CC BY
1|(CC)]BY-NC-SA 4.0| ОБЗОР
Патогенетические подходы к коррекции сосудистого звена гомеостаза при COVID-19: обзор
А.А. Шульдякови, А.Н. Смагина, К.Х. Рамазанова, Е.П. Ляпина, Ю.Р. Чаббаров, Н.А. Шешина, А.А. Жук
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия Аннотация
Неблагоприятный исход у больных COVID-19 в начальной фазе заболевания часто обусловлен развитием цитокинового шторма, эндо-телиальной дисфункцией, сдвигами в системе гемостаза, микроангиопатией, ангиоцентрическим воспалением и патологическим ангио-генезом, что требует прицельного терапевтического воздействия на данные звенья патогенеза, однако в настоящее время все еще не определен препарат с доказанной высокой эффективностью. В текущем обзоре проведен анализ литературных данных по патогенезу поражения сосудистого звена гомеостаза организма, эндотелиальной дисфункции и возможных путей коррекции имеющихся сдвигов у пациентов с COVID-19. При снижении содержания кислорода в ткани одним из важнейших механизмов адаптации служит активация сукцинатоксидазного пути, но в условиях длительной гипоксии и интоксикации запас сукцината быстро истощается. Именно поэтому экзогенное введение янтарной кислоты может усилить адаптационные возможности организма и улучшить прогноз у пациентов с COVID-19. Препараты янтарной кислоты способствуют нормализации энергообмена и уменьшению окислительного стресса, особенно в комбинации с инозином, никотинамидом и рибофлавином, и широко используются в клинической практике при различных нозологических формах. С учетом анализа данных о механизмах клинических эффектов сукцинатсодержащих препаратов данную группу медикаментов можно рассматривать как перспективную в отношении коррекции сосудистых нарушений при COVID-19.
Ключевые слова: COVID-19, сукцинаты, Реамберин®, Цитофлавин®, эндотелиальная дисфункция
Для цитирования: Шульдяков А.А., Смагина А.Н., Рамазанова К.Х., Ляпина Е.П., Чаббаров Ю.Р., Шешина Н.А., Жук А.А. Патогенетические подходы к коррекции сосудистого звена гомеостаза при COVID-19: обзор. Терапевтический архив. 2023;95(11):1004-1008. DOI: 10.26442/00403660.2023.11.202487
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
_REVIEW
Pathogenetic approaches to the correction of vascular homeostasis in patients with COVID-19: A review
Andrey A. ShuldyakovH, Anna N. Smagina, Kristina Kh. Ramazanova, Elena P. Lyapina, Yusef R. Chabbarov, Natalia A. Sheshina, Alena A. Zhuk
Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia Abstract
The adverse outcomes in patients with COVID-19 in the initial phase of the disease are often due to the development of cytokine storm, endothelial dysfunction, shifts in the hemostasis system, microangiopathy, angiocentric inflammation, and pathological angiogenesis, which require targeted therapy. Unfortunately, to date, there is still no drug with proven high efficacy. This review is to analyse the literature data on the pathogenesis of vascular homeostasis lesions and possible ways to correct the existing shifts in patients with COVID-19. When the oxygen content in the tissue decreases, one of the most important mechanisms of adaptation is the activation of the succinate oxidase pathway, but under conditions of prolonged hypoxia and intoxication, the succinate reserve is rapidly depleted. That is why exogenous of succinic acid can enhance the adaptive capabilities of the organism and improve the prognosis in patients with COVID-19. Succinic acid preparations contribute to normalization of energy exchange and reduction of oxidative stress, especially in combination with inosine, nicotinamide and riboflavin and are widely used in clinical practice in various nosological forms. Taking into account the analysis of data on the mechanisms of clinical effects of succinate-containing preparations, this group of drugs can be considered as promising with regard to the correction of vascular disorders in COVID-19.
