CC BY
15
УДК616.12-008.331.1:618.173-06.08:615.22
H.В. Горач,
С.Й. Крижатеська, Л.В. Полякова, Т.В. КЫтенко,
I.М. Осипчук,
А.П. Крашаноеський
ПАТОГЕНЕТИЧН1 П1ДХОДИ ДО AHTOrmEPTEro^HOÏ ТЕРАПП Ж1НОК У ПЕРИМЕНОПАУЗ1 З КЛ1МАКТЕРИЧНИМ СИНДРОМОМ: ДОСВ1Д ДОКAЗОВОÏ МЕДИЦИНИ I ЗAГAЛЬНОÏ КЛIНIЧНОÏ ПРАКТИКИ
Дтпропетровська державна медична академiя кафедра пропедевтики внутрiшнiх хвороб (зав. - д.м.н., проф. Т.А. Хомазюк)
Ключовi слова: ггпертонгчна хвороба, перименопауза, лгзиноприл, екстракт цимщифуги Key words: hypertension, perimenopause, lisinopril, cimicifugae extract
Резюме. В статье представлены данные о влиянии перименопаузы на течение гипертонической болезни. Охарактеризовано применение различных классов антигипертензивных препаратов у женщин с гипертонической болезнью в перименопаузе. Дана оценка использования заместительной гормонотерапии и альтернативных методов лечения у данной категории пациентов. Патогенетически обосновано применение комплексного лечения с включением иАПФ лизиноприла и екстракта цимицифуги у больных гипертонической болезнью в перименопаузе. Summary. In the article information about perimenopause influence on hypertension course is presented. Application of a different classes of antihypertensive preparations in hypertensive women in perimenopause is described. Estimation of the use of estrogen replacement therapy and alternative methods of treatment in this category of patients is given. Application of complex treatment with including of lisinopril - ACE inhibitor and cimicifugae extract in hypertension patients in perimenopause is grounded рathogenetically.
Гшертошчна хвороба (ГХ) е одним iз най-бшьш розповсюджених серцево-судинних захво-рювань (ССЗ) сьогодення в Укра!ш i в усьому свт. Не викликае сумнiвiв, що зростання кшь-кост хворих на артерiальну гшертензда (АГ) серед населення кра!н св^у на 64% до 2030р. становить велику медико-сощальну проблему та е тдставою для оптишзацп заходiв профь лактики, виявлення, лшування i контролю вже юнуючого захворювання [24]. Результати етде-мюлопчних дослщжень констатують, що в Ук-ра!ш шдвищення артерiального тиску (АТ) мають близько 40% дорослого населення [17]. За останш роки спостер^аетъся зростання частки жшок у структурi захворюваностi на ГХ [3], а також розповсюджешсть ще! патологи серед жiнок перименопаузального перюду [29,33].
Гормональний континуум у жшок перименопаузального перюду характеризуеться рядом змш в органах i системах, що сприяють роз-виткуАГ [14]. Прогресуючi iнволютивнi процеси в репродуктивнш сферi з наростанням дефiциту естрогешв у перiод перименопаузи зумовлюють „бунт" та дисфункщю гiпоталамiчних структур, ретикулярно! формацп мозку з „цунамГ' гона-дотропiнiв, виплесками активностi симпато-адре-налово! системи [4]. В умовах дефщиту естро-
генiв змiнюеться метаболiзм iонiв кальцiю, збiльшуеться надходження !х в мiоцити, що сприяе шдвищенню тонусу гладких м'язiв судин, збшьшенню швидкостi кровообiгу та шдви-щенню АТ [30]. Вважаеться, що саме дефщит естрогенiв лежить в основi змiн лiпiдного про-фiлю, зростання маси тша з розвитком абдом> нального ожирiння та iнсулiнорезистентностi, -так званого менопаузального метаболiчного синдрому (ММС) [9].
