканей. Эта протеиназа играет важную роль в развитии разнообразных воспалительных нарушений, включая сепсис, артриты, нефриты и некоторые заболевания кожи.

Использование эластазы нейтрофилов как маркера сепсиса имеет ряд недостатков. При помощи этого маркера сложно дифференцировать системную воспалительную реакцию и сепсис, изменения его концентрации плохо коррелируют с тяжестью состояния пациента. Также увеличение концентрации эластазы может быть проявлением несептической воспалительной реакции после травм.

Пресепсин является специфичным для фагоцитоза гуморальным фактором [31.], который выделяется в циркуляцию фагоцитами при фагоцитозе. Он также может служить маркером ранней диагностики сепсиса и прогнозирования неблагоприятных исходов. Модельные опыты на животных показали, что при развитии сепсиса уровень пресепсина начинает повышаться уже через 1,5 часа, а синтез провоспалительного интерлейкина ИЛ-6 через 3 часа [25].

При локальной инфекции уровень пресепсина выше, чем при синдроме системного воспалительного ответа. При сравнении специфичности пресепси-на и других маркеров, применяемых для диагностики сепсиса, определены следующие значения: для пресепсина — 0,845, СРБ — 0,815, интерлейкина ИЛ-6 — 0,672, прокальцитонина — 0,652 [26].

Выводы.Таким образом, сепсис - генерализованная внутрисосудистая инфекция характеризующаяся развитием органно-системного поражения,

189

связанного с неконтролируемым распространением провоспалительных ци-токинов эндогенного происхождения с последующей активацией макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда клеток в органах и тканях, с вторичным выделением субстанций, которые вызывают эндотелиальную дисфункцию и тем самым нарушают доставку кислорода к тканям.

Список использованных источников:

1. Ang A., Pullar J.M., Currie M.J., Vissers M.C.M. Vitamin C and immune cell function in inflammation and cancer. Biochem. Soc. Trans., 2018, vol. 46, no. 5, pp. 1147-1159. doi: 10.1042/ BST20180169.

2. Ashkenasi A., Dixi V. M. Death receptors: signalling and modulation. Science 1988; 281: 1305—1308.

3. Birgens H. Lactoferrin in plasma measured by an ELISA technique: evidence that plas- ma lactoferrin is an indicator of neutrophil turnover and bone marrow activity in acute leukaemia.// Scand. J. Haematol. — 1985. — vol. 34 (4).— p. 326-331.

4. Brown MA, Jones WK. NF-kappa B action in sepsis: the innate immune system and the heart.//Front. Biosci. 2004. — vol. 9. — p. 1201-1217

5. Channappanavar R. Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causesandcon-sequences of cytokinestormand immunopathology. Semin. Immunopathol., 2017, vol. 39, pp. 529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629

6. Crouser E. D., Julian M. W., Weinstein D. M. et al. Endotoxin-induced ileal mucosal injury and nitric oxide dysregulation are temporally dissociated // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — vol. 161. — p. 1705-1712.

7. Dahlgren C, Karlsson A, Bylund J. Intracellular Neutrophil Oxidants: From Laboratory Curiosity to Clinical Reality.

References:

1. Ang A., Pullar J.M., Currie M.J., Vissers M.C.M. Vitamin C and immune cell function in inflammation and cancer. Biochem. Soc. Trans., 2018, vol. 46, no. 5, pp. 1147-1159. doi: 10.1042/ BST20180169.

2. Ashkenasi A., Dixi V. M. Death receptors: signalling and modulation. Science 1988; 281: 1305—1308.

3. Birgens H. Lactoferrin in plasma measured by an ELISA technique: evidence that plas- ma lactoferrin is an indicator of neutrophil turnover and bone marrow activity in acute leukaemia.// Scand. J. Haematol. — 1985. — vol. 34 (4).— p. 326-331.

4. Brown MA, Jones WK. NF-kappa B action in sepsis: the innate immune system and the heart.//Front. Biosci. 2004. — vol. 9. — p. 1201-1217

5. Channappanavar R. Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causesandcon-sequences of cytokinestormand immunopathology. Semin. Immunopathol., 2017, vol. 39, pp. 529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629

6. Crouser E. D., Julian M. W., Weinstein D. M. et al. Endotoxin-induced ileal mucosal injury and nitric oxide dysregulation are temporally dissociated // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — vol. 161. — p. 1705-1712.

7. Dahlgren C, Karlsson A, Bylund J. Intracellular Neutrophil Oxidants: From Laboratory Curiosity to Clinical Reality.

190

J Immunol. 2019;202(11):3127-34. doi:10.4049/jimmunol.1900235.

