CC BY
36
о
сл I
00
го
-Û
s
.CP
Патогенетические возможности профилактики аллергии
у детей
С.В.Зайцева
Московский государственный медико-стоматологический университет им.
А.И.Евдокимова
В статье представлен обзор литературных данных, посвященных вопросам этиопатогенеза аллергии и возможностях ее профилактики у детей. Обсуждается вопрос влияния микрофлоры на иммунную систему кишечника и процесс формирования пищевой толерантности. Отмечена возможность применения пробиотиков в профилактике аллергии.
Ключевые слова: аллергия, пищевая толерантность, пробиотики, дети.
Pathogenic opportunities for the prevention of allergy in children
S.V.Zaytseva A.I.Evdokimov MSMDU, Moscow
The article reviews data on etiology and pathogenesis of allergic process in children and opportunities for its prevention. Impact of microflora on the intestine immune system and food tolerance formation are also discussed. The paper highlights the role of probiotics in prevention of allergy.
Keywords: allergy, food tolerance, probiotics, children.
Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют, что распространенность аллергических заболеваний в последние десять лет увеличилась в 3 раза и в настоящее время составляет серьезную социальную, экономическую и медицинскую проблему [1].
Среди аллергических заболеваний у детей пищевая аллергия чаще является стартовой. Она может клинически существовать в форме кожных, га-строинтестинальных и респираторных симптомов и выявляется у 6-8% детей первых лет жизни [2]. С возрастом количество пациентов с пищевой аллергией уменьшается, и диагностируется она лишь у 1-2% взрослых. Вместе с этим у 60% детей с пищевой аллергией формируются респираторные формы аллергии - аллергический ринит и конъюнктивит, бронхиальная астма [3].
Рост распространенности, многообразие и тяжесть клинических проявлений аллергии активизировали поиск путей предупреждения развития ал-
лергических заболеваний. В результате были пересмотрены многие устаревшие принципы и сформулированы новые возможности профилактики аллергии у детей.
В настоящее время неоспоримым является факт, что в основе аллергических заболеваний лежит генетическая предрасположенность. Однако только изменением генотипа нельзя объяснить возрастающую роль аллергии в мире. Как показали наблюдения, часто влияние окружающей среды определяет возможность реализации наследственной информации. Именно этому определению факторов риска развития аллергии посвящено немало работ.
Результатом поиска решений данной проблемы стало появление нескольких гипотез, объясняющих высокий уровень аллергии в ХХ веке. Так, в 1989 г. английский врач D.P.Strachan опубликовал данные, которые в последующем нашли отражение в развитии «гигиенической концепции» аллергии [4]. В соответствии с его наблюдениями, перенесенные в первые два года жизни ребенком инфекционные заболевания могут оказывать протективный эффект по отношению к респираторной аллергии. Его анализ жизни более чем 17 тыс пациентов показал, что чем меньше ребенок имеет контакт с инфекционным фактором, тем выше риск развития аллергических заболеваний.
Данная теория нашла немало экспериментальных подтверждений в последующие годы. Так исследовательской группой ALEX (allergies and endotoxin) из Швейцарии, Мюнхена и Зальцбурга было показано, что дети, родившиеся и выросшие на фермах, где родители занимались сельским хозяйством, в 3 раза реже имели сенсибилизацию к пыльцевым аллергенам и клинику поллиноза, чем дети, не имеющие контакта с крестьянским хозяйством [5].
На современном уровне иммунологическая основа гигиенической теории объясняется дисбалансом субпопуляций T-хелперов (Th): Thl-профиля и Th2-профиля лимфоцитов. Любой иммунный ответ развивается в направлении либо Th1-, либо ^2-типа и определяет характер заболеваний. Обе эти субпопуляции различаются по набору синтезируемых цито-кинов. У человека Thl-клетки, посредством синтеза определенного профиля цитокинов, участвуют в опосредованных клетками воспалительных реакциях. Некоторые из цитокинов, выделяемые Th1, обладают противовоспалительной активностью, а также стимулируют цитотоксические клетки и T-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа [1, 6].
В противоположность Thl-клеткам, клетки Th2 синтезируют цитокины, которые усиливают образование антител, особенно класса IgE, а также активируют хемотаксис эозинофилов в очаг воспаления. В случае реализации этого пути более вероятно развитие аллергических реакций. Помимо этого, цитоки-ны Thl-профиля подавляют активность Th2 и наоборот.
