CC BY
58
ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
2015 БИОЛОГИЯ Вып. 1
УДК 616-036.1:616.33-002.2+303.425.4
Н. В. Зайцева, О. Ю. Устинова, К. П. Лужецкий, О. А. Маклакова
ФНЦ медико-профилактических технологий управления риском здоровью населения, Пермь, Россия Пермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Россия
ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКИХ ГАСТРОДУОДЕНИТОВ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ПОТРЕБЛЕНИЕМ ПИТЬЕВОЙ ВОДЫ С ПОВЫШЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ ПРОДУКТОВ ГИПЕРХЛОРИРОВАНИЯ И МАРГАНЦА
Исследованы патогенетические механизмы хронических гастродуоденитов, обусловленных потреблением питьевой воды с повышенным содержанием продуктов гиперхлорирования (хлороформ) и марганца. Установлено, что клиническая манифестация заболевания сопряжена с развитием вегетативных дисфункций по парасимпатическому типу, реактивных изменений ткани печени, билиарной дисфункции по гипомоторному типу, нарушением моторики желудка и двенадцатиперстной кишки по гиперкинетическому варианту на фоне оксидатив-ного стресса и снижения неспецифической резистентности слизистых желудочно-кишечного тракта. Патогенетические закономерности развития хронических гастродуоденитов, ассоциированных с воздействием продуктов гиперхлорирования (хлороформ) и марганца, предопределяют патоморфоз заболевания с развитием атрофических/субатрофических изменений слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Ключевые слова: хронические гастродуодениты; дети; качество питьевой воды.
N. V. Zaitseva, O. Yu. Ustinova, K. P. Luzhetskiy, O. A. Maklakova
Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, Russian Federation
Perm State University, Perm, Russian Federation
CHRONIC GASTRODUODENITIS PATHOGENESIS CAUSED BY DRINKING WATER CONSUMPTION WITH A HIGH CONTENT OF HYPERCHLORINATION PRODUCTS AND MANGANESE
Pathogenetic mechanisms of chronic gastroduodenitis caused by drinking water consumption with a high content of hyperchlorination products (chloroform), and manganese have been studied. It was found that the disease clinical manifestation is associated with the development of autonomic dysfunction by parasympathetic type, reactive changes of the liver tissue, biliary dysfunction by hy-pokinetic type, stomach and duodenum dysmotility by hyperkinetic variant on the background of oxidative stress and reducing non-specific resistance in the gastrointestinal tract mucosa. Pathogenetic patterns of chronic gastroduodenitis [Hp-], associated with exposure to hyperchlorination products (chloroform) and manganese determine pathomorphosis disease with the development of atrophic/subatrophic mucosa changes in the upper gastrointestinal tract.
Key words: chronic gastroduodenitis; children; drinking water quality.
Введение
Загрязнение питьевой воды веществами техногенного происхождения относят к приоритетным факторам, формирующим негативные тенденции распространенности суб/атрофических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), все чаще диагностируемых в детском возрасте [Баранов, Климан-
ская, Римарчук, 2002; Бабак, 2006; О состоянии ..., 2013]. Однако закономерности развития хронических гастродуоденитов, ассоциированных с воздействием веществ техногенного происхождения, требуют дальнейшего изучения.
Цель исследования: изучить особенности патогенеза хронических гастродуоденитов [Нр-], обусловленных потреблением питьевой воды с повы-
© Зайцева Н. В., Устинова О. Ю., Лужецкий К. П., Маклакова О. А., 2015
53
шенным содержанием продуктов гиперхлорирования и марганца (Mn).
Методика исследования
Оценка качества питьевой воды проводилась на основании данных мониторинговых исследований ФИФ СГМ. Оценка риска для здоровья населения, обусловленного потреблением питьевой воды ненадлежащего качества, осуществлялась в соответствии с Р 2.1.10.1920-04 [Руководство ..., 2004]. Медико-биологические исследования проводились с соблюдением этических принципов, изложенных в Хельсинской Декларации (1975 г с доп. 1983 г) и Национальным стандартом РФ ГОСТ-Р 523792005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP).
