CC BY
34В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
© Е.В. Лузина, 2014
Патогенетические подходы к лечению запоров
Е.В. ЛУЗИНА
Кафедра терапии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия»
Pathogenetic approaches to treating constipations
E.V. LUZINA
Department of Therapy, Faculty for Advanced and Postgraduate Training of Specialists, Chita State Medical Academy
Аннотация
Запорами страдает 15—25% населения. Механизмы формирования запоров различны. Выделяют запоры вследствие дискинезии кишечника (функциональный запор, синдром раздраженного кишечника), вследствие медленного транзита (инертная толстая кишка), вследствие нарушения координации мышечного аппарата, обеспечивающего дефекацию (диссинергическая дефекация). При лечении различных вариантов используются прокинетики (агонисты рецепторов серотонина 4-го типа — 5НТ4, активатор каналов хлора и гуанилатциклазы С) или спазмолитики, среди которых высокую эффективность продемонстрировал пинаверия бромид (дицетел). Возможно применение терапии, основанной на формировании биологической обратной связи или хирургических методов. При любом виде запора возникает необходимость назначения слабительных средств. Патогенетический подход к лечению запоров является наиболее рациональным. В статье дана характеристика стимулирующих, осмотических, объемных слабительных, размягчителей стула и возбуждающих позыв на дефекацию. Приведены данные метаанализов по оценке эффективности различных групп препаратов. Особое внимание уделено действию лактулозы и первому препарату лактулозы — дюфалаку.
Ключевые слова: запоры, патогенез, слабительные препараты, лактулоза.
Constipation affects 15—25% of people. Its mechanisms are various. There are constipations due to intestinal dyskinesia (functional constipation, irritated bowel syndrome), slow transit (colonic inertia), and muscular apparatus discoordination ensuring defecation (dyssynergic defecation). The treatment of different types of constipation uses prokinetics (type 4 serotonin receptor agonists, chlorine channels activators and guanylate cyclase C channel activators) or spasmolytics, among which pinaverium bromide (dicetel) has demonstrated its high efficacy. Biofeedback therapy or surgical techniques may be used. There is a need to prescribe laxatives in any type of constipation. A pathogenetic approach to treating constipation is most efficient. The paper characterizes stimulant, osmotic, volume, and emollient laxatives and agents stimulating the urge to defecate. It also gives the data of meta-analyses evaluating the efficacy of different drug groups. Particular emphasis is laid of the effect of lactulose and its first preparation — duphalac.
Key words: constipations, pathogenesis, laxatives, lactulose.
БОС-терапия — терапия, основанная на формировании
биологической обратной связи
ДИ — доверительный интервал
КЦЖК — короткоцепочечные жирные кислоты
СО — слизистая оболочка СРК — синдром раздраженного кишечника 5НТ4-рецепторы — рецепторы 5-гидрокситриптамина (се-ротонина) 4-го типа
Запор — синдром, включающий задержку опорожнения кишечника реже 3 раз в неделю, затрудненную дефекацию, ощущение неполного опорожнения, твердый скудный стул (масса фекалий менее 35 г/сут). Запорами страдает 15—25% населения. Запоры чаще встречаются у женщин и пожилых людей [1, 2].
Классификация запоров строится по разным критериям [1,
3, 4].
По длительности: острый (до 3 мес) и хронический (более 3
мес).
По характеру нарушений: органический и функциональный. По этиологии: первичный и вторичный (при сахарном диабете, на фоне приема лекарственных препаратов и т.д.). По механизму развития:
— вследствие дискинезии кишечника (функциональный запор, синдром раздраженного кишечника — СРК);
— вследствие медленного транзита (инертная толстая кишка);
— вследствие нарушения координации мышечного аппарата, обеспечивающего дефекацию (диссинергическая дефекация).
Принципы лечения запоров опираются на патогенез формирования этого синдрома.
В патогенезе функционального запора лежит нарушение выработки и регулирующего влияния серотонина, ацетилхолина, кальцитонина и др., а также деградация энтеральных нервных сплетений.