8. Gralinski L.E., Bankhead III A., Jeng S., Menachery V.D., Proll S., Belisle S.E., Matzke M., Webb-Robertson B.-J.M., Luna M.L., Shukla A.K., Ferris M.T., Bolles M., Chang J., Aicher L., Waters K.M., Smith R.D., Metz T.O., Law G.L., Katze M.G., McWeeney S., Baric R.S. Mechanisms of severe acute respiratory syndrome coronavirus-induced acute lung injury. mBio., 2013, vol. 4, no 4: e00271-13. doi: 10.1128/mBio.00271-13

9. He Y., Hara H., Núñez G. Mechanism and regulation of NLRP3 inflammasome activation. Trends Biochem. Sci., 2016, vol. 4, no. 12, pp. 1012-1021 doi: 10.1016/j.tibs.2016.09.002.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

10. Hotchkiss R. S. et al. Apoptosis cell death in patients with sepsis, shock, and multiple organ dysfunction. Crit. Care Med. 1999; 27 (7): 1230—1251.

11. HumphriesE. S.A., DartC.Neuronal and cardiovascular potassium channels as therapeutic drug targets. J. Biomol. Screen.,2015, vol. 20, no. 9, pp. 10551073. doi: 10.1177/1087057115601677.

12. Ijaz T, Sun H, Pinchuk IV, et al. Deletion of NF-kappaB/RelA in angiotensin II-sensitive mesenchymal cells blocks aortic vascular inflammation and abdominal aortic aneurysm formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(10):1881-90. doi:10.1161/ JAHA.113.000476.

13. Kawabata K., Hagio T., Matsuoka S. The role of neutrophil elastase in acute lung injury.//Eur. J. Pharmacol. — 2002. — vol. 451. — p. 1-10.

14. Kayagaki, Nobuhiko ; Stowe, Irma B. ; Lee, Bettina L. et al, Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical

J Immunol. 2019;202(11):3127-34. doi:10.4049/jimmunol.1900235.

8. Gralinski L.E., Bankhead III A., Jeng S., Menachery V.D., Proll S., Belisle S.E., Matzke M., Webb-Robertson B.-J.M., Luna M.L., Shukla A.K., Ferris M.T., Bolles M., Chang J., Aicher L., Waters K.M., Smith R.D., Metz T.O., Law G.L., Katze M.G., McWeeney S., Baric R.S. Mechanisms of severe acute respiratory syndrome coronavirus-induced acute lung injury. mBio., 2013, vol. 4, no 4: e00271-13. doi: 10.1128/mBio.00271-13

9. He Y., Hara H., Núñez G. Mechanism and regulation of NLRP3 inflammasome activation. Trends Biochem. Sci., 2016, vol. 4, no. 12, pp. 1012-1021 doi: 10.1016/j.tibs.2016.09.002.

10. Hotchkiss R. S. et al. Apoptosis cell death in patients with sepsis, shock, and multiple organ dysfunction. Crit. Care Med. 1999; 27 (7): 1230—1251.

11.HumphriesE. S.A.,DartC.Neuronal and cardiovascular potassium channels as therapeutic drug targets. J. Biomol. Screen.,2015, vol. 20, no. 9, pp. 10551073. doi: 10.1177/1087057115601677.

12. Ijaz T, Sun H, Pinchuk IV, et al. Deletion of NF-kappaB/RelA in angiotensin II-sensitive mesenchymal cells blocks aortic vascular inflammation and abdominal aortic aneurysm formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(10):1881-90. doi:10.1161/ JAHA.113.000476.

13. Kawabata K., Hagio T., Matsuoka S. The role of neutrophil elastase in acute lung injury.//Eur. J. Pharmacol. — 2002. — vol. 451. — p. 1-10.

14. Kayagaki, Nobuhiko ; Stowe, Irma B. ; Lee, Bettina L. et al, Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical

191

inflammasome signalling//Nature,

Volume 526, Issue 7575, pp. 666-671 (2015). doi:10.1038/nature15541. PMID 26375259. S2CID4447176.

15. Khomich O.A., Kochetkov S.N., Bartosch B. Ivano A.V. Redox biology of respiratory viralinfections. Viruses, 2018, vol.10, no.8, pp. 392. doi: 10.3390/ v10080392

16. Li G. Fan Y. Lai Y. Han T., Li Z., Zhou P., Pan P., Wang W., Hu D., Liu X., Zhang Q., Wu J. Coronavirus infections and immune responses. J. Med. Virol., 2020, vol. 92, pp. 424-432. doi: 10.1002/ jmv.25685.

17. Li S., Yuan L., Dai G., Chen R.A., Liu D.X., Fung T.S. Regulation of the ER stress response by the ion channel activity of the infectious bronchitis coronavirus envelope protein modulates virion release, apoptosis, viral fitness, and pathogenesis. Front. Microbiol., 2020, vol. 10, p. 322. doi: 10.3389/fmicb.2019.03022.