Keywords: COVID-19, succinates, Reamberin®, Cytoflavin®, endothelial dysfunction
For citation: Shuldyakov AA, Smagina AN, Ramazanova KKh, Lyapina EP, Chabbarov YuR, Sheshina NA, Zhuk AA. Pathogenetic approaches to the correction of vascular homeostasis in patients with COVID-19: A review. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2023;95(11):1004-1008. DOI: 10.26442/00403660.2023.11.202487
Информация об авторах / Information about the authors
нШульдяков Андрей Анатольевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней. E-mail: shuldaykov@mail.ru; ORCID: 0000-0002-3009-9262
Смагина Анна Николаевна - канд. мед. наук, доц. каф. инфекционных болезней. ORCID: 0000-0001-5139-2188
Рамазанова Кристина Христофоровна - канд. мед. наук, доц. каф. инфекционных болезней. ORCID: 0000-0002-5249-4888
Ляпина Елена Павловна - д-р мед. наук, проф. каф.
инфекционных болезней. ORCID: 0000-0001-6116-0567
Чаббаров Юсеф Рустямович - студент 6-го курса лечебного фак-та. ORCID: 0000-0002-1872-2154
Шешина Наталья Андреевна - ассистент каф. инфекционных болезней. ORCID: 0009-0003-2279-5430
Жук Алена Александровна - ординатор каф. инфекционных болезней. ORCID: 0000-0002-5236-0871
HAndrey A. Shuldyakov. E-mail: shuldaykov@mail.ru; ORCID: 0000-0002-3009-9262
Anna N. Smagina. ORCID: 0000-0001-5139-2188
Kristina Kh. Ramazanova. ORCID: 0000-0002-5249-4888
Elena P. Lyapina. ORCID: 0000-0001-6116-0567
Yusef R. Chabbarov. ORCID: 0000-0002-1872-2154
Natalia A. Sheshina. ORCID: 0009-0003-2279-5430
Alena A. Zhuk. ORCID: 0000-0002-5236-0871
Введение
За период развития пандемия новой коронавирусной инфекции - COVID-19 - унесла десятки миллионов жизней больных, и поныне продолжая «пожинать жатву». Причинами смерти большинства пациентов в острый период заболевания явились дыхательная недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром, а также сепсис с полиорганной недостаточностью. Одни из ключевых звеньев патогенеза COVID-19 - чрезмерная активация воспалительного ответа (цитокиновый шторм), эндотелиальная дисфункция, сдвиги в системе гемостаза, микроангиопа-тия, ангиоцентрическое воспаление и патологический ан-гиогенез, которые вносят значительный вклад в развитие неблагоприятного исхода у больных COVID-19 в начальной фазе болезни [1].
Однако как в раннем, так и отдаленном катамнезе у пациентов существенно выше риски летальных исходов от причин, связанных с сосудистыми нарушениями (инфарктов, инсультов и пр.). Определенную роль в развитии неблагоприятных исходов заболевания играет наследственная предрасположенность, но, безусловно (как показано в большом количестве клинико-эпидемиологических исследований), определяющими факторами риска становятся возраст, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, ожирение и ряд др. Нельзя также исключить ятроген-ные моменты: терапия COVID-19 (особенно на начальных этапах пандемии) осуществлялась на основе мнения экспертов и отдельных врачей (без проведения соответствующих клинических исследований), нередко с использованием препаратов off-label, и в лучшем случае не наносила вреда пациентам. Значительное количество медикаментов не показали никакой эффективности ни при ближайших, ни при отдаленных результатах лечения, только многократно увеличились затраты на его проведение.
Сложное полиэтиологичное происхождение эндотели-альной дисфункции при COVID-19, часто разнонаправленный характер сдвигов в системах микроциркуляции, сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, ангиогенеза крайне затрудняют подходы к выбору средств, способных корригировать имеющиеся изменения в этих звеньях гомеостаза организма человека без нарушения ключевого правила терапии: «Не навреди!» В связи с этим актуализируются поиски средств, обладающих «мягкими» универсальными механизмами воздействия на ключевые звенья патогенеза COVID-19, способными, в том числе, прямо или косвенно влиять на восстановление функции эндотелия на фоне имеющихся гипоксемических и метаболических сдвигов при инфекции SARS-CoV-2.
Цель исследования - анализ современных литературных данных по патогенезу поражения сосудистого звена гомеостаза организма и возможных путей коррекции имеющихся сдвигов у пациентов с COVID-19.