Наростаючий дефщгт естрогенiв у периме-нопаузi викликае вазомоторш, ендокринно-обмiннi i нервово-психiчнi порушення - складовi клiнiчного симптомокомплексу ктмактеричного синдрому (КС), що суттево погiршують якiсть i прогноз життя. Найбiльш типовими його симптомами е припливи жару до обличчя, голови i верхньо! половини тулуба, штливють, серце-биття, запаморочення, емоцшна лабiльнiсть, порушення сну, парестезн, стомлюванiсть [7]. Роз-виток КС i ступiнь вираженостi його проявiв визначаються, головним чином, здатнiстю ком-пенсаторних механiзмiв в органiзмi жшки, тобто станом рiзних органiв i систем до менопаузи, iндивiдуальними особливостями жшки, режимом пращ та вщпочинку, харчуванням та iн. Високий темп життя, нестабшьшсть сучасно! соцiально-
економiчно! формацп, а також екологiчне небла-гополуччя i прогресуюче погiршення псж!чного здоров'я суспiльства - усе це зумовлюе зро-стання частоти КС у нашш кра!ш [1]. Даш ешдемюлопчних дослiджень свiдчать, що частота патолопчного перебiгу клiмактеричного перюду в Укра!ш перевищуе вiдповiднi показ-ники кра!н Захвдно! Свропи, сшвпадае з даними по Росп i коливаеться вiд 35 до 70%. [6]. Майже у половини жшок КС характеризуеться тяжким переб^ом захворювання (51%), у кожно! третьо! (33%) його прояви носять помiрний характер i тiльки у 16% жшок КС вщзначаеться легкими проявами [20].
За даними рiзних авторiв, АГ у жшок в перименопаузi у 40-80% випадюв поеднуеться з КС [3]. Змши гормонального фону у жшок пе-рименопаузального перiоду можуть визначати особливост патогенезу i ктшчних проявiв АГ з бiльш високими цифрами систолiчного АТ, пiдвищеною лабшьшстю АТ, гiпертензивними кризами [5]. 1снують двi точки зору стосовно патогенезу АГ у жшок ^мактеричного перюду: перша вказуе, що у жшок у цьому перiодi спостертаеться прогресування ГХ, яка передувала менопаузi [13], друга свiдчить про те, що АГ виникае вперше у менопаузi внаслiдок гiпоталамо-гiпофiзарних порушень, зумовлю-ючих КС [11]. Наявнiсть КС призводить до погiршення перебiгу соматичних захворювань, у т.ч. ГХ. У жшок середнього вшу, хворих на ГХ, часпше спостерiгаються тяжкi форми КС, що веде до ютотного зниження якосп життя, а також тдвищуе ризик ускладнень [19].
Таким чином, перименопауза е дуже важ-ливим вшовим перiодом у життi кожно! жшки, суттевим прогностичним фактором розвитку серцево-судинних захворювань i в першу чергу -АГ.
Тактика медично! реабштаци жiнок з АГ у перименопаузi е загальноприйнятою для вшх пацiентiв з даною патолопею [10]. Важливе мiсце в нш займають питання немедикаментозно! терапи: призначення низькокалорiйно! дiети та обмеження вживання кухонно! солi до 5,0 г на добу, тдвищення фiзично! активностi, регулярне виконання динамiчних фiзичних вправ.
Пошук ефективних методiв медикаментозного лшування АГ у жшок у ктмактеричному перiодi повинен бути зумовлений особливостя-ми, властивими жшочому органiзму у цьому вiковому перюд^ а вибiр рацiонально! антип-пертензивно! терапi! - сумарним ризиком роз-витку ССЗ. Мiжнародний досвiд клшчних
дослiджень свiдчить про те, що перевагу слщ вiддати тим групам препарапв, як не впливають на метаболiзм, можуть запобiгти змшам з боку оргашв-мшешв i не володдать негативними пси-хотропними ефектами [15].
Щодо прiоритетного вибору антигшертен-зивних препарапв першого ряду, слiд розглянути низку патогенетичних особливостей становлення АГ в цьому вшовому перiодi у жшок. Вщомо, що вiдсутнiсть циктчних менструальних кровотеч в перименопаузi створюе умови для затримки рiдини в органiзмi [13], таким чином АГ пере-важно мае об'емзалежний характер, що зумовлюе доцшьшсть призначення в цьому випадку дiуретикiв. Однак, враховуючи наявнiсть супут-нiх метаболiчних розладiв, вони повиннi бути нейтральними у вiдношеннi до показникiв ву-глеводного i лiпiдного обмiну. Активащя симпатично! нервово! системи в ктмактеричному перiодi - вагома причина для використання бета-адреноблокаторiв, однак ММС лiмiтуе !х засто-сування, припустиме призначення тшьки високо-селективних препара^в цiе! групи. Призначення антагошспв кальцiю також е можливим, але необидно пам'ятати про те, що у частини пащ-енток вони можуть викликати появу набряюв на ногах або сприяти !х посиленню.
