CC BY
44
УДК 616-006-085
Н. И. Микуляк, А. И. Микуляк, А. В. Антропова
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ РОЛИ ИНТЕНСИВНОЙ ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ В ИЗМЕНЕНИИ СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА
Аннотация. Изучено, что нарушение реологических свойств крови у онкологических больных является одной из основных причин развития постоперационных тромбоэмболических осложнений и метастазов. В крови больных раком желудка подавляется функция противосвертывающей системы крови и фиб-ринолиза при одновременном повышении функциональной активности свертывающей системы крови. Показано, что средства инфузионной терапии способны восстанавливать гемостатические свойства крови у больных раком желудка, начиная с третьих суток после операции. Показано, что комплексная адъювантная инфузионная терапия повышает эффективность операционного метода лечения злокачественных новообразований, предупреждая развитие тромбоэмболических осложнений и вторичных опухолей.
Ключевые слова: система крови и фибринолиз, средства инфузионной терапии, злокачественные новообразования.
Abstract. Known, that blood rheological disorders in the cancer patients is one of the basic reason of development of postoperative inopectic complications. In a blood of the patients of stomach cancer the function of counter coagulation and fibrinolysis is suppressed, in the time of increase of functional activity of coagulation system of blood. Evinced, that remedies of infusion therapy are able to restore hemostatic attributes of blood in the cancer patients, starting from third day after operation. Evinced, over-all adjuvant infusion therapy improve effectiveness of surgical method of treatment of malignant neoplasms, preventing development of inopectic complications.
Keywords: counter coagulation and fibrinolysis, remedies of infusion therapy, malignant neoplasm.
В структуре заболеваемости населения большинства стран мира более половины приходится на долю злокачественных новообразований органов пищеварения, причем в каждой стране имеются свои особенности соотношения частоты отдельных форм таких опухолей. Рак желудка является второй по частоте формой злокачественных новообразований. В России в структуре онкозаболеваемости рак желудка устойчиво занимает второе ранговое место. Абсолютное большинство больных - около 80 % - имеют III и IV стадии заболевания, что и определяет крайне высокие показатели летальности на первом году с момента установления диагноза - 56 %. Неудовлетворительные результаты лечения определяют актуальность совершенствования техники хирургического вмешательства, повышение его эффективности за счет адъювантной лекарственной и лучевой терапии [1-9].
Среди стран бывшего СССР эта форма рака находится на первом месте у мужчин Узбекистана, Таджикистана и Киргизии. Самый высокий показатель заболеваемости раком желудка (на 100000 населения) в России приходится на республику Тува (63,9 среди мужчин и 25,8 среди женщин), далее следует Мордовия, большинство областей Центрального экономического
S9
района (41-46 среди мужского населения). Минимальные показатели (17,023,0 среди мужчин и 6,0-9,0 среди женщин) отмечаются на Северном Кавказе и Алтае [10]. По уровню смертности от рака желудка Россия занимает в ранжированном ряду среди 45 стран мира первое место для лиц обоего пола, что обусловлено главным образам характером питания, нитратной нагрузкой, микроэлементным составом почв и растительной продукции. Несмотря на систематическое многолетнее снижение заболеваемости раком желудка и смертности от него, для многих стран мира, включая Россию, эта патология остается одной из наиболее серьезных медицинских и социально-экономических проблем.
Успешное лечение больных раком желудка зависит не только от совершенствования оперативной техники, но и от правильной предоперационной подготовки и адекватной фармакологической коррекции нарушений гомеостаза в послеоперационном периоде [11-17]. Известно, что в ответ на действие канцерогенного фактора любой природы или на спонтанное возникновение опухолевой клетки включаются гомеостатические механизмы защиты -регуляторного характера, в частности системы гемостаза. Данные по состоянию системы гемостаза, как и других систем, отражают интенсивность защитных реакций организма и могут служить определенными критериями при диагностике и прогнозировании заболевания.
Материалы и методы исследования
Так как особый интерес для специалистов представляют перспективы лекарственного воздействия на систему свертывания, механизмы поддерживающие жидкое состояние крови и фибринолиза для профилактики послеоперационных осложнений и развития вторичных опухолей, мы поставили цель изучить роль интенсивной инфузионной терапии в коррекции нарушений системы гомеостаза у больных раком желудка. Литературные данные по этому вопросу немногочисленны и часто противоречивы.