С учетом вышесказанного становится понятным, что определение факторов, стимулирующих диф-ференцировку нулевых Th в направлении Thl-типа является перспективным направлением в профилактике и лечении аллергических заболеваний [7].
Как известно, внутриутробно эмбриональные лимфоциты человека смещены в сторону ^2-про-филя, что обеспечивает благоприятное течение бе-
Сведения об авторе:
Зайцева Светлана Владимировна - к. м. н., доцент кафедры педиатрии МГМСУ им А.И.Евдокимова
ременности. Существует мнение, что наличие внутриутробной гипоксии плода может быть фактором риска развития аллергии у детей.
В постнатальном периоде под активным воздействием инфекции происходит переключение Th2-профиля иммунной системы на Thl-профиль, что в свою очередь предупреждает развитие атопии. Причины, блокирующие данный процесс, в настоящее время окончательно не известны [8-12]. Однако ряд исследований указывают на профилактическую роль инфекций в развитии отсроченной аллергии у детей. Так, установлено, что посещение детских учреждений в первые два года жизни ребенка, наличие старших братьев и сестер имеет превентивное воздействие на развитие атопических заболеваний [13].
Объяснение данному феномену попытались дать работы последних лет, посвященные изучению врожденного иммунитета и его регулирующего влияния на адаптивный иммунитет. Так, определение роли антиген-презентирующих клеток, образ-распознающих Toll-рецепторов в последующей активации Т-регуляторных (Treg) лимфоцитов и модулировании иммунного баланса между Th1 и Th2 клетками является большим достижением [14].
Эра изучения роли врожденной иммунной системы в иммунологическом ответе организма началась с описания в 1997 г. в лаборатории К.Дженувея Toll-подобного рецептора (Toll-like receptor) на моноцитах человека. В настоящее время установлено, что большое значение в модулировании иммунного ответа играют дендритные клетки. Они первые распознают патогенные антигены, с помощью образрас-познающих рецепторов (PRR - pattern recognition receptors) на своей поверхности. Эти рецепторы обладают специфичностью реагирования в зависимости от антигена и играют важную роль в последующей стимуляции Treg. Следующим шагом является секреция Treg лимфоцитами цитокинов, которые определяют направление иммунного ответа в сторону Th1 или Th2 [14].
Таким образом, воздействие факторов внешней среды стимулирует врожденную иммунную систему организма и определяет последующее направление ответа адаптивной иммунной системы. При этом считается, что воспалительная реакция врожденной иммунной системы, особенно секреция ин-терлейкина-12 дендритными клетками, является важным регулятором защитных TM-реакций в отношении развития аллергии.
Согласно литературным данным, в последнее десятилетие активно обсуждается роль естественной микробной флоры кишечника и влияние инфекционного фактора в первые месяцы жизни ребенка на Toll-like receptor с последующей стимуляцией постнатального Th1 иммунного ответа [14,15].
В этом плане интересна еще одна гипотеза двойственного воздействия аллергенов. Эта гипотеза свидетельствует о том, что воздействие аллергена на организм ребенка в первые месяцы жизни способствует формированию иммунологической толерантности. Как известно, пищевая толерантность -это специфическое подавление иммунного ответа при пероральном поступлении антигена. Механизм пищевой толерантности антиген-специфический и зависит от возраста ребенка, дозы и свойств поступившего антигена. Своевременное формирование пищевой толерантности является наиважнейшим гарантом профилактики аллергии у ребенка и связано с участием трех ключевых и одновременно взаимосвязанных компонентов кишечника: лимфо-идной ткани, ассоциированной со слизистой обо-
лочкой кишечника, факторами межклеточного взаимодействия цитокинами и бактериями-комменсалами. Клетки эпителия слизистых кишечника являются антиген-представляющими. В них представлены Toll-like рецепторы, распознающие патогенные антигенны. Воздействие естественной флоры кишечника способствует формированию иммунного ответа в направлении Th1 [8, 10, 11]. В последние десятилетия установлено, что в собственной пластинке слизистой оболочки есть Th-лимфоциты, которые принимают активное участие в формировании иммунологической толерантности. Этот процесс обеспечивается в основном за счет продукции противовоспалительных цитокинов - интерлейки-на-10 (ИЛ-10) и трансформирующего фактора роста b (TGF-b), которые оказывают в числе прочих эффектов регуляторное влияние на иммунный ответ. Подтверждением этого могут быть данные последних лет, доказывающие, что грудное молоко содержит IL-10 и TGF-b-цитокины, которые снижают риск развития аллергии и способствуют формированию у ребенка пищевой толерантности. Чем выше уровень TGF-b в молозиве матерей, тем реже у детей впоследствии развиваются атопические заболевания. Защитный эффект грудного молока в отношении развития аллергии был продемонстрирован в нескольких клинических исследованиях. Так, в работе Y.Kull при обследовании более 4 тыс детей было установлено, что продолжительное грудное вскармливание снижало риск развития не только пищевой, но и респираторной аллергии [16].
