Патогенетическое обоснование методов лечения акне: обзор современных представлений и собственные данные Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

PfMEOLIUM

привслжье

П.Л. КРИВОНОГОВА1, О.А. БИТКИНА1, А.К. МАРТУСЕВИЧ2, 'ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия», 2ФГБУ «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр», Н. Новгород

Патогенетическое обоснование методов лечения акне: обзор современных представлений и собственные данные

Вульгарные акне - мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, включающее такие морфологические элементы как комедоны, папулы, пустулы, узлы, кисты, приводящие к рубцеванию, ассоциируемые с деятельностью анаэробных бактерий Propionibacterium acnes, активирующих иммунную систему кожи.

циты и лимфоциты, действующих через

Акне является источником социальных, психологических и эмоциональных проблем у пациентов разных возрастных групп, сравнимых по тяжести с диабетом, астмой. Тяжелые формы акне сопряжены с высоким риском успешных суицидальных попыток.

МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ

Механизм морфогенеза высыпаний по данным А.И. Новикова и соавт. (2007) имеет принципиальную разницу. Формирование папулы связано с адекватным иммунным ответом на микробную экспансию. Механизм образования пустулы же сопряжен с достоверным уменьшением числа клеток Лангерганса. Роль ведущих антигенпрезентирующих клеток отводится кератиноцитам, которые вырабатывают цитокины воспалительного ответа, стимулирующие экспрессию эндотелием молекул, ответственных за миграцию нейтрофильных лейкоцитов. Снижение количества профессиональных антигенпрезентирую-щих клеток связано не только с иммуно-супрессией пациентов, страдающих акне, но и с подавлением созревания клеток Лангерганса.

Грам-положительные микроорганизмы в малых количествах являются частью нормальной микрофлоры кожи, но присутствуют в аномально больших количествах в волосяных фолликулах кожи пациентов с акне. Их присутствие в воспалительных элементах акне отражает иммунный ответ хозяина на P. acne, причем бактерии могут стимулировать выработку провоспалительных цитоки-нов и хемокинов (например, IL-8 и TNF-а) в клетках иммунной системы, тем самым вызывая гранулематозные реакции кожи. P. acne также способствуют высвобождению хемоактивных факторов, привлекающих нейтрофилы, моно-

toll-подобные рецепторы (TLR) 2-к-№-kB сигнального пути для стимулирования продукции провоспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии. Под действием P. acne увеличивается экспрессия и секреция кератиноци-тами матриксной металлопротеазы-9, которая играет важную роль в развитии воспаления.

Вульгарные акне также являются генетически обусловленным заболеванием, в 50% случаев имеющим семейный анамнез. Генетическая детерминанта определяет размер сальных желез, их количество, чувствительность к различным агентам. Выделены специфические гаплотипы андрогенного рецептора и особые (короткой длины) повторения гена CAG, увеличивающие риск развития акне.

Триггерным механизмом образования акне служит гормональный дисбаланс, связанный с андрогенной гиперпродукцией.

Вопрос о необходимости соблюдения диеты при акне длительное время оставался открытым. Однако в настоящее время особое внимание отводится некоторым пищевым факторам в развитии акне, а именно «быстрым» углеводам, молоку и молочной продукции, насыщенным жирными кислотами, транс-жирами, а также дефициту полиненасыщенных омега-3 жирных кислот (PUFAs) в питании пациентов. Данный тип питания обеспечивает поступление в организм достаточного количества аминокислот с разветвленной цепью (BCCAs), глутамина, пальмитиновой кислоты. Диета, индуцирующая выработку инсулина/инсулинопо-добного фактора роста-1 (IGF-1), накладывается на повышенный уровень IGF-1 в период полового созрева-

проф. О.А. Биткина

ния. Инсулин и IGF-1 подавляют активность фактора транскрипции (Foxol). Инсулин, IGF-1, ВСАА, глютамин, и пальмитат активируют нутриент-чувствительную киназу механистической мишени комплекса рапамицина 1 (mTORCl) - ключевого регулятора анаболизма и липогенеза. Foxol является отрицательным корегулятором рецептора андрогена. Рецептор-у активатора пролиферации (PPAR) пероксисом, Х-рецепторы-а печени и SREBP-lc -решающие факторы транскрипции липогенеза кожного сала. mTORCl стимулирует экспрессию PPAR & gamma и SREBP-k, содействуя выработке кожного сала. SREBP-k активирует стеароил-CoA- и Аб-десатуразу, повышающую долю мононенасыщенных жирных кислот в триглицеридах кожного сала. Диета, стимулирующая гиперсеборею и диссеборею, содействует увеличению количества P.acne и образование биопленки с гиперэкспрессией фактора вирулентности триглицеридлипазы, в фолликулах происходит увеличение уровней свободного пальмитата и олеата. Свободный пальмитат функционирует как «сигнал опасности», стимулируя Toll-like рецепторы-2, активирующие инфламмасомы с выбросом интерлей-кина-1, Th17 дифференциацией, и IL-17-опосредованной пролиферацией