Группу наблюдения составили 116 детей с хронической гастродуоденальной патологией [Hp-] (МКБ-10: К29.3-29,9) в возрасте 7-10 лет (8.6±1.2 г.), проживающих на территории с неудовлетворительным качеством питьевой воды по содержанию продуктов гиперхлорирования и Mn. Группа сравнения включала 56 детей в возрасте 8.4±1.4 г. (р>0.05) с аналогичной патологией, проживающих на территории, где качество питьевой воды соответствовало гигиеническим нормативам. Группы сопоставимы по гендерному признаку.
Для подтверждения диагноза использованы данные фиброгастродуоденоскопии с морфогисто-логическим исследованием биоптатов (гастрофиб-роскоп FG-1ZP, Япония); результаты хелик-теста («Хелик-аппарат» для экспресс-диагностики H. pylori) и ИФА крови на наличие антител к H. pylori (тест-набор «Вектор-Бест»). Химико-
аналитическое исследование Mn в крови проводилось методом атомно-абсорбционной спектрофо-тометрии (спектрофотометр Aanalist, PERKIN-ELMER); определение хлороформа - методом газовой хроматографии («Хроматэк-Кристалл-5000»). Клинико-функциональное обследование включало: анализ амбулаторных карт развития (форма № 112/у), осмотр педиатра, гастроэнтеролога, невролога. Оценка состояния вегетативной нервной системы проводилась на кардиоинтерва-лографе («ВНС-Микро», Нейрософт); ультразвуковое сканирование органов брюшной полости - на аппарате «Toshiba VIAMO» (конвексный 1.9-6.0 МГц и линейный 7.0-14.0 МГц мультичастотные датчики); исследование биоритмики головного мозга - на электроэнцефалографе «Нейрон-Спектр-4/ВПМ» по методике «10-20». Лабораторное обследование включало: оценку общей антиок-сидантной активности крови, содержания МДА, Cu/Zn-СОД, глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансферазы, гидроперекиси липидов, пепсиногена 1 и 2, показателей фагоцитоза, абсолютного и относительного содержания CD4+, CD25+, CD95+-
лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов А, JgE^, серотонина, дофамина, кортизола, глутамата и ГАМК, активности щелочной фосфатазы, АлАТ и АсАТ. Исследования выполнялись по традиционным методикам с использованием микроскопа «Micros MC-200», автоматического биохимического анализатора «Konelab», иммуноферментного анализатора «ELx808» и стандартных тест-наборов. Методом ПЦР-диагностики определялась распространенность патологических аллелей генов СРОХ, CYP1A1 и частота полиморфизма гена SULTHA.
Анализ информации осуществлялся статистическими методами (Statistica 6.0). Для сравнения групп по количественным признакам использовали двухвыборочный критерий Стьюдента. Оценку зависимостей между признаками проводили методами однофакторного дисперсионного и корреляционно-регрессионного анализа.
Результаты исследования
На территории проживания детей группы наблюдения содержание в питьевой воде хлороформа достигало 2.70 ПДК; хлора остаточного свободного/связанного - 2.20/1.25 ПДК; дихлорметана - 8.0 ПДК, Mn - 3.3 ПДК. На территории сравнения гигиенические нормативы качества питьевой воды не были превышены. Оценка опасности возникновения нарушений здоровья населения, обусловленная потреблением питьевой воды с повышенным содержанием продуктов гиперхлорирования и Mn, выявила наличие неприемлемого риска (HI=1.75-2.18) развития патологии нервной системы и гепа-тобилиарного тракта.