Для изучения гемокоагуляционных свойств у онкобольных мы исследовали показатели гемостаза у 50 больных, из них 15 женщин и 35 мужчин. Возраст больных от 25 до 75 лет. В группе обследованных были больные раком желудка, осложненным и неосложненным стенозом. В качестве контроля исследовали кровь 30 здоровых людей в возрасте от 20 до 40 лет. Изучали показатели, характеризующие общую коагуляционную способность крови, ее свертывающую и противосвертывающую активность по унифицированным методикам с определением времени свертывания цельной крови, времени рекальцификации обычной и бестромбоцитарной плазмы по методу Bergerhof и Roka; силиконового времени плазмы по Beller и Graet; кефалин-каолинового времени свертывания плазмы по J. Caen (et al.) (1968); протромбинового времени по A. J. Qwick (1935); фибриногена по М. В. Рамплинг и П. Гаффней; тромбинового времени по R. M. Biggs, R. G. Macfarlane (1962); мономерных комплексов в плазме крови этаноловым тестом по Godal (и соавт.) в модификации В. Г. Лычева; протамин сульфатным тестом по Lipinski (и соавт.); активности антитромбина III по V. Abildgaard (et al.) (1970) в модификации К. М. Бишевского (1983); фактор XII-зависимого фибринолиза по Г. Ф. Еремину, А. Г. Архипову (1982); естественного лизиса фибринового сгустка по М. А. Котовщиковой и Б. И. Кузнику (1962); активности фибриназы по методу В. П. Балуды; толерантности плазмы к гепарину однопробирочным мето-
дом по 8 Sigg; антигепариновой активности крови; времени свободного гепарина по Э. Сирман; индексах, характеризующих активацию начальной фазы свертывания крови по Еремину.
Все указанные методы исследования гемостаза изложены в работах [18-21]. Статистическую обработку результатов проводили с помощью критерия Стьюдента (Гельман В. Я., 2002) с применением поправки Бон-феррони (Реброва О. Ю., 2003).
Количество инфузионных сред в динамике лечения больных раком желудка было различным. В предоперационном периоде количество введенных жидкостей больным раком желудка составляло 20,1 ± 2,3 л. Общее количество жидких сред, вводимых внутривенно во время операции, составляло 2,75 ± 0,2 л (в зависимости от длительности и тяжести операции, кровопоте-ри, содержания гемоглобина и других факторов). В послеоперационном периоде инфузионная терапия продолжалась в течение 4-5 суток и составила в объеме 8,2 ± 1,3 л. Общий объем введенных инфузионных сред за время пребывания в стационаре составлял 31,05 ± 3,2 л.
Результаты собственных исследований
При поступлении в стационар у больных раком желудка отмечалось сокращение времени спонтанного свертывания крови на 38,7 % по сравнению с данными у здоровых людей. О тромбопластической активности тканей можно судить по изменению времени рекальцификации плазмы и потреблению в ней протромбина. У больных раком желудка время рекальцификации обычной плазмы ускорялось на 27,9 %. Сокращение времени рекальцификации плазмы, как и времени спонтанного свертывания крови, указывает на повышение в плазме XII, XI, IX, VIII, XIII факторов свертывания крови. Сам опухолевый узел служит основным источником тромбопластических веществ и прокоагулянтных субстанций. Вытяжки из опухолевой ткани и паренхимы органа вокруг злокачественного роста укорачивают время рекальцификации бестромбоцитарной плазмы и увеличивают в ней потребление протромбина до разведения в 100000 раз. Эти факторы показывают, что опухолевая ткань и паренхима вокруг нее содержат активный и устойчивый к разведению тканевый тромбопластин [22, 23].
В условиях силиконирования значительно более четко, чем в обычном тесте рекальцификации, выявляются нарушения свертываемости крови, особенно гиперкоагуляции. У исследуемых больных время свертывания крови в условиях сниженного контакта со стеклом уменьшалось на 33,66 % относительно контрольной группы. О наличии у больного гиперкоагуляции позволяет в определенной степени судить параллельное определение каолинового времени (максимальный контакт) и кефалин-каолинового времени плазмы, где исследование проводится при стандартизации как фосфолипидной (кефа-лином), так и контактной (каолином) активации процесса свертывания. Каолиновое время тромбоцитарной и бестромбоцитарной плазмы больных сокращалось соответственно на 30,27 и 29,12 %, кефалин-каолиновое время -на 23,82 %. На основании определения силиконового и каолинового времени плазмы, а также каолинового времени богатой и бедной тромбоцитами плазмы вычисляли индексы, характеризующие активацию начальных этапов свертывания крови: индекс диапазона контактной активации и индекс тром-
боцитарной активации процесса свертывания, которые равны соответственно 59,63 и 25,04 %. У контрольной группы они составляют 61,6 и 23,8 %.
Скорость свертывания крови зависит от содержания веществ, определяющих ее устойчивость к антикоагулянтам, поэтому было изучено изменение толерантности плазмы к гепарину при наличии опухолевого процесса. У онкобольных повышалась толерантность плазмы к гепарину на 50,47 % относительно показателей контрольной группы. Такое ускорение свертывания ре-кальцифинируемой гепаринизированной плазмы, очевидно, обусловлено внесением в кровь тканевых тромбопластических и антигепариновых субстанций, заметно ускоряющих образование тромбина. Показания данного теста в наибольшей степени зависят от содержания в плазме антитромбина III, дефицит которого резко ослабляет гиперкоагуляционный эффект гепарина. Полученные данные свидетельствуют о том, что при развитии опухолевого процесса в желудке наблюдается увеличение тромбопластической активности. Сама опухоль является продуцентом активных тромбопластических соединений. Эти изменения могут быть одним из центральных патогенетических компонентов образования тромбогенно-онкогенного эмбола, его задержки в сосудах с морфофункциональными повреждениями и формированием очага метастазирования.