H

_привслжье

№ 8 (158) октябрь, 2017

КОНСИЛИУМ. ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЯ

Е A U THERMALE

Avene

ИННОВАЦИЯ

РЕЗУЛЬТАТ 12 ЛЕТ

НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

XeraCalmA.D

ЛИПИДОВОСПОЛНЯЮЩИЕ СРЕДСТВА

НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВ СИМПТОМОВ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

l-modulia*

БИОИНЖЕНЕРНАЯ РАЗРАБОТКА

Высокоэффективная формула против зуда, сухости и воспалений кожи

В основе серии липидовосполняющих средств ХегаСа|т А.О - уникальный биотехнологичный компонент |-тоеЫга® - результат 12 пет научных исследований.

|-гпос4и|га® оказывает мощное действие на симптомы атопического дерматита: снимает зуд уменьшает воспаление и повышает естественный иммунитет кожи.

Благодаря инновационной формуле средства Хегаса1т А.О демонстрируют высокую эффективность уже с первого месяца применения*.

Международное исследование Ига ли я-Румынии

• 55 детей в возрасте от 1 до 4 лег

е Атопический дерматит средней степени тяжести (5СО13А0<20)

• Нанесение бальзама ХегаСа|т АР 2 раза в день в течении 15 дней

Laboratoires dermatologiques

-Avè n e-

Pierre Fabre

кератиноцитов. Олеаты стимулируют адгезию P. acne, пролиферацию кератиноцитов и комедоногенез с помощью интерлейкина-1 а.

Колонизация фолликулов P. acne является одним из ключевых звеньев патологии при акне. P. аспе - мощный индуктор Т-хелперов 17 (Th17) и Th1, но не Th2 мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК). Данные бактерии стимулируют экспрессию ключевых Th17 связанных генов, в том числе IL-17A, RORa, RORC, IL-17RA и IL-17RC и запускают IL-17 секрецию Th1, а не Th2 клетками. Кроме того, было обнаружено, что комбинация IL-1, IL-6, и трансформирующего фактора роста р-антител, полностью ингибирует P. аспе-индуцированное IL-17 производство. Важно отметить, что IL-17-экспрессирующие клетки присутствуют в кожных био-птатах только у пациентов с акне, в отличие от здоровых доноров. Кроме того, витамин А (транс-ретиноевые кислоты) и витамин D (1,25-дигидрокси D3) ингибируют дифференциацию Th17, вызванную P. acne. Данные исследований показывают, что IL-17, индуцируемый P. аспе, а также витамины А и D могут быть эффективными инструментами для модуляции "ШП-опосредованных заболеваний, таких как вульгарные акне.

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ

Таким образом, современные перспективы терапии акне касаются в таргетного воздействия на TLR (toll-like) и PAR (protease-activated) рецепторы. Перспективно использование антимикробных пептидов (кателидинов), действующих против P. acne и S. aureus. Также могут быть разработаны вакцины, ориентированные на сиалидазу на мембране бактерий -белок, который повышает цитотоксичность и прилипание, а также на CAMP-фактор, который является цитотоксическим для кератиноцитов и макрофагов. В свою очередь диетотерапия при акне должна увеличивать Foxol и ослаблять mTORCl/ SREBP-1, при этом необходим баланс общего количества калорий в сутки. В диете следует ограничить быстрые углеводы, молоко, молочные белковые добавки, насыщенные жиры и транс-жиры. Рекомендуется диета с преобладанием овощей и рыбы. Растительные ингибиторы mTORCl и ю-3 ПНЖК являются перспективными пищевыми добавками для терапии акне.

В настоящее время вопрос подбора оптимального препарата для терапии тяжелых форм акне актуален.

Распространенными препаратами для местного лечения акне являются: топические ретиноиды, бензоилпероксид, азе-лаиновая кислота, салициловая кислота, антибиотики (клинда-мицин, эритромицин).