Все обследованные дети рождены от 1-3-й беременности, не имели врожденной патологии желудочно-кишечного тракта, были доношенными (95% - группа наблюдения и 94.1% - группа сравнения; p = 0.34), имели близкие при рождении ве-со-ростовые показатели (p = 0.43-0.48) и оценку по шкале Апгар (8.12±0.20 и 8.58±0.10 у.е.; p = 0.20). Частота острых кишечных инфекций в анамнезе не имела различий (10.3 и 12.5%, р = 0.67). Большая часть детей (79.3 и 73.2%, р = 0.37) проживала в благоустроенном жилье и использовала водопроводную воду без дополнительной очистки (95 и 87.5%, р = 0.24). Нарушения режима питания установлено у 32.8% детей группы наблюдения и 25% - группы сравнения (р = 0.29). Длительность заболевания составляла 2.1±1.1 и 1.9±1.2 г. соответственно (р = 0.72).
Содержание Mn в крови детей группы наблюдения достигало 0.0283±0.0042 мкг/см3 (референтная концентрация - 0.011 мкг/см3, р<0.01), а хлороформа - 0.0199±0.0067 мкг/см3 (референтная концентрация - 0.0 мкг/см3, р<0.01). В группе сравнения уровень Mn не превышал 0.0110±0.0004
мкг/см3 (р = 0.78 к референтному), а хлороформа -0.0018±0.0000 мкг/см3 (р = 0.89). В целом уровень Мп и хлороформа в крови детей группы наблюдения в 2.6-10.0 раз превышал показатели группы сравнения (р = 0.,01-0.001).
Дети группы наблюдения чаще отмечали снижение аппетита (91.4 против 61%, р = 0.04), отрыжку воздухом (45.5 и 25.4%, р = 0.03), боли в животе (58.6 и 37.2%, р = 0.03), локализующиеся в эпигастрии (58.2 и 23.2%, р<0.001) или правом подреберье (61.2 и 32.1%, р<0.001), нарушение стула (78.5 и 57.1%; р = 0.004), потливость (37.1 против 10.9%, р = 0.02), быструю утомляемость (16.4 и 8.6%, р = 0.04), непереносимость транспорта (6.9 и 5.4%, р = 0.82). У детей группы наблюдения симптомы гепатобилиарной дисфункции регистрировались в 1.4 раза чаще (87.9 и 64.3%, р = 0.001). Установлена причинно-следственная связь вероятности развития заболеваний желчевыводя-щих путей с повышенным содержанием в крови хлороформа = 0.448; F = 36.392; р = 0.001) и болезней нервной системы функционального характера - с повышенным содержанием Мп и хлороформа = 0.50-0.77; F = 93.67-109.62; р = 0.01-0.001). Преобладающим типом исходного вегетативного тонуса в группе наблюдения являлась эйтония (в 50%), однако у 37.5% установлен ваго-тонический вариант, что в 1.9 раза выше, чем в группе сравнения (20%, р = 0.02). Симпатикотони-ческий тип вегетативной реактивности отмечался лишь в 25%, что в 1.2 раза реже, чем в группе сравнения (30%, ОШ=1.2; ДИ=1.1-1.7), преобладающим являлся гиперсимпатикотонический (62.5%); в группе сравнения этот вариант встречался в 1.5 раза реже - 43.3% (ОШ=1.45; ДИ=1.16-3.11). Установлены прямые связи «повышенное содержание в крови Мп - развитие исходной ваготонии и гиперсимпатикотонического типа вегетативной реактивности (Я2 = 0.37-0.42; F = 87.54-118.12; р = 0.01). Реактивные изменения печени в группе наблюдения регистрировались в 7 раз чаще (31.7 и 4.5%, р = 0.01), кроме того, в 1.61.7 раза чаще выявлялась билиарная дисфункция по гипомоторному типу (80.2 и 50%, р = 0.001) и увеличение линейных размеров печени (12.2 и 7.0% соответственно, ОШ=1.74; ДИ=1.32-3,76). Установлена прямая связь между повышенным содержанием в крови детей хлороформа и развитием реактивных изменений печени (Я2 = 0.39; F = 76.83; р = 0.01); повышенным содержанием Мп и наличием билиарной дисфункции по гипомоторному типу = 0.41; F = 99.23; р = 0.01). Умеренное количество жидкости в желудке определялось у детей группы наблюдения в 3 раза чаще, чем в группе сравнения (33 и 11% соответственно, р = 0.,003), рефлюксы - в 1.4-1.5 раза (ОШ=1.41-1.52; ДИ=1.12-3.87), а физиологический вариант