К настоящему моменту достоверно известно, что SARS-CoV-2 оказывает прямое влияние не только на сосуды респираторного тракта, но и другие органы и системы, вызывая эндотелиальную дисфункцию. При этом повреждение эндотелия при COVID-19 связано как непосредственно с проникновением SARS-CoV-2 в эндотелиальные клетки, так и с развитием цитокинового шторма. Все больше данных свидетельствует о том, что инфекция SARS-CoV-2 приводит ко множественным случаям эндотелиальной дисфункции, включая повреждение эндотелия, снижение биодоступности оксида азота (NO), окислительный стресс, гиперпроницаемость и адгезию лейкоцитов, разрушение эндотелиального гликокаликса, старение и разрушение эн-
дотелия, эндотелиально-мезенхимальный переход, гиперкоагуляцию, тромбоз и мн. др. [2-5].
Инфицирование клеток 8АБ5-СоУ-2 осуществляется в том числе путем его взаимодействия с ангиотензинпре-вращающим ферментом 2 (АПФ 2), при этом интенсивная экспрессия АПФ 2 эндотелиальными клетками делает их мишенью для вируса [6]. В работе А. 8£ега и соавт. выдвинуто предположение о том, что нарушение регуляции ре-нин-ангиотензиновой системы и повышенная продукция ангиотензина II, индуцированная СОУГО-19, в свою очередь, вызывает преждевременное старение и апоптоз эндо-телиальных клеток [7].
Состояние цитокинового шторма, возникающее при СОУГО-19 и характеризующееся повышенным уровнем циркулирующих цитокинов (в особенности интерлей-кина-6 и фактора некроза опухоли а), дополнительно повреждает эндотелий сосудов и способствует развитию эн-дотелиита [8].
Основным механизмом поддержания физиологических функций эндотелиального гомеостаза является N0. Эндотелиальная дисфункция при СОУГО-19, опосредованная окислительным стрессом (чрезмерным образованием ок-сидантов и уменьшением антиоксидантов), характеризуется снижением биодоступности N0 посредством активации НАДФН-оксидазы 2 при участии активных форм кислорода и увеличением содержания вазоконстриктор-ных веществ (эндотелина-1, ангиотензина II), что приводит к протромботическому и провоспалительному состоянию сосудов с экспрессией провоспалительных цитокинов и молекул адгезии [9-11].
В исследовании У. Мопйе1 и соавт. показано, что ранняя инфекция 8АБ5-СоУ-2 связана с дисбалансом между обострением окислительного стресса и сниженной биодоступностью N0, пропорциональной тяжести заболевания
[12]. Результаты другого исследования позволяют предположить то, что окислительный стресс ассоциирован с тромботическими осложнениями у пациентов с СОУГО-19
[13]. Гиперпродукция активных форм кислорода вызывает окисление макромолекул, что влечет за собой апоптоз клеток, индукцию молекул адгезии и провоспалительных ци-токинов, которые могут повышать проницаемость сосудов и способствовать адгезии лейкоцитов [5, 14, 15].
Гипоксия, являясь ключевым пусковым фактором в развитии эндотелиальной дисфункции, вызывает активацию эндотелиальных клеток, нарушение митохондриального дыхания и, соответственно, окислительный стресс и воспаление. К настоящему времени известно, что инфекция 8АЕ5-СоУ-2 приводит к снижению регуляции цикла три-карбоновых кислот и окислительного фосфорилирования респираторных клеток человека, что также свидетельствует о митохондриальной дисфункции и предположительно способствует усилению аэробного гликолитического метаболизма [16]. Гипоксией индуцированный фактор (ШР-1а) является специфическим регуляторным белком, активность которого увеличивается при гипоксии. Его роль в патогенезе СОУГО-19 окончательно не определена. С одной стороны, ШР-1а, снижая экспрессию рецептора АПФ 2 и сериновых протеаз и повышая экспрессию фермента металлопротеазы, способного отщеплять АПФ 2 от поверхностной мембраны альвеолоцита, приводит к снижению инвазивности 8АБ5-СоУ-2 через белки, контролирующие проникновение вируса в клетки. С другой стороны, активация ШР-1а может привести к развитию цитокинового шторма в результате экспрессии иммунных клеток, продуцирующих большое количество провоспалительных цитокинов [17].
Существенное значение в патогенезе СОУШ-19 отводится повышенному уровню циркулирующего интер-лейкина-6, который продуцируется в том числе и эндоте-лиоцитами [18]. Данный цитокин обладает способностью усиливать адгезию лейкоцитов и снижать биодоступность N0, активируя окислительный стресс, что приводит к увеличению проницаемости эндотелия с инфильтрацией сосудистой стенки циркулирующими лейкоцитами [19-21].