Адекватное вскармливание детей первого года жизни, безусловно, является важным фактором предупреждения пищевой аллергии. Необходимо учитывать, что физиологическая незрелость желудочно-кишечного тракта (который обеспечивает толерантность к антигенам пищи за счет иммунных и не иммунных механизмов), повышенная проницаемость слизистой для чужеродного белка и особенности неонатального иммунного ответа (поляризацией в направлении Th2) нередко определяют тяжесть и высокую частоту пищевой аллергии у детей раннего возраста.
Неоспоримо, что оптимальным для детей первых месяцев жизни (не менее 4-6 мес) является грудное вскармливание. Первые проявления аллергии у детей не являются основанием для перевода ребенка на заменители грудного молока. В этом случае рекомендуется сбалансированная диета матери с исключением предполагаемых аллергенов. При отсутствии или недостаточном объеме грудного молока наиболее важным для здоровья ребенка является правильный выбор его заменителей. Искусственное питание должно обеспечить полноценное развитие детей, не получающих грудное молоко.
В соответствии с этим, детям из группы риска по развитию аллергии не рекомендуется назначать смеси на основе цельного белка коровьего молока. Для них разработаны специальные смеси на основе частично гидролизованного белка. Эти смеси, во-первых, предупреждают развитие аллергии, а во-вторых, что особенно важно, способствуют формированию пищевой толерантности у ребенка, то есть обладают отдаленным профилактическим действием. Эти данные были подтверждены в ходе интервенционного исследования питания детей грудного возраста (1995-1998 гг.), проведенного в Германии -GINI (German Infant Nutritional Intervention Study). В исследовании было отмечено значительное уменьшение числа случаев заболевания атопическим дерматитом в возрасте до 6 лет при кормлении детей
m
о
I
oo
x
J
ro
-O X
.CP
частично гидролизованными смесями ^А№Гипо-аллергенный) в течение первых 4 мес их жизни.
Таким образом, адекватное полноценное питание детей первых месяцев жизни является важным фактором профилактики развития аллергических заболеваний [3, 7, 17].
В последние годы уделяется особое внимание им-муномодулирующей активности естественной микрофлоры кишечника на формирование оральной толерантности. Установлено, что микрофлора, взаимодействуя с рецепторами антиген-представляю-щих клеток, обеспечивает баланс противовоспалительных и антивоспалительных цитокинов на слизистых оболочках. Изменение в первоначальной колонизации кишечника может неблагоприятно отразиться на последующем развитии аллергии [14]. Подтверждением тому являются данные о высоком риске развития аллергических заболеваний у детей, рожденных посредством операции кесарева сечения [18, 19, 20, 21]. Повторные курсы антибактериальной терапии у детей на первом году жизни нарушают состояние биоциноза у ребенка. В литературе имеются данные, свидетельствующие, что изменения микрофлоры кишечника могут предшествовать появлению клинических симптомов аллергии. Так установлено, что эти изменения чаще характеризуются снижением количества бифидобактерий и увеличением уровня клостридий и бактероидов. Вероятно, бифидобактерии, достигая определенного количественного уровня, оказывают регуляторное действие на параметры иммунитета слизистых оболочек. При снижении уровня бифидобактерий вследствие различных причин, регуляторные процессы нарушаются, что в определенных случаях приводит к дисбалансу дифференцировки Т-лим-фоцитов в сторону увеличения доли ^2-лимфоци-тов и развитию аллергического воспаления [22]. Важно, что бифидо- и лактобактерии, характерные для раннего детского возраста, в меньшей степени способны к продукции провоспалительных цитоки-нов, чем бифидо- и лактобактерии, характерные для более старших возрастных групп. Вероятно, это обусловлено тем, что одной из важнейших функций нормальной микрофлоры детей раннего возраста является формирование механизмов иммунологической толерантности [23, 24].