Изучение второй фазы гемокоагуляции показало, что у больных раком желудка имело место укорочение протромбинового времени на 21,12 % и тромбинового времени на 13,19 %. Количество фибриногена у больных раком желудка увеличилось на 41,62 %, и это создало благоприятные условия для роста и метастазирования опухоли вследствие усиления адгезии опухолевых клеток к эндотелию, что имеет решающее значение при образовании метастазов.
Явления дисфункции противосвертывающей системы крови при канцерогенезе были выявлены в организме человека и животных и освещены в достаточно большом количестве работ. Ф. А. Бергут (1976), Т. М. Кали-шевская (1982) отмечают, что при развитии желудочно-кишечных опухолей появляется тенденция к снижению уровня в крови гепарина, а также антитромбина III, что проявляется депрессией ПС.
Состояние противосвертывающих механизмов у больных раком желудка изучали по количеству гепарина, толерантности плазмы к гепарину, длительности тромбинового времени. На долю антитромбина III приходится более 80 % всей антикоагулянтной активности дефибринированной плазмы, в связи с чем его определение имеет исключительно большое значение. Антитромбин III - ингибитор не только тромбина, но и почти всех других ферментных факторов свертывания. Он же является основным плазменным кофактором гепарина, без которого этот антикоагулянт не препятствует свертыванию крови.
По сравнению с контрольной группой активность антитромбина III (АТ-Ш) была меньше на 24,66 %. Снижение активности активатора гепарина подтверждается длительностью тромбинового времени, которое на 13,19 % меньше, чем у здоровых людей. Толерантность плазмы к гепарину повышена на 50,47 %. Этот тест подтверждает дефицит содержания АТ-Ш в плазме. Время свободного гепарина 5,78 ± 0,3 при норме 8 ± 0,4 с, что ниже на 27 %.
Таким образом, мы получили результаты, которые свидетельствуют о снижении активности противосвертывающей системы у онкобольных данной группы. Известно, что злокачественные опухоли обладают как свертываю-
щей, так и фибринолитической активностью [11]. Многочисленные исследования посвящены роли систем свертывания и фибринолиза в патогенезе опухолевого роста и метастазирования. Считают, что фибринолитическая активность (ФА) раковых клеток необходима для ее трансформации. Вследствие повышения ФА в сыворотке больных с раковыми заболеваниями появляются продукты деградации фибрина/фибриногена (пдф/ПДФ). При развитии злокачественных опухолей в организме чаще всего создаются условия для повышенной свертываемости крови, сочетающейся с низким фибринолизом. Часто наряду с явлением гиперфибриногенемии наблюдается также вторичная активация фибринолиза и рост продуктов деградации фибрина и фибриногена. В злокачественных опухолях имеются вещества, обладающие протео-литическими и фибринолитическими свойствами; выделяясь из распадающей злокачественной ткани в кровоток, эти вещества способны повышать общую фибринолитическую активность крови, что может приводить к патологическим кровотечениям [22, 24, 25]. Опухолевая ткань и ткань вокруг опухоли ускоряют лизис эуглобулинового сгустка, но в меньшей степени, чем здоровая ткань в 5 раз и в 10,7 раз соответственно. Опухолевая ткань проявляет заметно меньшую фибринолитическую активность, что связано с наличием в ней больших количеств ингибиторов фибринолиза [24]. Наши исследования показали, что фибринолитическая активность крови у больных раком желудка при поступлении была на 15,87 % ниже по сравнению с фибринолитической активностью крови здоровых людей.
В предоперационном периоде больным проводили комплексную предоперационную подготовку с интенсивной инфузионной терапией с целью восполнения общей, вне- и внутриклеточной воды, а также объема циркулирующей крови и улучшения метаболических процессов.
На фоне инфузионной терапии (табл. 1), по сравнению с данными при поступлении больных, удлинялось время рекальцификации плазмы на 15,46 %, силиконовое время плазмы на 3,32 %, каолиновое время свертывания плазмы на 14,38 %, кефалин-каолиновое время плазмы на 31,25 %. Индекс диапазона контактной активации был равен 55,31 % и индекс тромбоци-тарной активации процесса свертывания - 22,99 %. Толерантность плазмы к гепарину снижалась на 20,41 %.
Во вторую фазу гемокоагуляции отмечалось изменение протромбино-вого времени на 16,86 %. Тромбиновое время плазмы существенных изменений не претерпевало, однако на 14,8 % изменялось время свободного гепарина плазмы. У онкобольных время свободного гепарина составляло 5,78 ± 0,3 с, а у здоровых людей этот показатель составил 8,0 ± 0,4 с. Наши исследования позволяют предположить наличие обратной коррелятивной связи между функциональным состоянием системы свертывания и состоянием водных секторов организма.
В предоперационном периоде, после лечения инфузионными средами, наблюдалось увеличение активности АТ-III на 8,95 %, что способствовало понижению толерантности плазмы к гепарину на 16,96 %. Параллельно увеличивалось время свободного гепарина на 12,96 %. Мы можем предположить, что улучшение микроциркуляции у больных вследствие проведенной интенсивной инфузионной терапии функциональное восстановление сосудистой стенки сопровождается повышенным синтезом простациклинов, антитромбина III и их высвобождением в кровь.