Критериями функционального запора (Римские критерии III, 2006) являются [5]:
1. Продолжительность запора не менее последних 3 мес.
2. Наличие 2 или более из следующих симптомов:
— затрудненная дефекация, по крайней мере, в 25% дефекаций;
— шероховатые или твердые каловые массы, по крайней мере, в 25% дефекаций;
— ощущение неполного опорожнения кишечника, по крайней мере, после 25% дефекаций;
— ощущение затрудненной аноректальной проходимости в течение, по крайней мере, 25% дефекаций;
Контактная информация:
Лузина Елена Владимировна — к.м.н., доц. каф. терапии; тел.: +7(914)468-3691; e-mail: el.luz@list.ru
— необходимость ручного пособия, чтобы облегчить, по крайней мере, 25% дефекаций;
— меньше 3 дефекаций в неделю.
3. Редкий самостоятельный стул без слабительных.
Для клинической картины функционального запора характерны отсутствие болей в животе и гипомоторная дискинезия толстой кишки.
С учетом механизмов, которые приводят к формированию функционального запора, основу лечения составляют препараты, стимулирующие моторную функцию кишки, так называемые прокинетики. К группе прокинетиков относят следующие:
— агонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина (серотони-на) 4-го типа —5НТ4-рецепторы (цизаприд и тегасерод). Препараты отозваны с рынка в связи с возможностью удлинять интервал Q—T на электрокардиограмме и повышать частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, включая стенокардию, инфаркт миокарда и инсульт [6];
— селективный агонист 5НТ4-рецепторов (прукалоприд). Препарат лишен побочных эффектов цизаприда и тегасерода, так как в 150 раз более активнее связывается именно с 5HT4-рецепторами. Метаанализ 7 рандомизированных клинических исследований, который включал 2639 пациентов, показал высокую эффективность прукалоприда в лечении хронического запора. Отношение шансов составило 0,82 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,76 до 0,88 [7];
— активатор каналов хлора (любипростон). Является жирной кислотой, производным простагландина Е1. Препарат активирует хлорные каналы на мембране апикальной поверхности эпителия слизистой оболочки (СО) кишечника, стимулируя секрецию жидкости. Проведено 3 рандомизированных клинических исследования, в которых принимали участие 610 пациентов. Эффективность препарата превосходила плацебо. Относительный риск оказался равен 0,67 при 95% ДИ от 0,56 до 0,80 [8];
— активатор гуанилатциклазы С (линаклотид). Повышает уровень цГМФ в энтероцитах и стимулирует выведение хлорида и бикарбоната в просвет кишки. В 3 исследованиях с участием 1582 пациентов продемонстрировано улучшение консистенции и повышение частоты стула, уменьшение метеоризма и неприятных ощущений в животе. Отношение шансов составило 0,84 при 95% ДИ от 0,80 до 0,87 [8].
Критерии СРКс запорами (Римские критерии III, 2006) [5]:
1. Продолжительность функциональных расстройств не менее 12 нед на протяжении последних 6 мес.
2. Боли или дискомфорт в животе.
3. Боли в животе сочетаются на протяжении 25% времени заболевания с 2 или более следующими симптомами:
— изменения частоты стула (реже чем 3 раза в неделю);
— изменение формы кала (твердый);
— изменения акта дефекации;
— чувство неполного опорожнения;
— дополнительные потуживания, усилия;
— метеоризм/вздутие живота.
В механизме формирования запора при СРК играют роль нарушения кортиковисцеральных влияний и моторики кишки в виде спастической дискинезии, а также висцеральная гиперчувствительность. Отличительной клинической особенностью СРК с запором является наличие абдоминальных болей [4].
Главный принцип лечения такого типа запора — спазмолитическая терапия. В группу спазмолитиков входят [9, 10]:
— м-холиноблокаторы: атропин, метацин, платифиллин, га-строцепин, гиосцина бутилбромид (бускопан) и др.;
— блокаторы натриевых каналов: мебеверина гидрохлорид (дюспаталин);
— блокаторы кальциевых каналов: пинаверия бромид (дице-тел), отилония бромид;
— блокаторы фосфодиэстеразы: альверин, дротаверин, папаверин и др.;
— блокаторы и б- и активаторы к-рецепторов — тримебу-
тин.