Iнгiбiтори ангiотензинперетворюючого ферменту ^АПФ) е препаратами першого ряду при лшуванш АГ завдяки сво!й високш ефектив-ностi, протекторним властивостям вщносно органiв-мiшенiв, добрiй переносностi, метабо-лiчнiй нейтральностi [17]. У порiвняльному багатоцентровому рандомiзованому плацебо-контрольованому дослiдженнi ефективност iАПФ моексиприлу у жшок у менопаузi -MADAM - було доведено переваги ще! групи препара^в з урахуванням кращо! переносностi, бшьш вираженого впливу на регрес гшертрофп лiвого шлуночка у порiвняннi з шшими класами антигiпертензивних препаратiв, позитивного впливу на шсулшорезистентшсть, вiдсутностi негативних ефекпв на процеси метаболiзму, зменшення проявiв КС, позитивного впливу на показники якосп життя пациентiв [16]. В цьому дослщженш на лабораторних тваринах та на групах пащешгв було показано, що iАПФ, шпбуючи утворення ангiотензину II, пригш-чують активнiсть остеокластiв i перешкоджають, таким чином, розвитку остеопорозу у жшок у менопауза Деяю дослiдники вважають, що iАПФ мають найбiльш схожий iз естрогенами вплив на ренш-ангютензин-альдостеронову систему, за-гальний периферичний ошр та гiпертрофiю мiокарда i судинно! стiнки [25]. За даними
07/ Том XII/1
45
локальних дослщжень, iАПФ сприяють змен-шенню симптоматики нейровегетативних розла-дiв та нормалiзацi! добового ритму за даними ДМАТ [8, 27]. Таким чином, можна зробити головний висновок: патогенетичш мехашзми АГ, зокрема, ктмактеричного перюду, е цшьовою дiею iАПФ.
Серед iАПФ на особливу увагу заслуговуе лiзиноприл - единий представник групи водо-розчинних iАПФ пролонговано! дi!, який е початково активною лшарською формою, не метаболiзуеться в органiзмi. Препарат виявляе кардю-, вазо- i ренопротекторну дш [12, 28]. Завдяки гiдрофiльнiй структурi лiзиноприл, на вiдмiну вiд лшофшьних iАПФ, не накопичуеться в жировш тканинi, що дозволяе створювати бшьш високi концентрацi! в кровi, ендотели судин та iнших органах и тканинах. Засто-сування лiзиноприлу особливо виправдане також у хворих iз рiзними порушеннями вуглеводного обмiну, у тому чи^ в рамках метаболiчного синдрому, та дае можливiсть вважати його препаратом вибору при лшуванш пацiентiв iз надлишковою вагою тша [26], якi часто зустр> чаються серед хворих на АГ у перименопаузг
Загальновизнаним е той факт, що саме дефщит естрогешв у кровi i тканинах е клю-човим у механiзмi розвитку ктмактеричних розладiв. Тому на особливу увагу заслуговують медикаментознi засоби, що ддать на естрогеновi рецептори. Типовi прояви КС е основними по-казаннями до призначення замiсно! гормонально! терапи (ЗГТ) у жiнок у перименопаузг Проспек-тивне, рандомiзоване подвiйне слше плацебо-контрольоване дослiдження The Postmeno- pausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial, що проводилося Нацiональним iнститутом здоров'я США, показало сприятливу дда естрогену на вибраш фактори ризику захворювань серця у здорових жшок у менопаузг Але при монотерапi! кон'югованими естрогенами або при сполученш !х з гестагенами не виявлено суттевих змiн АТ
[31].