Сокращение численности P. аcne на коже коррелирует с клиническим улучшением. Препаратами выбора для тяжелых форм заболевания зачастую являются системные антибиотики: тетрациклин, доксициклин, однако в последнее время возросла резистентность бактерий к данным группам препаратов. Главенствующая же роль отводится системным препаратам изотретиноина, применяющимся в дозировке 0,4-0,8 мг/кг (Акнекутан) и 0,5-1 мг/кг (Роаккутан, Сотрет) с длительностью курса от 4 месяцев. При наиболее тяжелых формах заболева-

РШЕОииМ

привслжье

ния могут одновременно использоваться системные стероиды (преднизолон 1 мг/кг в сутки в течение 2-4 недель). Опубликованы данные о применении препарата Дапсон в дозе 50-150 мг в день, но потенциальная гематотоксич-ность ограничивает его клиническую эффективность. Проводится успешное лечение подрывающего фолликулита волосистой части кожи головы Гоффмана в сочетании с конглобатны-ми акне комбинацией дапсона и изотре-тиноина. Интерлейкин-Р-блокаторы используются при лечении триады PASH; этанерцепт (ИагпесерГ), комбинация изотретиноина и адалимумаба, - в терапии синдрома SAPHO.

В комплексной терапии акне применяются методики озонотерапии. Метод мезоозонотерапии основан на введении подкожно в очаги поражения Оз/ О2-смеси с концентрацией 3000 мкг/л подкожно по 1-2 мл общим объемом 15 мл 3 раза в неделю в течение 4 недель. Озонотерапия способствует восстановлению динамического равновесия между про- и антиоксидантыми системами организма, снижает уровни общего и свободного оксипролина и глико-заминогликанов.

Также в литературе приводятся сведения об эффективности других физиотерапевтических и медикаметозных методов лечения: использование лазе-ро- и фототехнологий, углекислого диоксидного лазера в сочетании с местным использованием третиноина и фракционной шлифовкой; криотера-

пии; внутриочагового введения триам-цинолона. Известны данные об эффективности воздействия трансцеребральной магнитотерапии на показатели липидного, гормонального гомеостаза и нормализацию салоотделения кожи в комплексной терапии.

Препараты изотретиноина незаменимы при лечении тяжелых форм акне в различных (высоких и малых) терапевтических дозах, однако ключевое значение с точки зрения эффективности имеет и длительность терапии. Изотретиноин является наиболее патогенетически обоснованным средством для лечения среднетяжелых и особенно тяжелых форм акне, дающим стойкий терапевтический эффект при стандартных схемах терапии при одновременном контролируемом побочном действии.

С учетом показанных ранее противоречий, связанных, с одной стороны, с безусловной эффективностью препаратов изотретиноина, и, с другой стороны, наличием у них ряда побочных эффектов, способных негативно сказаться на метаболическом статусе организма, нами проведена оценка модификации биохимических показателей крови в динамике лечения ретиноидами пациентов с акне.

Проанализированы показатели общей окислительной модификации белков плазмы крови и фракции альбуминов, а также содержание эффективного альбумина у больных акне в динамике лечения системными ретиноида-

крови у практи Показатели окислительной модификации белков сыворотки 1 (ед. опт. пл./мл сыв.) и альбумина (ед. опт. пл./г белка), эффективного альбумина (г/л) тески здоровых лиц и больных акне в процессе лечения препаратами изотретиноина (М±т)

ОМБ сп. (370нм) ОМА сп. (370 нм) ОМА инд. (370 нм) инд. - сп. ЭКА

Контрольная группа(п=23) 3,9±0,3 2,1±0,2б 3,17±0,3б** 0,84±0,2 44,5±0,8б

До лечения (п=35) б,17±0,41* 3,44±0,27* 4,57±0,31* 1,13±0,23 40,43±1,04*

Акнекутан (п=25) 2 обсл. 7,93±0,б7* 3,б4±0,3б* 4,78±0,42* 1,14±0,33 40,б1±1,32*

3 обсл. 7,б2±0,7* 2,39±0,31 4,23±0,55 1,84±0,4* 43,39±0,б4

Роаккутан (п=10) 2 обсл. 8,09±0,5б* 3,18±0,9 3,84±0,49 0,бб±0,82 4б,77±1,54

3 обсл. 7,43±1,32* 1,84±0,71 3,81±0,8 1,98±0,2* 38,08±0,5б

Примечание: «*» - сравнение с контрольной группой (р<0,05); 2 обсл. - второе обследование; 3 обсл. - третье обследование.