моторной функции желудка и ДПК - в 2 раза реже (14 против 28%, р = 0.03). Установлена причинно-следственная связь повышенного содержания Мп в крови с нарушениями моторной функции желудка и ДПК = 0.25-0.52; F = 46.5-119.18; р = 0.010.001). При проведении эндоскопического исследования частота выявления атрофических и субат-рофических изменений слизистой антрального отдела желудка и ДПК в группе наблюдения была в 3.4 раза выше (18.1 против 5.4%, р = 0.01). Установлена причинно-следственная связь повышенного содержания Мп в крови с наличием атрофиче-ских и субатрофических изменений слизистой желудка = 0.21-0.36; F = 58.11-94.32; р = 0.01). Общемозговые функциональные нарушения параметров биоритмики головного мозга у детей группы наблюдения регистрировались в 2 раза чаще (55.5 против 27.3%; 0Ш=2.03; ДИ=1.64-3.85).
При лабораторном исследовании у детей группы наблюдения выявлены признаки оксидативного стресса: уровень гидроперекиси липидов составил 325.44±23.72 мкмоль/дм3, а МДА - 3.54± 0.117 мкмоль/см3, что в 1.5-1.7 раза выше, чем в группе сравнения (р = 0.000-0.001); частота регистрации проб с повышенным уровнем гидроперекиси липидов составила 28%, при отсутствии таковых в группе сравнения, МДА - 52%, что в 5 раз выше, чем в группе сравнения. Установлена связь повышенного содержания гидроперекиси липидов и МДА с концентрацией Мп в крови (OR=3.1-4.2; DI=2.5-4.8; р = 0.001). Активность глутатионпе-роксидазы (30.95±3.31 нг/см3) и Си/гп-СОД (36.45±2.16 нг/см3) в 1.2-1.6 раза ниже группы сравнения (р = 0.001-0.0001); в 1.4 раза снижена активность глутатион^-трансферазы (р = 0.001). Частота регистрации пониженных уровней данных ферментов (51-55%) была в 3.8-4.2 раза выше, чем в группе сравнения (р = 0.001). Общий анти-оксидантный статус отмечен более, чем у 50% детей группы наблюдения (125.64±8.38 мкмоль/дм3), в 2.2 раза ниже, чем в группе сравнения (р = 0.001). Установлена связь угнетения антиокси-дантных процессов с концентрацией Мп и хлороформа в крови ^=2.6-5.1; DI=2.0-6.1; р = 0.000). Содержание глутамата
(148.87±16.76 мкмоль/дм3) в сыворотке детей группы наблюдения было в 1.5 раза выше показателя группы сравнения (р = 0.001), а ГАМК (0.046±0.013 мкмоль/дм3) - в 2 раза ниже; в целом, частота регистрации измененных показателей в 4.3-5.0 раз выше, чем в группе сравнения. Установлена связь повышения уровня глутамата и снижения ГАМК с концентрацией Мп (OR=3.4-6.1; DI=2.2-10.5; р = 0.000). Кроме того, в группе наблюдения установлено более низкое содержание (в 1.3-2.0 раза; р = 0.02-0.001) дофамина, кортизола и серотонина относительно группы сравнения, что
имело связь с повышенным уровнем в крови Мп и хлороформа = 0.36-0.77; F = 28.74-94.62; р = 0.01). Признаки транзиторного иммунодефицита (снижение в 1.3-1.6 раза показателей фагоцитоза, ^Асыв., активности Т-лимфоцитарного звена, содержания ^А в слюне и повышение в 1.3 раза сывороточного ^Еобщ) были достоверно связаны с повышенным содержанием в крови Мп и хлороформа = 0.33-0.63; F = 57.41-183.11; р = 0.010.001). У детей группы наблюдения в 1.3-1.6 раза чаще выявлялось повышение содержания щелочной фосфатазы, активности АсАТ, пепсиногена 2 на фоне угнетения пепсиногена 1, достоверно связанных с повышенным содержанием в крови Мп и хлороформа = 0.39-0.52; F = 33.67-121.76; р = 0.01-0.001). У 10.3% детей группы наблюдения выявлен полиморфизм гена SULTHA, у 13.814.7% - патологические аллели СТР1А1 и СРОХ, кодирующих фазы детоксикации органических соединений и конъюгации металлопротеинов; у этой категории детей содержание Мп и хлороформа в крови на 15-25% превышало среднегрупповые показатели.