Також були проведет дослщження, що цше-спрямовано вивчають дiю ЗГТ на серцево-судинну систему у жiнок у менопаузi - HERS II (Heart and Estrogen-progestin Replacement Study) -оцшка використання ЗГТ як вторинно! проф> лактики IБС i WHI (Women's Health Initiative) -вивчення переваг i недолтв комбiновано! ЗГТ естрогеном i прогестинами у здорових жшок у менопаузг У HERS II дослщники дiйшли однозначного висновку - ефект позитивного впливу ГЗТ на загальну i серцево-судинну смертшсть, частоту iнфаркту мiокарда i переломiв кiсток
вiдсутнiй. Бшьш того, було виявлене збiльшення ризику тромбоемболiчних ускладнень в 2,8 раза i жовчнокам'яно! хвороби - на 38% [32]. Щд-твердження результат HERS було отримано в шшому рандомiзованому плацебо-контрольова-ному дослщженш - The Estrogen Replacement and Atherosclerosy Trial (ERA), в якому за допомогою коронароангiографiï оцiнювався вплив ЗГТ на переб^ коронарного атеросклерозу у жшок у постменопаузi i яке також не про-демонструвало значного полшшення у групах терапiï ЗГТ у порiвняннi з плацебо [23]. До-слiдження WHI, яке планували проводити до 2005р., було достроково зупинено через 5,2 року Нащональним шститутом Легенiв i Кровi, тому що отримаш негативнi результати у порiвняннi iз групою плацебо: на 41 % зростае кiлькiсть ш-сульпв, на 29 % зростае кшькють серцевих нападiв, збiльшуеться удвiчi частота венозноï тромбоемболiï, на 22 % збшьшуеться загальна ССЗ, на 26% збшьшуеться кшькють випадюв раку молочноï залози [5]. Тому питання про призначення цього виду терапевтично1' корекци клiмактеричних розладiв у жшок iз захво-рюваннями серцево-судинно1' системи залиша-еться вiдкритим.
За наявностi абсолютних або комплексу вiдносних протипоказань, небажанш жiнки прий-мати препарати ЗГТ призначаються альтерна-тивнi види терапи, що дозволяють проводити корекцiю синдромокомплексу ^мактеричних розладiв [34]. За останнш час дослiдження, що проводилися з екстрактом цимщифуги (клiма-динон), показали, що вш е рослинним екстрактом iз селективною естрогенорецепторною моду-люючою активнiстю з переважно антиестро-генним ефектом на молочнi залози i матку з одночасним естрогеноподiбним ефектом на юст-кову, серцево-судинну та iншi системи органiзму жшки i, таким чином, е патогенетично об-грунтованим видом альтернативно!' терапи у жшок iз КС та екстрагештальною патологiею, мае доведену ефектившсть та мiнiмiзуе ризик розвитку ускладнень лшування [18].
За даними експериментальних та клiнiчних дослiджень, клiмадинон розглядаеться як одно-компонентний препарат (цимщифуга), без iнших додаткiв. Клiнiчно стандартизироваш та мiжна-родно визнанi психометричш шкали були використанi в двох рандомiзованих контрольо-ваних i в одному подвшному слiпому дослiд-женш, щоб об'ективiзувати ступiнь вираженостi соматичних i психологiчних або нейровеге-тативних скарг i ефективносп лiкування ктма-диноном. У порiвняннi з естрогенами, ефек-
тивнють екстракту цимщифуги була е^ва-лентною, а у порiвняннi iз плацебо - вiрогiдно переважала. Дослiдження з алкогольним екстрак-том препаратiв цимщифуги були проведеш на близько 25000 пащентах [22]. За даними ктшч-них спостережень, клiмадинон сприяе покращен-ню якостi життя у жшок iз КС за рахунок естрогеноподiбного впливу на вегетативнi та психоемоцшш порушення, що виникають при КС [35].