Таким образом, с современных позиций микро-биоциноз кишечника является важнейшим фактором в становления иммунитета и формирования пищевой толерантности, что вероятно может быть использовано в предупреждении пищевой аллергии.
Учитывая роль микрофлоры в индукции пищевой толерантности, в настоящее время проводятся многочисленные исследования, направленные на возможности использования ее в целях предотвращения пищевой аллергии. В этом плане интересны перспективы использования пробиотиков.
Пробиотики - это живые организмы микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции через оптимизацию его микробиологического статуса. Термин «пробиотики» впервые был введен в 1965 г. Лилли и Стиллу-эллом в противоположность антибиотикам. Про-биотики были описаны как микробные факторы, стимулирующие рост других микроорганизмов. В 1989 г. Рой Фуллер подчеркнул необходимость жизнеспособности пробиотиков и выдвинул идею об их положительном влиянии на пациентов. В качестве пробиотиков чаще используются штаммы лакто- и бифидобактерий. Также в этой роли могут выступать дрожжевые Saccharomyces cerevisiae и некоторые штаммы кишечной палочки.
В настоящее время данными многочисленных исследований доказано, что эффективность пробиоти-ков состоит не в нормализации микрофлоры организма. Пробиотики не становятся членами нормальной микрофлоры организма. Они исчезают из кишечника через 48-72 ч после их приема. Влияние пробиотиков на организм заключается в том, что они оказывают иммуномодулирующее действие на эпителиальные и дендритные клетки субэпителиального слоя, где они активируют образраспознающие рецепторы, которые продуцируя цитокины, увеличивают количество и активируют регуляторные Т-клетки. Именно это крайне важно для формирования пищевой толерантности в организме [14].
Данные литературы по эффективности пробиоти-ков в терапевтических целях при аллергии неоднозначны. В настоящее время установлено несколько путей, посредством которых пробиотики модулируют аллергическое воспаление. Среди них, например, воздействие протеаз на белки пищи. Так выявлено, что протеазы пробиотиков разрушают казеин коровьего молока, при этом изменяются иммуно-генные свойства белка. Экспериментально установлено, что у детей, сенсибилизированных к коровьему молоку, Lactobacillus GG протеолитически воздействует на казеин, ингибирует синтез IgE и активацию эозинофилов [10, 11]. Другой путь реализуется воздействием на цитокиновый профиль, как Lactobacillus rhamnosus GG. Ее применение способ-
о
сл I
00
н
е
ц а
ы н
нду р
Информация о препарате
РиоФлора Баланс Нео
Каждая капсула содержит не менее 5x10s КОЕ/капс. пробиотических микроорганизмов
ФАРМАКОДИНАМИКА
Сбалансированная комбинация пробиотических микроорганизмов (би-фидо- и лактобактерии) способствует снижению риска развития кишечных расстройств, вызванных приемом антибиотиков. Баланс кишечной микрофлоры обеспечивает нормальное пищеварение, а также естественную защиту организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. Входящие в состав пробиотического комплекса бактерии нормализуют баланс микрофлоры кишечника и способствуют улучшению функционального состояния кишечника при диарее, запорах, вздутии живота. Комплексный препарат «РиоФлора Баланс Нео» содержит 8 штаммов пробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus acidophilus W55, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius.
ПОКАЗАНИЯ
Рекомендуется в качестве биологически активной добавки к пище - источника пробиотических микроорганизмов (бифидо- и лактобакте-рий).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Взрослым и детям старше 3-х лет по 2 капсулы 2 раза в день, желательно натощак (утром и перед сном). Возможно растворение содержимого капсулы в теплой воде, молоке или йогурте (при невозможности проглотить целую капсулу). Продолжительность приема - 10-14 дней. При необходимости прием продукта можно повторить. Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов, острый панкреатит. Разделы: Другие разделы - см. в инструкции по применению препарата.