Таблица I
Результаты гемостатического обследования больных раком желудка на фоне инфузионной терапии в динамике лечения после операции
Показатели гемостаза После операции При выписке
1-ый день 3-ий день 5-й день 7-й день
Время свертывания крови по Ли-Уайту, с 208 ± 14,3* 361,7 + 11,2*** 382,28 +13,5*** 336,85 +14,3** 318,99+12,8*
Время рекальцификации обычной плазмы, с 100,12 + 5,4* 128,08 +4,3*** 120,06 + 5,4** 112,Э95 + 7,1 100,6 + 6,3
Силиконовое время, с 118,18 ± 5,1*** 164,7 ±5,3*** 159,84 ±7,3*** 148,47 ± 5,4** 143,62 ± 10,1**
Каолиновое время тромбоцитарной плазмы,с 70,93 ± 3,3* 79,61 ±3,4* 69,66 ± 2.3 66,06 ± 3,2 69,16 + 4,4
Каолиновое время бестромбоцитарной плазмы, с 85,30 ±3,9* 97,31 ±3,7* 95,32 + 3,3* 92,20 ± 2,8* 88,63 + 3,8
Кефалии-каолиновое время плазмы, с 45,21 +1,4** 48,0 ± 2,0 46,74 ± 1,4 45,54 ± 1,3 42,26 ± 1,1
Тромбиновое время плазмы, с 30,13 + 0,9*** 29,52+ 1,1 26,85 + 0,8* 28,08 ± 1,3 28,17+0,7
Протромбиновое время плазмы, с 36,19+0,3* 33.65 ± 0,9 31,38 ±0,4* 28,31 ± 0,6* 32,8 ± 0,9*
Фибриноген, г/л 3,37 + 0,023** 5,15 ±0,022*** 4,81 ±0,018*** 3,93 ±0,016** 3,34 ±0,02
ИДКА, % 39,98 + 0,94 51.66 ±0,9 56.41 ±0,98 55,50 ±0,19 55,32 ± 0,99
ИТА, % 16,84 ±0,58 18,18 ±0,59 26,91 ±0,5 28,35 ± 0,49 27,6 ±0,55
Толерантность плазмы к гепарину, с 362,65 ± 6,0* 642,45 ± 8,0*** 525,72 ±6,0*** 508,99 ± 4,9*** 394,2 ± 9,2*
АТ-Ш после 3-х мин,с 28,61 ± 1,42* 32,22 ± 2,2* 32,55 ± 1,92* 34.14 + 2,10* 39,10+ 1,8***
АТ-Ш после 6-ти мин,с 49,98 + 2.1* 55,01 ± 1,8* 55.12 ± 1,7* 58,46 + 2,0* 58,23 ± 1,5*
Фибринолиз по Коваржику и Булюку, мин 98,0 ± 8,3*** 100,4 + 8,3 109,2 ±5,4* 115,0 + 6,3* 119,3 ±6,4*
Этаноловый тест ++++ ++ +++ + -
Протамин сульфный тест ++++ + + + +
Фибриноген В +++ ++ + + -
* Отличия достоверны при р < 0,05. ** /><0,01. *** /> < 0,00]. Данные при поступлении сопоставлены с данными допоров, на фоне
инфузионной терапии - с данными при поступлении, после операции и при выписке соответственно - с предыдущим исследованием.
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
Предоперационная подготовка больного инфузионными средами стимулировала фибринолиз, что проявлялось в укорочении времени растворения эуглобулинового сгустка на 7,88 %. Протамин-сульфатный, этаноловый и Р-нафтоловый тесты при поступлении и перед операцией были отрицательные.
Во время операции и в послеоперационном периоде наряду с медикаментозной проводилась интенсивная инфузионная терапия. Общее количество инфузионных сред, введенных за время пребывания в стационаре, составило 31,05 ± 3,2 л.
Тромбозы и эмболии являются частным и тяжелым осложнением хирургических вмешательств. Патогенез внутрисосудистого свертывания крови у больных, перенесших операцию, сложный и многогранный. Эмоциональнопсихическое напряжение в ожидании операции, наркоз, хирургическая травма, боль, обездвиженность в послеоперационном периоде, введение в лечебных целях ряда фармакологических средств, т.е. огромное число небезразличных для свертывающей системы крови факторов, могут служить причинным моментом в генезе тромбообразования. Исходя из этого, при рассмотрении вопросов о профилактике тромбозов и эмболий всегда следует учитывать сложные взаимодействия различных факторов. Для профилактики осложнений широко используют антикоагулянты. В то же время накоплено немало работ, предупреждающих о небезопасности такой подготовки, т.к. операция на фоне гипокоагуляции крови, вызванной антикоагулянтами, грозит реальной опасностью гемморагических осложнений, или после прекращения дачи антикоагулянтов можно столкнуться с «рикошетным» тромбообразованием. Поддержание гомеостатических показателей на оптимальных условиях является важным профилактическим мероприятием в предупреждении осложнений [26-29].