Метаанализ, включающий 23 рандомизированных контролируемых исследования, в котором принимали участие 1888 человек (945 получали различные спазмолитические средства: ци-
метропия бромид, гиосцина бутилбромид, мебеверина гидрохлорид, отилония бромид, пинаверия бромид, тримебутин и 943 — плацебо) продемонстрировал достоверную эффективность в отношении общей симптоматики и выраженности боли в животе у пациентов, страдающих СРК, по сравнению с плацебо [11].
Одним из ключевых механизмов подавления сократительной активности кишечника является блокада кальциевых каналов. Снижение сократимости изолированных гладких мышечных клеток путем блокирования потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа, селективных для желудочно-кишечного тракта, продемонстрировал пинаверия бромид (дицетел). Клинические исследования доказали эффективность дицетела у пациентов с СРК при сочетании с запорами. В МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского проводили исследование, в которое включили 46 больных с СРК (24 — СРК с запором, 22 — СРК смешанный вариант). Пациенты получали монотерапию дицетелом 100 мг 3 раза в сутки в течение 2 нед. Оценивали индекс боли по визуальной аналоговой шкале и общий диспепсический индекс. Степень снижения интенсивности боли у больных с разными вариантами СРК оказалась практически одинаковой. Более чем у 50% больных, независимо от клинического варианта СРК, дицетел в виде монотерапии при курсовом применении давал положительный клинический эффект. Уменьшение интенсивности боли на фоне лечения дицетелом сопровождалось нормализацией стула [12].
Критерии запора медленного транзита или инертной толстой кишки [1]:
— отсутствие самостоятельного стула;
— недостаточный ответ на пищевые волокна и слабительные, стимулирующие пассаж;
— замедленное продвижение по толстой кишке;
— отсутствие дисфункции мышц тазового дна.
Механизмы, лежащие в основе запора медленного транзита,
до конца непонятны. Обсуждается наличие нейро- или миопа-тии, дисплазии энтеральных нейронов, отсутствие или уменьшение количества межмышечных ганглиев в стенке кишки. В связи с этим из медикаментозных средств следует использовать прокинетики (прукалоприд, лубипростон, линаклотид). В отсутствие эффекта от лекарственной терапии, при наличии инертной толстой кишки с признаками псевдообструкции показано хирургическое лечение, а именно лапароскопическая колэктомия с илео-ректальным анастомозом. E. Han и соавт. [13] опубликовали результаты наблюдения за 42 пациентами, перенесшими хирургическое вмешательство для лечения хронических запоров с признаками хронической непроходимости кишечника. Длительное наблюдение в среднем в течение 39,7 мес показало увеличение частоты дефекаций в среднем до 3,3 раза в сутки. Однако операция неэффективна в отсутствие дилатации толстой кишки, а также при диссинергической дефекации.
Критерии диссинергической дефекации [1]:
— больные должны соответствовать Римским критериям для функционального запора;
— должно быть подтверждение аноректальной манометрией — неспособность вытолкнуть баллон из прямой кишки в течение 1 мин или снижение скорости толстокишечного транзита;
— неспособность вытолкнуть барий из прямой кишки при дефекации: более 50% бария остается в кишке по данным дефе-кографии.
В патогенезе данного вида запора лежит нарушение чувствительности рецепторного аппарата аноректальной области, что влечет за собой диссинергию мышц тазового дна. Основными клиническими признаками являются чувство аноректальной непроходимости и необходимость ручного пособия. Лечение направлено на стимуляцию и регуляцию позыва на дефекацию и координацию работы прямой кишки, аноректального сфинктера и мышц тазового дна с помощью терапии, основанной на формировании биологической обратной связи (БОС-терапия) — специальной гимнастики для сфинктера с помощью сенсорного датчика с манометром, помещаемого в задний проход и прямую кишку. Результаты 3 рандомизированных клинических исследований свидетельствуют об эффективности БОС-терапии. Число больных, которых нужно пролечить для достижения у 1 из них более частой полной произвольной дефекации, уменьшения потребно-
Е.В. Лузина
сти в натуживании и применении слабительных, составило 1,5— 2,5 [14].