ствует снижению секреции фактора некроза опухо-ли,повышению синтеза интерферона в кишечнике у больных, страдающих аллергией к коровьему молоку. Установлено, что пробиотики могут уменьшать интестинальную проницаемость, предупреждая проникновение аллергенов, стимулировать синтез иммуноглобулина А [25].
Существует ряд клинических исследований, посвященных оценке профилактического и лечебного эффекта пробиотиков при атопических заболеваниях, проведенных в последние годы. Наиболее изучены в рандомизированных контролируемых исследованиях штаммы L. rhamnosus GG и B. lactis Bb-12. Метаанализы результатов свидетельствуют об эффективности пробиотического штамма L. rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis Bb-12 в профилактике и лечении атопической экземы [26, 27, 28]. Благоприятный профиль безопасности этих лакто- и бифидо-бактерий позволяет широко рекомендовать данные пробиотические микроорганизмы практически у всех категорий пациентов.
Важно отметить, что применение пробиотиков при беременности и грудном вскармливании включено в Рекомендации по ведению пациентов с атопическим дерматитом», разработанные Американской академией дерматологии, и имеет самый высокий уровень доказательности. [29]. Профилактическое влияние пробиотиков на развитие аллергии у детей опосредовано качественной и количественной модуляцией иммунного ответа слизистой оболочки [22].
Классификации пробиотиков основываются на количестве микроорганизмов, входящих в препарат, их родовой принадлежности или наличии дополнительных компонентов в составе препарата. Пробио-тики подразделяют на монокомпонентные (моно-пробиотики), однокомпонентные сорбированные, поликомпонентные (полипробиотики), комбинированные (синбиотики); по составу - на бифидосодер-жащие, лактосодержащие, колисодержащие и состоящие из споровых бактерий и сахаромицет (самоэлиминирующиеся антагонисты) [30].
Несмотря на довольно широкое использование, бактериальные препараты на основе живых микроорганизмов не всегда оказываются высокоэффективными. Это связано, с одной стороны, с быстрой элиминацией штаммов, вводимых в агрессивную среду желудочно-кишечного тракта, с другой - наличием доказательств, что при попадании в желудочно-кишечный тракт активизируется лишь 5% лиофилизированных бактерий, представляющих основу пробиотика.
Поэтому в настоящее время предпочтение отдается полипробиотикам. Их преимущество заключается в том, что различные штаммы с разнообразными отличительными особенностями имеют больше шансов на выживание и колонизацию. Их пробио-тический эффект усилен за счет сочетания специфических свойств штаммов, а положительные взаимоотношения между штаммами повышают их биологическую активность [31].
С конца 2010 г. в России впервые появились поли-пробиотики РиоФлора компании Никомед, разработанные на основе препаратов компании Winclove Bio Industries B.V. (Нидерланды). Winclove имеет более чем 20-летний опыт в разработке и производстве пробиотических препаратов. Winclove разрабатывает и создает полипробиотики в сотрудничестве с ведущими больницами университетов Европы. За эти годы были разработаны полипробитики, показанные для применения при антибиотик-ассоцииро-ванной диарее, запоре, воспалительных заболева-
ниях кишечника, диарее путешественников, аллергии и вагинальных инфекциях. Сбалансированная комбинация пробиотических микроорганизмов способствует укреплению иммунитета. Баланс кишечной микрофлоры обеспечивает нормальное пищеварение, а также естественную защиту организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды.
Входящие в состав пробиотического комплекса бактерии нормализуют баланс микрофлоры кишечника, положительно влияют на иммунитет и способствуют формированию оральной толерантности. На нашем рынке предложено два препарата: «РиоФлора Иммуно Нео»и «РиоФлора Баланс Нео».
Комплексный препарат «РиоФлора Иммуно Нео» содержит 9 штаммов пробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plan-tarum, Lactococcus lactis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophilus. Каждая капсула содержит не менее 5,0x108 КОЕ/г пробиотических микроорганизмов. Сбалансированная комбинация протиотических ферментов способствует укреплению иммунитета, снижению риска развития простуды и гриппа, увеличению адапционных возможностей при стрессе, нерациональном питании.
Комплексный препарат «РиоФлора Баланс Нео» содержит 8 штаммов пробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus acidophilus W55, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius. Каждая капсула содержит не менее 5,0x108) КОЕ/г пробиотических микроорганизмов. Препарат способствует снижению риска развития кишечных расстройств, вызванных приемом антибиотиков.