Результаты наших исследований показали, что после оперативного вмешательства возникает резкая гиперкоагуляция. В первый день послеоперационного периода время свертывания цельной крови сокращалось на 12,58 % по сравнению с данными в предоперационном периоде. Время рекальцификации плазмы укорачивалось на 13,43 %, уменьшалось время свертывания крови в условиях сниженного контакта со стеклом на 31,05 %, укорачивалось каолиновое время тромбоцитарной и бестромбоцитарной плазмы соответственно на 7,38 и 14,22 %. Кефалин-каолиновое время плазмы изменялось в сторону уменьшения на 14,65 %. Толерантность плазмы к гепарину возрастала на 15,55 %. Протромбиновое время после оперативного вмешательства претерпевало незначительное изменение. Тромбиновое время удлинялось на 31,17 %, что может наблюдаться при гипофибриногемии или при накоплении в плазме продуктов фибринолиза. Фибриноген снижался в этот период на 19 %.
У оперированных больных одной из причин гиперкоагуляции является поступление в кровоток тканевого тромбопластина, приводящего к внутрисо-судистому свертыванию крови с уменьшением количества фибриногена и других плазменных факторов. Осложнением хирургических вмешательств являются тромбозы и эмболии, что является последствием активации системы свертывания и депрессии противосвертывающих механизмов. Снижение противосвертывающей активности крови активирует процессы онкогенеза, что свидетельствует об участии этой системы в сопротивляемости организма процессам злокачественного роста. Это позволяет предположить, что при ус-
тойчивом возбуждении или имитации ПС, когда во внутренней среде организма устанавливается высокий фон антикоагулянтной и фибринолитической активности, должно наблюдаться обратное явление [22, 30].
Из литературы известно [14], что в послеоперационном периоде (первые-четвертые сутки) на фоне гиперфибриногемии при резком нарастании содержания рКФМ, повышении количества ПДФ отмечается снижение уровня антитромбина III.
Из табл. 1 видно, что на первые сутки послеоперационного периода отмечалось снижение активности антитромбина III на 11,78 %, что подтверждается повышением толерантности к гепарину, снижением времени свободного гепарина соответственно на 15,55 и 35,85 %. Снижение антитромбина III в первые дни послеоперационного периода можно объяснить израсходованием его на инактивацию факторов свертывания крови, при активации механизмов системы свертывания оперативным вмешательством.
В первый день послеоперационного периода резко активировалась фибринолитическая активность крови, что проявлялось в укорочении времени растворения сгустка на 27,14 %. Фибринолитическая активность крови в процессе операции усиливалась, что развивается вторично в ответ на внут-рисосудистое свертывание крови. Положительная реакция на наличие мономерных комплексов наблюдалась в послеоперационном периоде в различной степени. Резко положительная реакция наблюдалась в первый день после оперативного вмешательства, что указывает на внутрисосудистую активность свертывающей системы крови и появление в плазме неполимеризующихся (заблокированных) фибрин-мономерных комплексов.
Таким образом, активация механизмов, препятствующих гиперкоагу-лемии при помощи интенсивной инфузионной терапии в предоперационной подготовке и во время оперативного вмешательства, способствует в меньшей степени повышению свертывающего потенциала крови, что препятствует развитию предтромбических состояний у больных после оперативного вмешательства, т.к. показатели гемокоагулограммы в первый день после операции изменяются совсем незначительно по сравнению с исходными данными коагулограммы больного.
Результаты наших дальнейших исследований показали, что начиная с третьего дня послеоперационного периода гемокоагуляция претерпевала изменения, состоящие в снижении активации свертывающей системы и повышении активации противосвертывающей системы. Время свертывания крови удлинялось на 25,59 % в сравнении с данными, имеющимися на первый день в послеоперационном периоде, время рекальцификации тромбоци-тарной плазмы увеличивалось на 27,92 %, время свертывания крови в условиях сниженного контакта со стеклом равно 164,7 ± 5,3 с, что на 39,36 % больше, чем в первый день после операции. Об умеренной гиперкоагулемии говорят такие показатели, как увеличение времени свертывания гепаринизиро-ванной плазмы на 82,19 %, т.е. понижалась толерантность плазмы к гепарину. Этот показатель позволяет предположить повышение в плазме антитромбина III под влиянием инфузионной терапии в первые три дня послеоперационного периода, который резко усиливает гипокоагуляционный эффект гепарина. Время свободного гепарина увеличивалось на 28,40 %, что подтверждается достаточно большим тромбиновым временем плазмы - 29,52 ± 2,1 с. В плазме больных на третьи сутки послеоперационного периода значительно повыша-
лось количество фибриногена на 52,81 %. Такое повышение концентрации фибриногена свидетельствует о снижении внутрисосудистой активации свертывающей системы крови. Это подтверждается пробами на фибриноген В, протамин-сульфатным и этаноловым тестом, которые у всех больных отрицательные. Каолиновое время тромбоцитарной и бестромбоцитарной плазмы увеличивалось соответственно на 12,27 и 14,07 %.
Так как истощение запасов АТ-III чревато повышением степени тромбогенного риска из-за снижения активности гепарина и других противосвер-тывающих механизмов, зависящих от активности АТ-III, мы исследовали изменение АТ-III в послеоперационном периоде на фоне инфузионной терапии на третьи, пятые, седьмые сутки и при выписке. На третьи сутки после оперативного вмешательства активность АТ-III повышалась на 12,61 %, что приводило к резкому снижению толерантности плазмы к гепарину на 82,17 %. Время свободного гепарина повышалось на 28,40 %. В последующие дни послеоперационного периода наблюдалось незначительное угнетение фибрино-литической активности.