Обсуждение
Результаты исследования свидетельствуют о том, что в крови детей, потребляющих воду с повышенным содержанием Мп и продуктов гиперхлорирования, обнаруживается хлороформ, а содержание Мп превышает референтный уровень. У детей с генетическими нарушениями содержание Мп и хлороформа в крови на 15-25% выше, чем у детей без генетических дефектов.
Повышенное содержание Мп и хлороформа оказывает негативное влияние на центральную и вегетативную нервную системы, что проявляется дисбалансом нейротрансмиттеров и нейромедиа-торов с развитием астено-невротических и вегетативных расстройств, билиарной дисфункции по гипотоническому типу, нарушением моторики желудка и ДПК с развитием рефлюксов. Воздействие на слизистую желудка желчных кислот приводит к солюбилизации липидных слоев мембран поверхностного эпителия [Ивашкин, Трухманов, Маев, 2007]. Содержащийся в желчи лецитин под действием фосфолипазы панкреатического сока био-трансформируется в лизолецитин, который при попадании в желудок оказывает выраженное цито-токсическое действие с последующим развитием гипо/атрофического процессов [Бабак, 2006; Ивашкин, Трухманов, Маев, 2007].
Воспалительный процесс усугубляется снижением резистентности слизистых желудка и ДПК к факторам агрессии (желчные кислоты и лизолеци-тин), вызванной активацией свободно-радикального окисления, снижением активности реакций антиокислительной защиты и нарушения-
ми гомеостаза факторов неспецифической резистентности. Патогенетической основой риск-ассоциированной гастродуоденальной патологии являются морфо-функциональные изменения органов-мишеней (центральная, вегетативная нервная и гепатобилиарная системы) с последующим развитием вегетативных дисфункций, моторных нарушений гастродуоденальной и билиарной сферы на фоне оксидативного стресса и снижения неспецифической резистентности слизистых желудочно-кишечного тракта.
Клинический патоморфоз риск-ассоциированной гастродуоденальной патологии заключается в первичном формировании функциональных расстройств желудка и ДПК с последующим развитием хронических гастродуоденитов (МКБ-10: К29.3-29.9) по гипо/атрофическому варианту, что следует учитывать при разработке программ превентивной и вторичной профилактики у детей, потребляющих питьевую воду ненадлежащего качества по содержанию продуктов гиперхлорирования и Mn.
Библиографический список
Бабак О.А. Атрофический гастрит: прогнозы и перспективы // Здоровье Украины. 2006. № 21(1). С. 1-3. Баранов А.А., Климанская Е.В., Римарчук Г.В.
Детская гастроэнтерология. М., 2002. 232 с. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В. Физиологические основы моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. № 5. С. 4-10. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2012 году: государственный доклад / Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. М., 2013. 176 с. Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду: руководство 2.1.10.1920-04. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. 143 с.