Патогенетично обгрунтованим е застосування у жшок iз ГХ та КС у перименопаузi комплексного лшування iнгiбiтором АПФ лiзино-прилом у сполученш з фiтоестрогенним препаратом цимщифуги ктмадиноном, яке призво-дило до вiрогiдного зменшення нейро-вегета-тивних та психоемоцiйних показникiв менопау-зального шдексу. За даними добового мошто-рування артерiального тиску та аналiзу ВРС, вiдзначалося суттеве зниження показниюв систо-лiчного i дiастолiчного артерiального тиску за добу, нормалiзацiя параметрiв варiабельностi
артер1ального тиску та величини ранкового шдйому систол1чного АТ, тдвищення загаль-ного тонусу вегетативно! нервово! системи, вщновлення вегетативно! р1вноваги за рахунок зменшення вираженосп симпатикотонп. На rai лшування протягом 6 мюящв покращилися показники якостi життя, що було свщченням ефективностi комплексно! програми медично! реабiлiтацi!.
П1ДСУМОК
Таким чином, особливостями перебпу АГ у жшок у перименопаузальному перiодi е тд-вищена лабiльнiсть АТ протягом доби у поеднанш з «яскравою» клшчною симптоматикою вегетативних кризiв як проявiв КС на тлi гормональних та метаболiчних порушень. Стра-тепя медично! реабiлiтацi! цього контингенту жшок повинна засновуватись на комплексному застосуванш пдрофшьних iАПФ у поеднаннi з тiазидоподiбними дiуретиками та модуляторами естрогенових рецепторiв.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Артерiальна rinepTeH3iH у ж1нок в перюд менопаузи: особливостi дiагностики, диференцшова-не л^вання: Метод. рекомендацii /Бобров В. О., Давидова I. В., Венщвський Б. М., Жарiнов О. Й. -К.,
2000.- 26c.
2. Балан В. Е., Зайдиева Я. З. Возможности коррекции климактерических расстройств негормональными средствами //Лечащий врач.- 2000.- №5-6.-С.36-
39.
3. Баранова Е.И. Гипертоническая болезнь у женщин в постменопаузе: особенности клинических проявлений, патогенеза и лечения: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук.- СПб., 1998.-39с.
4. Барт Б.Я., Бороненков Г.М., Беневская В.Ф. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе: современные возможности медикаментозной терапии в поликлинических условиях //Рос. кардиол. журн.-
2001.-№5.- С 69-70.
5. Бритов А.Н., Быстрова М.М. Заместительная гормональная терапия в профилактике сердечнососудистых заболеваний у женщин с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца //Consilium medicum.- 2002.- Экстравыпуск.- С. 7-10.
6. Брызгалина С.М., Шимотюк Е.М., Лобыкина Е.М. К вопросу о влиянии экологии на возраст наступления менопаузы //Климактерий.- 2001.- N3.-С.5-6.
7. Вихляева Е. М. Климактерический синдром // Гинекологическая эндокринология / Под ред. Жма-кина К. Н.-М.:Медицина,1980.-С.396-436
8. Дзяк Г.В., Колесник Т.В., Крыжановская Н.К.
Суточный амбулаторный мониторинг артериального давления у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде // Лжарська справа.-2001.-№1.-С.29-33.
9. Дзяк Г.В., Крыжановская Н.К. Дисметабо-лический постменопаузальный синдром //Журн. АМН Украины.- 2000.- № 3.- С. 485-495.
10. Добротворская Т.Е., Мазур Н.А. Артериальная гипертензия у больных после наступления менопаузы и ее лечение // Моск. мед. журн..- 1997.-№4.-С.38-40.
11. Менопаузальный синдром: (Клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия) /Балан В.Е, Вихляева Е.М, Зайдиева Я.3. та ш.; Под ред. В.И Кулакова и Е.М. Вихляевой. - М.: 1996. - 489 с.
12. Опыт применения нолипрела и его сочетания с заместительной гормональной терапией у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе / Баранова Е.И., Большакова О.О., Маслова Н.П., Кацап А.А.и др. // Артериальная гипертензия.- 2005.-Т. 11, N1.- С.18-24
13. Особенности функционального состояния до-фаминергической системы у женщин с артериальной гипертонией климактерического периода /Устинова С.Е., Ярных Е.В., Масенко В.П, Арабидзе Г.Г. // Терапевт. арх.- 2000.-№1.-с.35-40.
14. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Маколкин В.И. Патогенетическая роль моксонидина при лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе // Кардиология. - 2002. -№11.- С.32-35.