Эти препараты рекомендуются в качестве биологически активной добавки к пище, как источник пробиотических микроорганизмов. Рекомендуется прием капсул взрослым и детям старше 3 лет желательно натощак (утром или перед сном). Возможно растворение содержимого капсулы в теплой воде, (при невозможности проглотить целую капсулу).
Необходимо также отметить, что не существует достоверных данных о влиянии гипоаллергенной диеты матери во время беременности и кормлении грудью на профилактику аллергии у детей. В последние годы появились данные, свидетельствующие, что введение продуктов с высокой степенью сенсибилизирующей активностью (арахис, яйцо, рыба) в диету матери во время беременности и лактации, а так же ребенку в возрасте 4-6 мес, может оказать протективное действие на развитие гиперчувствительности к данным продуктам [32-36]. Следовательно, рекомендации о соблюдении ограничений в пищевом рационе матери во время беременности и лактации с целью профилактики аллергии не являются обоснованными [3, 6, 7, 17, 29]. Вместе с этим необходимо проведение разъяснительной работы среди родителей о протективном влиянии грудного вскармливания на развитие аллергии и необходимости своевременного введения продуктов прикорма в рацион младенцев.
Таким образом, выявление факторов риска развития аллергии является важным направлением в профилактике аллергии у детей. Согласно современным исследованиям, такими факторами могут являться: осложненное течение беременности, проблемы интранатального периода с гипоксией плода и новорожденного, оперативное ведение родов (ке-
m
о
сл I
00
го
-О
о
сл I
00
го
-О
.о.
сарево сечение), необоснованное назначение антибиотиков, раннее искусственное вскармливание, дефицит в диете кормящей матери и ребенка некоторых нутриентов (например, полиненасыщенных жирных кислот, витамина Д), раннее (до 5 мес) и/или позднее (позже 6 мес) введение прикорма. Вместе с этим, экспериментальные данные последних лет и клинические наблюдения указывают на важную роль естественной микрофлоры в формировании пищевой толерантности и профилактике аллергии. Однако требуются дальнейшие исследования, которые позволили бы определить необходимые штаммы микроорганизмов, дозы, режимы назначения и показания к использованию пробиоти-ков в профилактике и лечении пищевой аллергии.
Литература
1. Аллергия у детей: от теории к практике. Под редакцией Л.С.Намазовой-Барановой. М.: Союз педиатров России, 2010-2011; 608.
2. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. Утверждена на XVI Съезде педиатров России. Москва. Союз педиатров России. 2011; 68.
3. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Report of the NIAID-Sponsored Expert Panel. J Allergy ClinImmunol.2010; 126; 6.
4. Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989; 299 (6710): 1259-60. doi:10.1136/bmj.299.6710.1259. PMC1838109.PMID2513902.
5. Lauener R.P. Allergien: Genetisch determiniertes Schicksaloder-durch Umweltein flussebestimmte Krankheit? Die Ontogenese der Im-mun-Kompetenz und Allergie-Entstehung. Monatsschrft Kinderheilkunde, 2003; Suppl 1.
6. Пищевая аллергия у детей. Под редакцией И.И.Балаболкина, В.А.Ревякиной. М.: Династия, 2010; 190.
7. Первичная профилактика аллергии у детей. Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. М.: 2010; 72.
8. Martinez F.D., Holt P.G..Role of microbial burden in etiology of allergy and asthma.Lancet. 1999; 354:Suppl 2: SII 12-5.
9.Patrick G. Holt. Environmental factors and primary T-cell sensitisa-tion to inhalant allergens in infancy: reappraisal of the role of infections and air pollution. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology.1995; 6(1): 1-10.
10. Хавкин А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет. Русский медицинский журнал. 2003; 11(3): 122-125.
11. Бельмер С.В., Симбирцев А.С., Головенки О.В., Бубнова Л.В., Карпина Л.М., Щиголева Н.Е., Михайлова Т.Л. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей. Русский медицинский журнал. 2003; 11(3):116-119.
12. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immnomodulatory protection against atopic disease in the infant. J. Allergy. ClinImmunol. 2002; 109 (1): 119-21.