Из работ Ф. А. Бергут (1974) известно, что опасность тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде существует практически у всех оперированных больных, особенно в первую неделю после хирургического вмешательства. У этих больных после удаления опухоли наряду с процессами метастазирования и диссеминации опухолевых клеток увеличивается угроза послеоперационного тромбоза. Для послеоперационного периода (первые-четвертые сутки) характерны гиперфибриногенемия, резкое нарастание содержания растворимых комплексов фибрин мономера (РКФМ) на фоне повышенного количества ПДФ и сниженного уровня антитромбина III. При этом чаще всего наблюдаются тромбозы глубоких вен нижних конечностей. Резкое нарастание содержания РКФМ на фоне повышенного или измененного количества ПДФ служит неблагоприятным прогностическим признаком выраженных процессов тромбо- и фибринообразования. Несмотря на успехи, достигутые в профилактике и лечении тромбозов и эмболий, профилактика внутрисосудистого тромбообразования в послеоперационном периоде сохраняет свою особую значимость.
Полученные результаты показали, что на фоне интенсивной инфузионной терапии тенденция к гиперкоагулемии резко снижается, о чем говорит увеличение времени свертывания крови, рекальцификации плазмы, каолинового времени. Резкое снижение толерантности к гепарину и повышение времени свободного гепарина на фоне высокого тромбинового времени, повышение количества антитромбина III и отсутствие РКМФ и ПДФ, несмотря на увеличение количества фибриногена, является показателем активации проти-восвертывающих механизмов. Таким образом, увеличение водных секторов организма может служить профилактическим механизмом внутрисосудистого тромбообразования в послеоперационном периоде, особенно в первые-третьи сутки после операции.
Так как тенденция уменьшения водных секторов отмечается на пятые сутки послеоперационного периода в связи с прекращением инфузионной терапии и недостаточным приемом жидкости и пищи, мы изучили показатели свертывания крови в этот период. Как видно из табл. 1, показатели гемокоа-гулограммы изменяются незначительно. Практически не изменяется время свертывания цельной крови, время рекальцификации тромбоцитарной и бес-
тромбоцитарной плазмы, силиконовое время обычной плазмы, кефалин-каолиновое время плазмы, каолиновое время тромбоцитарной и бестромбо-цитарной плазмы. Толерантность плазмы к гепарину повышалась на 16,17 % при одновременном повышении времени свободного гепарина на 22,48 %. Такое изменение коагулограммы достоверно подтверждает депрессию свертывающих механизмов и повышение антикоагулянтной активности крови больного и тем самым должно бы способствовать предотвращению распространения тромбоза.
Несмотря на уменьшение водных секторов, на пятые сутки послеоперационного периода в связи с прекращением инфузионной терапии и недостаточным приемом жидкости, количество антитромбина III практически не изменялось (32,22 ± 2,20 на третьи сутки и 32,55 ± 1,92 на пятые сутки), время свободного гепарина увеличивалось на 22,48 %.
В последующие дни послеоперационного периода инфузионная терапия больным практически не проводилась. Мы исследовали состояние системы свертывания в этот период. В работах С. И. Чекалиной, О. Н. Гапанюк (1971) имеются такие данные, что на седьмой день после операции у больных со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта активность фибриназы увеличивается на 27 %, толерантность фибринового сгустка к плазмину - на 12 %, концентрация фибриногена В - на 23 %. Кроме того, для таких больных в этот период характерна резко положительная проба на фибриноген Б. Таким образом, резко положительная проба на фибриноген Б, значительное повышение активности фибриназы и устойчивости фибринового сгустка к плазмину на седьмой день после операции при нормальной и сниженной против величины фибринолитической активности свидетельствуют о готовности системы гемостаза к тромбообразованию. Некоторые авторы с целью профилактики тромбоэмболических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта в послеоперационном периоде предлагают раннее применение антикоагулянтов и тром-болитических препаратов при лабораторном контроле коагулограммы [12, 13,
17, 31]. Наши исследования показали, что на фоне снижения инфузионной терапии имеется тенденция активации механизмов свертывания, что проявляется в уменьшении времени свертывания цельной крови на 11,89 %, времени рекальцификации обычной плазмы на 5,93 %, времени рекальцификации в условиях сниженного контакта на 7,12 %. На седьмой день после операции незначительно изменяется каолиновое, кефалин-каолиновое, тромбиновое время по сравнению с этими же показателями на пятые сутки. Количество фибриногена уменьшается на 18,3 % (94,81 ± 0,058) на пятые сутки и 3,93 ± 0,046 - на седьмые сутки. Отмечается слабо положительная проба на наличие фибриногена Б.
В следующем периоде (на седьмой день и при выписке) активность антитромбина III повышалась на 4,89 %. Показатели гемокоагулограммы при выписке больных из стационара по сравнению с показателями, характеризующими состояние противосвертывающей системы при поступлении больных в стационар, находились в следующем соотношении: активность антитромбина III увеличивалась на 7,86 %, время свободного гепарина - на 21,45 %, толерантность плазмы к гепарину снижалась на 13,67 %, тромбиновое время увеличивалось на 32,48 %.