ми (таблица). В первой графе таблицы представлен показатель ОМБ сыворотки крови, характеризующий количество карбонильных производных в результате их спонтанного окисления в организме. Во второй и третьей графах - количество карбонильных производных при спонтанной и индуцированной реактивом Фентона (Ш02/Бе2+) окислительной модификации альбумина (первый показатель характеризует конститутивную активность окислительной модификации альбумина, второй характеризует приращение ОМА после стимуляции реактивом Фентона; он указывает на количество субстрата для ОМА и возможность его вовлечения в окислительные процессы). В четвертой графе разность в количестве карбонильных производных между индуцированным и спонтанным окислением молекулы альбумина. В пятой графе - концентрация эффективного альбумина.

Согласно данным литературы, основную диагностическую значимость в оценке спектра ОМБ имеют альдегидные и кетонные производные нейтрального характера, которые регистрируются при 356-370 нм. В норме данный показатель составляет 3,9 ± 0,3, а у больных с акне он выше в 1,6 раза - 6,17 ± 0,41 (р < 0,05). В динамике применения системных ретиноидов (2-е обследование) у больных с акне было отмечено нарастание количества ОМБ при лечении обоими видами препаратов. На момент третьего обследования показатели не возвращались к исходному уровню. Эти данные свидетельствуют о том, что проводимое лечение вызывает в организме больного образование окислено-модифицированных продуктов и, следовательно, развитие эндогенной интоксикации.

В связи с тем, что основной функциональной и транспортной молекулой плазмы крови является альбумин, нами была изучена степень его окислительной модификации и количество эффективно функционирующих молекул. Показано, что для больных с акне характерны изменения функциональных характеристик молекулы альбумина, которые проявляются в статистически

р п шшиим ривелжье

№ 8 (158) октябрь, 2017

КОНСИЛИУМ. ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЯ

значимом увеличении уровня его альдегидных и кетонных карбонильных производных нейтрального характера при спонтанном и при металл-катализируемом окислении, а также снижение количества эффективного альбумина (таблица). Дельта показателей количества продуктов индуцированного и спонтанного окисления до начала лечения оставалась в пределах контрольных значений.

Ко второму обследованию была отмечена негативная тенденция влияния системных ретиноидов на состояние молекулы альбумина. Она проявилась в том, что оба препарата приводили к увеличению разности в количестве карбонильных производных между индуцированным и спонтанным окислением. Это может свидетельствовать о том, что лечение системными ретиноидами делает молекулу альбумина более подверженной процессам окисления. К третьему обследованию показатели спонтанной ОМА снижались до уровня контрольных значений в обеих группах, что свидетельствует о восстановлении конститутивных характеристик молекулы альбумина, однако достоверной разницы в уровне карбонильных производных металл-катализируемого окисления между исследуемыми группами не выявлено. При этом дельта показателей количества продуктов индуцированного и спонтанного окисления оставалась высокой. Подобные данные свидетельствуют об усугублении проявлений окислительного стресса организма в результате лечения препаратами изотретиноина.

Концентрация эффективного альбумина до лечения у данных больных достоверно снижена относительно контрольной группы, но в динамике лечения происходит нормализация показателя. При этом различия между препаратами проявились более медленным восстановлением нормальных значений у больных, пролеченных Акнекутаном.

Установлено, что тезиокристаллоскопический «паттерн» биосред пациентов с акне существенно отличался от физиологического. Анализ фаций сыворотки крови и слюны пациентов с акне до лечения позволил выявить особенности структуризации данных биожидкостей (рис. 1 и 2). Так, фациям последних присуща высокая кристаллогенная активность (Кр) с преобладанием в образцах одиночно-кристаллических структур (ИС). Следует подчеркнуть, что для структурных элементов микропрепаратов пациентов с акне характерно наличие выраженных признаков деструкции (СДФ). Краевая зона фаций (Кз) сыворотки крови и слюны достаточно четкая, прослеживается по всему периметру образца.

К моменту проведения 2-го обследования (конец 1-го месяца лечения) нормализация кристаллогенных свойств биожидкостей была вариабельной. При этом изменения кристаллизации биожидкостей характеризовались снижением плотности и сложности структуры кристаллов, а также выраженности деструкции (рис. 1а и 2а). Интересно, что темпы нормализации инициированного кристаллогенеза биосубстратов в данной точке наблюдения были ниже (рис. 1б и 2б).