13. Martinez F.D. The coming-of-age of the hygiene hypothesis. Res-pir. Res. 2001; 2: 129-32.
14. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образраспознаю-щих рецепторов (интегральная иммунология). М.: Книжный дом «Либроком», 2009; 256.
15. Holt P.G. Environmental factors and primary T-cell sensitisation to inhalant allergens in infancy: reappraisal of the role of infections and air pollution. Pediatric allergy and immunology: official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 1995; 6 (1): 1-10.
16. Kull I., Wickmann N., Lilja G. et al. Breast feeding and allergic diseases in infants-a prospective birth cohort study. Arch Dis Child. 2002 Dec; 87 (6): 478-81.
17. ICON: Food allergy. A. Wesley Burks, Mimi Tang, Scott Sicherer, etol. The J Allergy ClinImmunol 2012;129: (4): 906-920.
18. Xu В., Pekkanen J., Hartikainen A.L., Jarvelin M.R. Caesarean section and risk of asthma and allergy in adulthood. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107 (4): 732-3.
19. Kero J., Gissler M., Gronlund M.M., Kero P., Koskinen P., Hem-minki E., Isolauri E. Mode of delivery and asthma — is there a connection? Pediatr. Res. 2002 Jul; 52(1): 6-11.
20.Bager P., Melbye M., Rostgaard K., Stabell B.C., Westergaard T. Mode of delivery and risk of allergic rhinitis and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2003 Jan;11: 1(1): 51-6.
21. McKeever T.M., Lewis S.A., Smith C., Hubbard R. Mode of delivery and risk of developing allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2002 May; 109(5): 800-2.
22. Penders J., Thijs C., van der Brandt P.A. et al. Gut micribiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study.Gut. 2007; 56(5):661-7.
23. Tanabe S., Kinuta Y,Saito Y Bifidobacterium infantis suppresses proinflammatory interleukin-17 production in murine splenocytes and dextrain sodium sulfate-induced intestinal inflammation. Int J Mol Med. 2008; 22(2):181-5.
24. Hessle C., Hansen L.A., Wold A.E. Lactobacilli from human gastrointestinal mucosa are strong stimulators of IL-12 production. Clin ExpImmunol. 1999; 116(2): 276-82.
25. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунная система ЖКТ: особенности строения и функционирования в норме и патологии. Иммунология. 1997; 5: 4-7.
26. Viljanen M., Savilahti E., Haahtela T. et al. Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo-controlled trial.Allergy. 2005; 60 (4): 494-500.
27. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immnomodulatory protection against atopic disease in the infant. J. Allergy. ClinImmunol. 2002; 109 (1): 119-21.
28. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immnomodulatory protection against atopic disease in the infant. J. Allergy. ClinImmunol. 2002; 109 (1): 119-21.
29. Hanifin J. M., Cooper K. D., Ho V. C. et al. Guidelines of care for atopic dermatitis, developed in accordance with the American Academy of Dermatology (AAD) / American Academy ofDermatology Association Administrative Regulations for Evidence-Based Clinical Practice Guidelines J. Am. Acad. Dermatol. 2004; 50 (3): 391-404.
30. Мазанкова Л.Н., Лыкова Е.А. Пробиотики: Характеристика препаратов и выбор в педиатрической практике. Детские инфекции. 2004; 1: 18-23.
31. Timmerman H.M., Koning C.J.M., Mulder L., Rombouts F.M., Beynen A.C. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics -Acomparison of functionality and efficacy. International Journal of Food Microbiology. 2004; 96: 3: 219-233.
32. Muche-Borowskiet el. Preventing allergy. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106 (39):625-31.
33. Koplin J.J., Osborne N.J., Wake M., Martin P.E., Gurrin L.C., Robinson M.N. et al. Can early introduction of egg prevent egg allergy in infants? Apopulation-based study. J Allergy ClinImmunol. 2010; 126: 807-813.
34. Du Toit G., Katz Y, Sasieni P., Mesher D., Maleki S.J., Fisher H.R. et al. Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy. J Allergy ClinImmunol. 2008; 122: 984-991.
35. Fox A.T., Sasieni P., du Toit G., Syed H., Lack G. Household peanut consumption as a risk factor for the development of peanut allergy. J Allergy ClinImmunol.2009; 123: 417-423.
36. Lack G. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy ClinImmu-nol.2008; 121: 1331-1336.