Таким образом, хотя наши результаты и подтверждают активацию механизмов свертывания, но по сравнению с результатами других исследований
эта активация значительно слабее, что в меньшей вероятности может привести к тромбоэмболическим осложнениям. В работах Ф. А. Бергут (1974) указывается на опасность, нередко смертельную, тромбозов, эмболии и кровотечений для больных злокачественными новообразованиями. Анализ Киевского научно-исследовательского рентгенорадиологического института, онкологического института и клинические наблюдения также свидетельствуют об этой постоянной угрозе. Так, на 474 вскрытиях умерших от рака тромбоэмболии обнаружены у 68, что составляет 14,3 %. Также установлено, что тромбофлебиты при злокачественных новообразованиях могут быть как ранними, так и поздними симптомами заболевания.
При выписке больных (10-15 день после оперативного вмешательства) показатели коагулограммы достигли соответствующих показателей при поступлении больных в стационар. Некоторые показатели оказались более благоприятными, чем при поступлении: толерантность плазмы к гепарину уменьшилась на 13,67 %, тромбиновое время - на 32,48 %, протромбиновое время - на 15,49 %, количество фибриногена снизилось на 15,02 %, время свободного гепарина увеличилось на 21,45 %.
В работах С. И. Чекалиной, О. Н. Гапанюк (1971) имеются данные, что указанные выше показатели гемокоагулограммы возвращаются к исходному уровню только к 21 дню после операции. Наши исследования достоверно показывают, что состояние системы свертывания у оперированных больных с опухолями желудка после развившейся гиперкоагулемии, провоцированной оперативным вмешательством, стабилизируется с седьмого дня после операции.
Выводы
Наши данные показали, что на фоне применяемой инфузионной терапии при угнетении свертывающей системы, активации противосвертываю-щей системы система фибринолиза не реагирует в значительной степени активацией или депрессией, как это наблюдается при других видах медикаментозного лечения. Таким образом, стимуляция противосвертывающей системы при помощи инфузионной терапии может быть одним из методов профилактики и лечения опухолей в сочетании с другими видами комплексной терапии.
Список литературы
1. Бердов, Б. А. Отдаленные результаты клинического исследования эффективности пред- и интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака желудка / Б. А. Бердов, Ю. С. Мардынский, В. Ю. Скоропад [и др.] // Вопросы онкологии. - 2006. - Т. 52. - № 5. - С. 515-520.
2. Завьялов, А. А. Пятнадцатилетний опыт применения интраоперационной лучевой терапии / А. А. Завьялов, Л. И. Мусабаева, В. А. Лисин [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2004. - № 2-3. - С. 75-85.
3. Скоропад, В. Ю. Результаты клинического исследования эффективности ин-траоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака / В. Ю. Ско-ропад, Б. А. Бердов, Ю. С. Мардынский [и др.] // Вопросы онкологии. - 2001. -Т. 47. - С. 636-639.
4. Чиссов, В. И. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 г. /
В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М., 2005.
5. Glehen, O. Pattern of failures in gastric cancer patients with lymph node involvement treated by surgery, intraoperative and external beam radiotherapy / O. Glehen, P. Peyrat, A. Beaujard [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. - V. 67. -P. 171-175.
6. Kramlinq, H. IORT in the treatment of qastric cancer - results after 15 years / H. Kramlinq, N. Willich, C. Cramer [et al.] // Proc. ISIORT 2005. - 2005. Miami. USA. -Abstr. 24.
7. Lowy, A. A pilot study of preoperative chemoradiotherapy for resectable qastric cancer / A. Lowy, B. Feiq, N. Janjan [et al.] // Ann. Surq. Oncol. - 2001. - V. 8. - P. 519-524.
8. Weese, J. Neoadjuvant chemotherapy, radical resectiln with intraoperative radiation therapy (IORN): improved treatment for gastric adenocarcinoma / J. Weese, S. Harbi-son, G. Stiller [et al.] // Surqery. - 2000. - V. 128. - P. 564-571.
9. Yoo, C. Recurrence following curative resection for gastric carcinoma / C. Yoo,
S. Noh, D. Shin [et al.] // Brit. Surg. - 2000. - V. 87. - P. 236-242.
10. Аксель, Е. М. Статистика рака легкого, желудка и пищевода: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность / Е. М. Аксель, М. И. Давыдов, Т. И. Ушакова // Вестник российской академии медицинских наук. - 2001. - № 9. -С. 61-65.
11. Березкин, Д. П. Выживаемость больных раком желудка (По материалам Всесоюзного центра по изучению эффективности лечения больных со злокачественными опухолями) / Д. П. Березкин, В. Н. Филатов, А. И. Екимов // Вопросы онкологии. - 1989. - № 3. - С. 305-312.
12. Буланов, А. Ю. Влияние различных типов коллоидных объемозамещающих растворов на измененную систему гемостаза / А. Ю. Буланов, В. М. Городецкий, Е. М. Шулутко [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2004. - № 2. -
С. 25-30.