Важная роль в регуляции функций эндотелиальных клеток, таких как коагуляция, воспаление, тонус и проницаемость сосудов, ангиогенез, отводится эндотелиальному гликокаликсу. Неповрежденный эндотелиальный гликока-ликс, представляющий собой богатую протеогликанами и гликопротеинами микроструктуру, может препятствовать адгезии возбудителя СОУГО-19, однако нарушение его структуры приводит к гипервоспалительной реакции и окислительному стрессу, повышенной восприимчивости к инфекции 8АЕ5-СоУ-2, так как нарушение целостности гликокаликса способствует взаимодействию 8-белка и АПФ 2 и облегчает проникновение вируса [22-26].
Сегодня основным подходом в коррекции сосудистого звена гомеостаза при СОУГО-19 с учетом ключевых патогенетических факторов является сочетанное применение гипотензивных, антиагрегантных, антикоагулянтных, гиполи-пидемических препаратов, нередко глюкокортикостероидов и средств упреждающей терапии, но очевидно то, что до сих пор не существует единого мнения о целесообразности и эффективности рекомендуемых схем лечебных мероприятий.
Учитывая, что гипоксия - ведущий компонент патогенеза многих заболеваний, представляется перспективным назначение при СОУГО-19 препаратов, обладающих способностью корректировать гипоксемические и метаболические сдвиги при данной инфекции.
На начальном этапе гипоксии одним из важнейших механизмов адаптации служит активация сукцинатоксидаз-ного пути [27]. В условиях длительной гипоксии и интоксикации запас сукцината быстро истощается, что приводит к усугублению гипоксии и энергодефицита. В этой ситуации экзогенное введение янтарной кислоты (ЯК) может позволить усилить адаптационные возможности организма, снизить выраженность воспаления и интоксикации, корригировать эндотелиальную дисфункцию [28].
Сукцинаты могут способствовать восстановлению газообмена в легких, купированию тканевой гипоксии, стабилизации клеточных мембран, гепато- и нефропро-текции, что усиливает детоксикационную функцию данных органов. Спектр эффектов ЯК чрезвычайно широк: активация супероксиддисмутазы, связывание свободных радикалов, модифицирование фосфолипидов и влияние на их ресинтез, гиполипидемическое действие, снижение концентрации гистамина и других медиаторов воспаления [29], активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотен-зиновой систем, приводящих через ряд последовательных процессов к детоксикации и нормализации микроцирку-ляторного кровотока [30].
Антигипоксантное и ряд системных действий сукцината обусловлены способностью влиять на белок ШР-1а. Предположительно, меглюмина натрия сукцинат активирует ШР-1а через ингибирование активности НШ-пролилгидро-оксидазы в цитозоле и стабилизацию НШ-1а белка [31].
Препараты ЯК в зависимости от доз и схем применения могут по-разному влиять на ШР-1а, проявляя собственно антигипоксические свойства, и, выступая гипоксантами, повышать резистентность организма к дальнейшему дефициту кислорода [32].
В России широко используемыми препаратами ЯК являются Цитофлавин® и Реамберин®. В состав препарата Цитофлавин® входят ЯК, инозин, никотинамид, рибофлавин. Реамберин® представляет собой смесь соли ЯК (меглюмина натрия сукцинат) и электролитов в физиологических соотношениях. Лечение препаратом Цитофлавин® способствует восстановлению нарушенного энергообмена (увеличивается содержание АТФ, повышается активность белков цепи переноса электронов) и уменьшению окислительного стресса (снижается концентрация активных радикалов). Нормализация плазменной концентрации циркулирующих эндотелиальных клеток, являющихся маркером инфекционного повреждения эндотелия, отмечена при использовании сукцинатов в лечении нейроинфекций у детей [33]. Назначение препарата Цитофлавин® поддерживает содержание фактора роста эндотелия сосудов на высоком уровне, свидетельствуя о способности данного препарата влиять на ангиогенез [34, 35]. В ряде ситуаций терапия препаратом Цитофлавин® ведет к снижению выраженности эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса [36].
Комбинация ЯК с инозином, никотинамидом и рибофлавином, несмотря на отсутствие прямого действия на микроциркуляторное и сосудистое звено гомеостаза, за счет метаболических потенций (предположительно) способствует восстановлению артериальной и венозной гемодинамики, а также микроциркуляции с восполнением (частично или полностью) дефицита перфузии [37, 38].