References
Babak O.A. [Atrophic gastritis: forecasts and prospects] Health of Ukraine. N. 21 (1) (2006): 13. (In Russ.).
Baranov, A.A., Klimanskaya E.V., Rimarchuk G.V.
Pediatric Gastroenterology. M., 2002. 232 p. (In Russ.).
Ivashkin V.T., Trukhmanov A.S., Maev I.V. [Physiological basis of the digestive tract motor-evacuation function] Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology N. 5 (2007): 4-10. (In Russ.).
On the state of sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2012: State Report M.: Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, 2013. 176 p. (In Russ.). Guidelines for health risk estimating when exposed to chemicals pollutem the environment: Guide Об авторах
Зайцева Нина Владимировна, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор
ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» 614045, Россия, г. Пермь, ул. Монастырская, 82; znv@fcrisk.ru; (342)2372534 зав. кафедрой экологии человека и безопасности жизнедеятельности
ФГБОУВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099, Пермь, ул. Букирева, 15;
Устинова Ольга Юрьевна, доктор медицинских наук, доцент, заместитель директора по лечебной работе
ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» 614045, Россия, г. Пермь, ул. Монастырская, 82; ustinova@fcrisk.ru; (342)2363264 профессор кафедры экологии человека и безопасности жизнедеятельности ФГБОУВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099, Пермь, ул. Букирева, 15
Лужецкий Константин Петрович, кандидат медицинских наук, заведующий клиникой экозависимой и производственно обусловленной патологии ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» 614045, Россия, г. Пермь, ул. Монастырская, 82; nemo@fcrisk.ru; (342)2368098 доцент кафедры экологии человека и безопасности жизнедеятельности
ФГБОУВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099, Пермь, ул. Букирева, 15
Маклакова Ольга Анатольевна, кандидат медицинских наук, заведующий консультативно-поликлиническим отделением ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» 614045, Россия, г. Пермь, ул. Монастырская, 82; olga_mcl@fcrisk.ru; (342)2372792 доцент кафедры экологии человека и безопасности жизнедеятельности
ФГБОУВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614099, Пермь, ул. Букирева, 15
2.1.10.1920-04. M.: Federal Centre for Sanitary Inspection, Ministry of Health of Russia, 2004. 143 p. (In Russ.).
Поступила в редакцию 19.01.2015
About the authors
Zaitseva Nina Vladimirovna, Academician, Doctor of Medicine, Professor, Director FBSI "Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies"
82; Monastyrskaya St., Perm, 614045, Russia;
znv@fcrisk.ru; (342)2372534
head of the Department of human ecology and life
safety
Perm State University. 15, Bukirev str., Perm, Russia, 614990
Ustinova Olga Yurievna, Doctor of Medicine, Associate Professor, Deputy Director for the medical work
FBSI "Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies"
82; Monastyrskaya St., Perm, 614045, Russia; ustinova@fcrisk.ru; (342)2363264 professor of the Department of human ecology and life safety
Perm State University. 15, Bukirev str., Perm, Russia, 614990
Luzhetskiy Konstantin Petrovich, Candidate of Medicine, Head of the clinic and industrial ecology-dependent pathologies
FBSI "Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies" 82; Monastyrskaya St., Perm, 614045, Russia; nemo@fcrisk.ru; (342)2368098 associate professor of the Department of human ecology and life safety
Perm State University. 15, Bukirev str., Perm, Russia, 614990
Maklakova Olga Anatolievna, Candidate of Medicine, head of the advisory polyclinic department
FBSI "Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies" 82; Monastyrskaya St., Perm, 614045, Russia; olga_mcl@fcrisk.ru; (342)2372792 associate professor of the Department of human ecology and life safety
Perm State University. 15, Bukirev str., Perm, Russia, 614990