При любом виде запора возникает необходимость применения слабительных средств, которые включают стимулирующие слабительные; осмотические слабительные; объемные слабительные; размягчители кала; возбуждающие позыв на дефекацию.
По данным метаанализов, все слабительные средства оказываются более эффективными для нормализации стула по сравнению с плацебо [15], но все препараты имеют свои особенности и точки приложения.
Стимулирующие слабительные: бисакодил (дифенилметан), антрагликозиды (сенна, кора крушины), пикосульфат натрия, касторовое масло — взаимодействуют с эпителиальными клетками, стимулируют нервные сплетения, вызывают активную секрецию жидкости в просвет кишки, снижают ее всасывание. Стимулирующие слабительные оказывают быстрый и мягкий послабляющий эффект. Показаны пациентам, у которых необходимо получить быстрый результат и которым противопоказано повышение внутрибрюшного давления (инфаркт миокарда, венозные тромбозы, отслойка сетчатки, грыжи и др.), при острых и функциональных запорах (командировки, стрессы, путешествия).
Метаанализ 2 рандомизированных клинических исследований с использованием бисакодила и пикосульфата натрия, включающий 735 пациентов, показал, что индекс числа больных, которых нужно лечить до достижения у одного из них полной произвольной дефекации не менее 3 раз в неделю, составил 3 [16].
Однако стимулирующие слабительные могут вызывать зависимость, гипокалиемию, боли в животе, дегенерацию нервных сплетений и атонию кишки, а также меланоз СО. Данные препараты не рекомендуется использовать часто.
Объемные слабительные: отруби, псилиум, метилцеллюлоза, пищевые волокна. Адсорбируют воду, увеличивают объем кала, вызывают растяжение стенок кишечника, рефлекторно сокращают время транзита, усиливают моторику кишки. Пищевые волокна снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности [17]. При использовании объемных слабительных эффект развивается медленно (от 10 дней до 3 нед), необходим суточный объем жидкости не менее 1,5 л. У псилиума подтверждена эффективность более высокая, чем у отрубей [18]. Проведено 12 исследований по оценке эффективности объемных слабительных, в которых приняли участие 591 пациент. По результатам этих исследований число больных, которых нужно лечить до достижения у одного из них полной произвольной дефекации не менее 3 раз в неделю составило 6 [19]. Объемные слабительные могут вызывать вздутие, противопоказаны при прокто-генных запорах [1].
Размягчители кала и препараты, возбуждающие позыв к дефекации: докузат натрия, вазелиновое, миндальное масло, свечи с глицерином. Глицерин раздражает рецепторы прямой кишки и стимулирует эвакуацию. Слабительные, размягчающие каловые массы, эмульгируют кишечное содержимое и увеличивают количество жидкости в кале. Слабительный эффект возникает через 4—5 ч. Не рекомендуется использовать для длительного лечения. Доказательств эффективности размягчающих слабительных пока не получено [20].
Осмотические слабительные: полиэтиленгликоль (форлакс, фортранс), лактулоза. Содержат плохо всасывающиеся вещества, благодаря которым обеспечивают высокое осмотическое давление и поступление воды в кишечник, что ведет к увеличению объема и размягчению каловых масс. Время наступления послабляющего эффекта составляет 12—48 ч. Фортранс, дополнительно содержащий электролиты, используется кратковременно для подготовки кишечника к исследованию и операции. Метаанализ 5 рандомизированных клинических плацебо-контролируемых исследований показал, что число больных, которых нужно ле-
чить до достижения у одного из них полной произвольной дефекации не менее 3 раз в неделю для осмотических слабительных составляет 3 [8].