15. Рекомендаци Украшсько! Асощацп кардю-
07/ Том XII/1
47
лопв з профшактики та лшування артер1ально!' гшер-тензи / Свщенко £.П., Багрш А.Е., £на Л.М., Коваленко В.М. та ш. - К.: 2004.- 88с.
16. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии. - К.: Ли-бщь, 2002.-504с.
17. Оренко Ю.М., Горбась I.M., См1рнова I.n.. Динамжа статистико-етдемюлопчних показнишв реал1зацИ Програми профшактики i л1кування арте-р1ально!' гшертензп в УкраЫ // Укр. кардюл. журн.-.2003-№1.-С.9-13.
18. Сметник В.П. Альтернатива заместительной гормонотерапии: фитогормоны и фитоэстрогены // Климактерий. - 2001. - N2. - С.5-10
19. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. - М.: Мед. информ. агентство, 2000. - 591с.
20. Сольский Я. П., Татарчук Т. Ф. Патолопчний кл1макс в уявленш жшок, медиков та у дщсносп // Лшування та д1агностика. - 1998. - №3.- С.65-67.
21. Хомазюк Т.А., Горач Н.В. Особливосп арте-р1ально1 гшертензп у жшок у передменопауз^ подходи до л1кування // В1сн. Вшниц. держ. мед. ун-ту.- 2002 .№7.- С.608-610.
22. Эффективность Климадинона в лечении пациенток с менопаузальным синдромом: Информация компании «Бионорика АГ» Германия // Укр. мед. часопис.-2002.-№4.-С.74-80.
23. Al-Azzawi F. The menopause and its treatment in perspective // Postgrad Med. J.- 2001.- Ш.77.-Р.292-304.
24. Claude Lenfant. Гипертензия и ее последствия: состояние проблемы в мире //Артериальная гипер-тензия.- 2005.-Т. 11, № 2.-С.3-8
25. Efficacy and tolerabity of moexipril and nitrendipine in postmenopausal women with hypertension / Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Pirelli A. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1999.- Ш. 55.- Р.185-189.
26. EUCLID Study group. A randomized placebo controlled trial of lisinopril on urinary albumin excretion rate in normotensive insulin-dependent diabetes patients with normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet.-1997.- W. 349.-Р. 1787-1792.
27. Impact of antihypertensive therapy on postme-
nopausal osteoporo- sis: effects of the ACE inhibitor moexipril, 17-beta-estradiol and their combination on the ovariectomy-induced cancellous bone loss in young rats /Stimpel M., Jee W.S.S., Ma Y., Yamamoto N. et al. // J. Hypertens. - 1995. - Vol.13. - Р. 1852-1856.
28. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-lowering treatment to Prevent Heart Attack Trial [ALLHAT]. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group // JAMA.- 2002.- Vol. 288.- Р. 30393042.
29. Menopause induce by oophorectomy reveales a role of ovarian estrogen on the maintenance of pressure homeostasis / Mercuro G., Zoncu S., Saiu F. et al. //Maturitas.- 2004.- Vol. 47.- Р. 131-138.
30. Reckelhoff J., Fortepiani A. Novel mechanisms responsible for postmenopausal hypertension // Hypertension.- 2004.- Vol.43.- Р. 918-923.
31. Reisin E. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group // Hypertension.- 1997.- Vol. 30, N.7.- P. 140-150.
32. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: the Postme-nopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) trial // JAMA.- 1995.- Vol. 273.-Р.199-208.
33. Writing Group for the 3rd European Conference on Sex Steroids and Cardiovascular Diseases. The European Consensus Development Conference 2002: Sex steroids and cardiovascular diseases. On the route to combine evidence from OC and HRT/ERT // Maturitas.-2003.- Vol. 44.- Р. 69-82.
34. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women // JAMA.-2002.-Vol. 288, N.3.- P.321-333.
35. Wuttke W., H. Jarry, I. Heiden D.Effects Seid-lova-Wuttke. Влияние Цимицифуги (Cimicifuga race-mosa) на эстрoген-зависимые ткани // Климактерий и шстмешпауза.- 2000.- №2.- С. 34.
♦