18. Marmolejo-Murillo L.G., Arechiga-Figueroa I.A., Cui M., Moreno-Galindo E.G., Navarro-Polanco R.A., Sanchez-Chapu- la J.A., Ferrer T., Rodriguez-Menchaca A.A. Inhibition of Kir4.1 potassium channels by quinacrine. Brain Res., 2017, vol. 1663, pp. 87-94. doi: 10.1016/j.brainres.2017.03.00.

19. Mikkel F., Kamp S., Cowland J. B. et al. Prodefensins are matrix proteins of specific granules in human neutrophils.//J. Leukoc. Biol.— 2005.— vol. 78.— p. 785-793.

20. Modlin R. L., Brightbill H. D., Godows- ki P. J. The toll of innate immunity on microbial pathogens.//N. Engl. J. Med. — 1999. — vol. 340.— p. 1834-1835.

21. Modlin R. L., Brightbill H. D., Godowski P. J. The toll of innate immunity

inflammasome signalling//Nature,

Volume 526, Issue 7575, pp. 666-671 (2015). doi:10.1038/nature15541. PMID 26375259. S2CID 4447176.

15. Khomich O.A., Kochetkov S.N., Bartosch B. Ivano A.V. Redox biology of respiratory viralinfections. Viruses, 2018, vol.10, no.8, pp. 392. doi: 10.3390/ v10080392

16. Li G. Fan Y. Lai Y. Han T., Li Z., Zhou P., Pan P., Wang W., Hu D., Liu X., Zhang Q., Wu J. Coronavirus infections and immune responses. J. Med. Virol., 2020, vol. 92, pp. 424-432. doi: 10.1002/ jmv.25685.

17. Li S., Yuan L., Dai G., Chen R.A., Liu D.X., Fung T.S. Regulation of the ER stress response by the ion channel activity of the infectious bronchitis coronavirus envelope protein modulates virion release, apoptosis, viral fitness, and pathogenesis. Front. Microbiol., 2020, vol. 10, p. 322. doi: 10.3389/fmicb.2019.03022.

18. Marmolejo-Murillo L.G., Arechiga-Figueroa I.A., Cui M., Moreno-Galindo E.G., Navarro-Polanco R.A., Sanchez-Chapu- la J.A., Ferrer T., Rodriguez-Menchaca A.A. Inhibition of Kir4.1 potassium channels by quinacrine. Brain Res., 2017, vol. 1663, pp. 87-94. doi: 10.1016/j.brainres.2017.03.00.

19.Mikkel F., Kamp S., Cowland J. B. et al. Prodefensins are matrix proteins of specific granules in human neutrophils.//J. Leukoc. Biol.— 2005.— vol. 78.— p. 785-793.

20. Modlin R. L., Brightbill H. D., Godows- ki P. J. The toll of innate immunity on microbial pathogens.//N. Engl. J. Med. — 1999. — vol. 340.— p. 1834-1835.

21. Modlin R. L., Brightbill H. D., Godowski P. J. The toll of innate immunity

192

on microbial pathogens.//N. Engl. J. Med. — 1999. — vol. 340.— p. 1834-1835

22. Muñoz-Planillo R., Kuffa P., Martínez-Colón G., Smith B.L., Rajendiran T.M., Núñez G. K+ efflux is the common trigger of NLRP3 inflammasome activation by bacterial toxins and particulate. Matter. Immunity, 2013, vol. 38, no. 6, pp. 11421153. doi: 10.1016/j.immuni.2013.05.016.

23. Roncati L, Nasillo V, Lusenti B, et al. Signals of Th2 immune response from COVID-19 patients requiring intensive care. Ann Hematol. 2020;99(6):1419-20. doi:10.1007/s00277-020

24. Russo RC, Garcia CC, Teixeira MM, et al. The CXCL8/IL-8 chemokine family and its receptors in inflammatory diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2014;10(5):593-619. doi:10.1586/174466 6X.2014.894886.

25. Shirakawa K., Naitou K., Hirose J. et al. The new sepsis marker, sCD14-ST, induction mechanism in the rabbit sepsis models.//Crit. Care.— 2010.— vol. 14 (Suppl 2).— p.19.

26. Shozushima T., Takahashi G., Matsumoto N. et al. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome.//J. Infect. Chemother.— 2011.— vol. 17 (6).— p. 764-769.

27.SilvadaCostaL.,OutliouaA.,Angi notA.,AkaridK.,ArnoultD.RNAvirusespr omoteactivationoftheNLRP3inflammaso me through cytopathogenic effect-induced potassium efflux. Cell Death Dis., 2019, vol. 10, no. 5, p. 346. doi: 10.1038/s41419-019-1579-0

28. Terrin G., Passariello A., Manguso F. Serum calprotectin: an antimicrobial