Среди осмотических слабительных особое место занимает лактулоза — синтетический дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы, которые не ферментируются в желудке и тонкой кишке, а расщепляются микрофлорой в толстой кишке. В результате ферментации образуются короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират) и газ (СО2, Н2, N0, метан, аммиак), что приводит к закислению просвета кишки. В результате снижения внутрикишечного рН и разницы осмотического давления задерживается жидкость, увеличивается объем химуса, активируется перистальтика. За счет увеличения количества водорода лактулоза оказывает антиоксидантное действие [21]. Образующиеся короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) утилизируются путем р-окисления в митохондриях колоноцитов, что ведет к увеличению производства АТФ, стимулируется локальный кровоток в СО. КЦЖК препятствуют избыточной пролиферации эпителия, тем самым доказывают антиканцерогенное действие. Усиливается высвобождение гистамина, который воздействует на рецепторы 5НТ4 афферентных волокон блуждающего нерва и инициируется рефлекторное ускорение моторики кишки [22]. При попадании в просвет толстой кишки лактулоза подвергается гидролизу ферментами бифидо- и лактобактерий, что увеличивает биомассу этих микроорганизмов [23].
Эффективность лактулозы доказана в 3 рандомизированных клинических исследованиях (2 — у больных с функциональным запором, 1 — у больных с запором, вызванным опиоидами). Показано, что лактулоза значительно увеличивает частоту стула, ее послабляющий эффект гораздо мягче, чем у полиэтиленгликоля [24].
Первым препаратом лактулозы, производимым в промышленных масштабах с 1960 г., является препарат дюфалак. Доза подбирается индивидуально и зависит от возраста пациента. Для взрослых начальная доза дюфалака составляет 15—45 мл/сут и в дальнейшем может увеличиваться. Дюфалак в суточной дозе 45— 50 мл полностью метаболизируется. Препарат может применяться у детей с первых дней жизни, а также у беременных и кормящих женщин как в разведенном, так и в неразведенном виде. Рекомендуется принимать утром во время еды, длительность приема не ограничена.
Хорошая эффективность, переносимость и отсутствие побочных эффектов у дюфалака продемонстрированы в исследовании, в котором приняли участие 62 пациента, принимающих до этого стимулирующие слабительные в течение 8 лет. Использование дюфалака привело к размягчению кала. К концу исследования 50 из 62 пациентов успешно прекратили применение слабительных раздражающего действия и перешли на дюфалак [25].
В последние годы для лечения хронического запора стали часто применяться пробиотики. Это живые микроорганизмы, которые при употреблении в адекватном количестве оказывают пользу здоровью человека. Увеличение биомассы нормальных толстокишечных бактерий приводит к ускорению транзита по кишке. Опубликованный в 2010 г. систематический обзор по использованию пробиотиков для лечения функционального запора у взрослых и детей, который включал 5 рандомизированных клинических исследований, продемонстрировал статистически значимое улучшение консистенции кала и частоты стула [26]. Совместное применение пробиотиков и лактулозы усиливает эффективность лечения [27].
Таким образом, лечение запоров представляет довольно трудную задачу для врача. Для эффективной терапии необходимо выяснить механизмы формирования запора. Патогенетический подход к лечению с использованием слабительных средств, про-биотиков, препаратов, влияющих на моторику кишечника, БОС-терапии или хирургических методов намного чаще приводит к успеху и является наиболее рациональным.
ЛИТЕРАТУРА
1. Парфенов А.И. Три варианта патогенеза и терапии хронического запора. Экспер и клин гастроэнтерол 2012; 3: 7—19.
2. Tarig S.H. Constipation in Long-Term Care. J Am Med Dir Assoc 2007; 8: 209—218.
3. Pohl D, Tutuian R, Fried M. Pharmacologic treatment of constipation: what is new? Curr Opin Pharmacol 2008; 8 (6): 724—728.
4. Белоусова Е.А., Никулина И.В. Принципы выбора слабительных средств у разных категорий больных запором. Фармате-ка 2009; 2: 48—53.
5. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology 2006; 130 (5): 1377—1390.