К 3-му обследованию наблюдали различную степень нормализации кристаллогенных и инициирующих свойств слюны и сыворотки крови (рис. 1 и 2). Так, в образцах сыворотки крови

Н

привслжье_

пациентов, получавших Акнекутан, регистрировали максимальное приближение тезиокристаллоскопического «паттерна» к норме (рис. 1а). В то же время у больных, лечение которых производили Роаккутаном, имели место существенные отклонения от нормы (уменьшение плотности кристаллов и сложности их построения - по Кр и ИС). Кроме того, в микропрепаратах отмечали снижение выраженности Кз с нарастанием СДФ. На момент окончания терапии в фациях биосред пациентов с акне наблюдали схожие процессы нормализации структуропостроения как для групп пациентов, получавших Акнекутан, так и Роаккутан.

Результаты исследования позволяют заключить наличие нарушений белкового гомеостаза у больных с тяжелыми формами акне. Так, в сыворотке крови больных выявлены существенное увеличение количества ОМБ, изменения конститутивных характеристик молекулы альбумина при спонтанном и металл-катализируемом окислении, а

также снижение количества эффективного альбумина. Проводимое лечение системными ретиноидами вызывает восстановление функциональных характеристик молекулы альбумина, хотя и приводит к формированию умеренного окислительного стресса. В то же время, согласно биокристалломным тестам, в динамике лечения препаратами изотретиноина выявляется частичная нормализация показателей преимущественно при использовании Акнекутана.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, современные перспективы терапии акне касаются тар-гетного воздействия на TLR и PAR (Protease-activated) рецепторы, возможно использование антимикробных пептидов (кателидины), действующих против P. аспе и S. aureus. Также могут быть разработаны вакцины, которые будут ориентированы на сиа-лидазу на мембране бактерий - белок, который повышает цитотоксичность и прилипание, а также на CAMP-фактор,

который является цитотоксическим для кератиноцитов и макрофагов. Новые представления о диетотерапии при акне направлены на необходимость увеличения Бохо1 и ослабления mTORC1/SREBP-1 при обеспечении баланса общего количества калорий в сутки. В диете следует ограничить быстрые углеводы, молоко, молочные белковые добавки, насыщенные жиры и транс-жиры, необходимо ввести в питание большое количество овощей и рыбы. Растительные ингибиторы mTORC1 и ю-3 ПНЖК являются перспективными пищевыми добавками для терапии акне.

Проведенные лабораторные исследования демонстрируют различное метаболическое действие двух форм изо-третиноина при сопоставимом клиническом эффекте в отношении пациентов с тяжелыми формами акне. В целом, целесообразна строгая обоснованность назначения и выбор формы изотретио-нина в соответствии с тяжестью клинических проявлений.

Динамика кристаллогенных и инициирующих свойств сыворотки крови пациентов с акне в зависимости от варианта лечения _(Кр - кристалличность, ИС - индекс структурности, Кз - краевая зона, СДФ - степень деструкции фации)._

1,5

i

п

ИС Кз

А. КРИСТАЛЛОСКОПИЯ

I норма

3 ДО ЛЕЧЕНИЯ

з 2 обследование акнекут

12 обследование роаккутан

3 обследование акнекутан

3 обследование роаккутан

ЗДОЛЕЧЕНИЯ

з 2 обследование

акнекут 12 обследование роаккутан 3 обследование акнекутан 3 обследование роаккутан

СДФ Б.ТЕЗИГРАФИЯ

Динамика кристаллогенных и инициирующих свойств слюны пациентов с акне в зависимости от варианта лечения _(обозначения аналогичны рис. 1)._

«норма

ЗДОЛЕЧЕНИЯ

з 2 обследование акнекут

] 2 обследование роаккутан

3 обследование акнекутан

3 обследование роаккутан

Кр Сл ИС Сл Кз Сл

А. КРИСТАЛЛОСКОПИЯ

СДф Сл

■ норма

■ ДО ЛЕЧЕНИЯ

■ 2 обследование акнекут

■ 2 обследование роаккутан

□ 3 обследование акнекутан 3 обследование роаккутан

К Сл

СДФ Сл Б.ТЕЗИГРАФИЯ

Кз Сл

РИСУНОК 1

РИСУНОК 2