13. Буланов, А. Ю. Гемодилюция и гемодилюционная коагулопатия / А. Ю. Буланов, Е. М. Шулутко, Е. И. Синауридзе [и др.] // Терапевтический архив. - 2006. -№ 7. - С. 90-94.
14. Деленков, А. Н. Прогнозирование реакции опухолей на лучевую и лекарственную терапию / А. Н. Деленков, И. И. Пелевина. - М. : Медицина, 1987. - 105 с.
15. Молчанов, И. В. Некоторые аспекты безопасности инфузионной терапии / И. В. Молчанов, А. Ю. Буланов, Е. М. Шулутко // Клиническая анестезиология и реаниматология. - 2004. - № 1.
16. Шестопалов, А. Е. Современные аспекты объемозамещающей терапии острой кровопотери у раненых / А. Е. Шестопалов, Р. Ф. Бакеев // Актуальные вопросы интенсивной терапии. - 2001. - № 8.
17. Шифман, Е. М. Инфузионная терапия периоперационного периода / Е. М. Шифман, А. Д. Тиканадзе. - Петрозаводск : ИнтелТек, 2001.
18. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / под ред. В. П. Балуда. -Томск, 1980.
19. Лычев, В. Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови : монография / В. Г. Лычев. - Нижний Новгород, 1998.
20. Справочник по клинико-лабораторной диагностике / под ред. В. С. Камышникова. -Беларусь, 2002.
21. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний : учебное пособие / под ред. Н. Н. Петрищева, Л. П. Па-паяна. - СПб., 1999.
22. Коломина, С. М. Угнетение метастазирования у животных при имитации гиперфункции противосвертывающей системы / С. М. Коломина, Т. M. Калишевская, Б. А. Кудряшев [и др.] // Всесоюзная конференция по современным методам исследования в теоретической и практической онкологии. - Тбилиси, 1974. - С. 106-107.
23. Кумсишвили, Т. Я. Экспериментальные исследования реологических свойств крови при опухолях / Т. Я. Кумсишвили, Т. Г. Натадзе, Г. И. Мчеалишви-ли // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т. 3.
24. Бергут, Ф. А. Функция системы свертывания и фибринолиза в процессе роста и метастазирования злокачественных новообразований / Ф. А. Бергут // Сов. медицина. - 1976. - № 4. - С. 45-57.
25. Чекалина, С. И. О значении кровяного компонента системы гемостаза в патогенезе тромбоэмболических осложнений больных новообразованиями желудочно-кишечного тракта в послеоперационный период I С. И. Чекалина, О. Н. Га-панюк II Механизмы реакции свертывания крови и внутрисосудистого тромбооб-разования. - Саратов, І97І. - С. 316-318.
26. Бутров, А. В. Современные синтетические коллоидные плазмозамещающие растворы в интенсивной терапии острой кровопотери I А. В. Бутров, А. Ю. Борисов II Гастроэнт. хирургия. Конс. мед., 2005. - Т. 7. - № 6.
27. Габитова, Н. А. Применение плазмозаменителей комплексного действия -современное направление инфузионной терапии I Н. А. Габитова, Л. Алексеева II Врач. - 2002. - № 4. - С. 45.
2S. Кондратьев, А. Н. Реакция системы гемостаза на нейрохирургическую операцию и влияние инфузионной терапии I А. Н. Кондратьев, В. Ю. Новиков II Клиническая анестезиология и реаниматология. - 2004. - Т. 1. - № 1.
29. Климанский, В. А. Трансфузионная терапия при хирургических заболеваниях I В. А. Климанский, Я. Л. Рудаев. - М. : Медицина, 1984. - С. 24S.
30. Калишевская, Т. М. Регуляция жидкого состояния крови и ее свертывания I Т. М. Калишевская. - М. : Изд-во Моск. ун-та, 1982. - С. 182.
31. Шевченко, Ю. Л. Плазмозаменители на основе гидроксиэтилированного крахмала в клинической практике I Ю. Л. Шевченко, Е. Б. Жибурт II Безопасное переливание крови : руководство для врачей. - СПб. : Питер, 2000.
Микуляк Надежда Ивановна
кандидат биологических наук, доцент, заведующая кафедрой физиологии человека, Медицинский институт, Пензенский государственный университет
E-mail: normphys@mail.ru
Микуляк Артур Иванович
студент, Медицинский институт, Пензенский государственный университет
E-mail: normphys@mail.ru
Антропова Алена Андреевна студент, Медицинский институт, Пензенский государственный университет
E-mail: normphys@mail.ru
Mikulyak Nadezhda Ivanovna Candidate of biological sciences, associate professor, head of human physiology sub-department,
Medical institute, Penza State University
Mikulyak Artur Ivanovich Student, Medical institute, Penza State University
Antropova Alena Andreevna
Student, Medical institute, Penza State University
УДК 616-006-085 Микуляк, Н. И.
Патогенетическое обоснование роли интенсивной инфузионной терапии в изменении состояния гемостаза у больных раком желудка I
Н. И. Микуляк, А. И. Микуляк, А. В. Антропова II Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2009. - № 1 (9). -С. 89-101.