6. Ault A. Zelnorm pulled off the shelf due to possible cardiovascular risk signal. Family Practice News 2007.
7. Camilleri M, Van Outryve M.J., Beyens G. et al. Clinical trial: The efficacy of open-label prucalopride treatment in patients with chronic constipation — follow-up of patients from the pivotal studies. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1113—1123.
8. Ford A.C., Suares N.C. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis. Gut 2011; 60 (2): 209—218.
9. МаевИ.В., ВьючноваЕ.С., ЛебедеваЕ.Г. и др. Хронический запор, подходы к постановке диагноза и лечению Фарматека 2011; 12: 74—79.
10. Wilkins T., Pepitone C., Alex B., Schade R.R. Diagnosis and Management of IBS in Adults. Am Fam Physician 2012; 86 (5): 419—426.
11. Poynard T., Regimbeau C, Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355—361.
12. БелоусоваЕ.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Черногоро-ва М.В. Пинаверия бромид (Дицетел) при синдроме раздраженного кишечника. Фарматека 2010; 15: 105—108.
13. Han E.C., Oh H.K., Ha H.K. et al. Favorable surgical treatment outcomes for chronic constipation with features of colonic pseudoobstuction. World J Gastroenterol 2012; 18 (32): 4441 — 4446.
14. Rao S.S., Seaton K, Miller M. et al. Randomized controlled trial of biofeedback, sham feedback, and standard therapy for dyssynergic defecation. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 331—338.
15. Tack J., Muller-Lissner S. Treatment of chronic constipation: current pharmacologic approaches and future directions. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7 (5): 502—508.
16. Mueller-Lissner S., Kamm M.A., Wald A. et al. Multicenter 4-week double-blind randomized placebo-controlled trial of sodium picosulfate in patients with chronic constipation. Am J Gastroenterol 2010; 105: 897—903.
17. Bruckert E., Rosenbaum D. Lowering LDL-cholesterol through diet: Potential role in the statin era. Curr Opin Lipidol 2011; 22: 43—48.
18. Pare P. The approach to diagnosis and treatment of chronic constipation: Suggestions for a general practitioner. Can J Gastroenterol 2011; (Suppl B): 36B—40B.
19. Полуэктова Е.А., Кучумова С.Ю., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Лечение синдрома раздраженного кишечника с позиций современных представлений о патогенезе заболевания. РЖГГК 2013; 1: 57—65.
20. LiuL.W.C. Chronic constipation: Current treatment options. Can J Gastroenterol 2011; 25 (Suppl B): 22B—28B.
21. ^en X., ZhaiX., KangZ, Sun X. Lactulose: an effective preventive and therapeutic option for ischemic stroke by production of hydrogen. Med Gas Res 2012; 2: 3.
22. Ерофеев Н.П., Радченко В.Г., Селиверстов П.В. Клиническая физиология толстой кишки. Механизмы действия коротко-цепочечных жирных кислот а норме и при патологии. Ст-Петербург: Форте Принт 2012.
23. Panesar P.S., Kumari S. Lactulose: production, purification and potential applications. Biotechnol Adv 2011; 29 (6): 940—948.
24. Pare P., Bridges R., Champion M.C. et al. Recommendations on chronic constipation (including constipation associated with irritable bowel syndrome) treatment. Can J Gastroenterol 2007; 21 (Suppl B): 3B—22B.
25. Boisson J. Trial with duphalac (lactulose) for the withdrawal of irritant laxatives. Results of a double-blind, multicentre clinical trial involving patients whose irritant laxatives were withdrawn overmight. Le Concours Medical 1991; 1—12.
26. Chmielewska A., Szajewska H. Systematic review of randomized controlled trials: Probiotics for functional constipation. World J Gastroenterol 2010; 16: 69—75.
27. Li S.R., Wang H.H., Wu Z.Y. et al. Efficacies of lactulose plus live combined Bacillus Subtilis and Enterococcus Faecium Capsules in the treatment of functional constipation: a multicenter, randomized, double blind, controlled trial. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2012; 92 (42): 2955—2960.
Поступила 02.10.2013