Реамберин® уменьшает выраженность системного воспалительного ответа (снижается лейкоцитоз, скорость оседания эритроцитов и уровень провоспалительных ци-токинов) путем активации дезинтоксикационных систем организма [39]. Инфузия препарата Реамберин® повышает буферную емкость крови, что, безусловно, важно в условиях гипоксического ацидоза при СОУГО-19 [39]. Реамбе-рин® оказывает антиишемический эффект при коронарной и церебральной патологиях, что дает основания ожидать аналогичного положительного эффекта при назначении для лечения СОУГО-19 [40, 41].
Так, исходя из механизма действия ЯК и патогенеза СОУГО-19, логично предположить целесообразность раннего начала терапии сукцинатами при СОУГО-19, т.е. в период адаптации организма к гипоксии - именно тогда, когда еще нет тяжелых повреждений клеток [42].
В настоящее время назначение сукцинатов при СОУГО-19 практикуется в основном для коррекции неврологического статуса [43] и сопутствующих патологий [41], накоплен положительный практический опыт применения сукцинатсодержащих препаратов как в острой фазе СОУГО-19, так и в терапии отдаленных последствий. Применение препарата Цитофлавин® для коррекции постко-видного синдрома, согласно имеющимся данным, способствует уменьшению выраженности астении, когнитивных нарушений и тромбоцитопении (которая рассматривалась как признак малоактивного воспаления) [44, 45].
В работе И.С. Симутис и соавт. показано, что метаболический эффект препарата Реамберин® при СОУГО-19, возможно, повышает устойчивость эндотелия к действию повреждающих факторов и снижает его прокоагулянтную активность [46].
Заключение
Таким образом, исследование механизмов клинических эффектов сукцинатсодержащих препаратов, используемых в зависимости от преобладающего синдрома при острой
или пролонгированной инфекции COVID-19 и ее отдаленных последствиях с оценкой в том числе влияния препарата на функцию эндотелия, можно рассматривать как перспективное направление научных изысканий на современном этапе. Однако необходимо дальнейшее накопление исследовательских данных, для того чтобы однозначно ответить на вопрос об эффективности применения сукцина-тов при COVID-19.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все
Список сокращений
АПФ 2 - ангиотензинпревращающий фермент 2 ЯК - янтарная кислота
AMTEPÄTYPÄ/REFERENCES
1. Meini S, Giani T, Tascini C. Intussusceptive angiogenesis in COVID-19: Hypothesis on the significance and focus on the possible role of FGF2. Mol Biol Rep. 2020;47(10):8301-4. DOI:10.1007/s11033-020-05831-7
2. Basta G. Direct or indirect endothelial damage? An unresolved question. EBioMedicine. 2021;64:103215. D0I:10.1016/j.ebiom.2021.103215
3. Kandhaya-Pillai R, Yang X, Tchkonia T, et al. TNF-a/IFN-y synergy amplifies senescence-associated inflammation and SARS-COV-2 receptor expression via hyper-activated JAK/STAT1. Aging Cell. 2022;21(6):e13646. D0I:10.1111/acel.13646
4. Xu SW, Ilyas I, Weng JP. Endothelial dysfunction in COVID-19: An overview of evidence, biomarkers, mechanisms and potential therapies. Acta Pharmacol Sin. 2023;44(4):695-709. DOI:10.1038/s41401-022-00998-0
5. Scioli MG, Storti G, D'Amico F, et al. Oxidative stress and new pathogenetic mechanisms in endothelial dysfunction: Potential diagnostic biomarkers and therapeutic targets. J Clin Med. 2020;9(6):1995. DOI:10.3390/jcm9061995
6. Tarnawski AS, Ahluwalia A. Endothelial cells and blood vessels are major targets for COVID-19-induced tissue injury and spreading to various organs. World J Gastroenterol. 2022;28(3):275-289. DOI:10.3748/wjg.v28.i3.275
7. Sfera A, Osorio C, Zapata Martin Del Campo CM, et al. Endothelial senescence and chronic fatigue syndrome, a COVID-19 based hypothesis. Front Cell Neurosci. 2021;15:673217. DOI:10.3389/fncel.2021.673217
8. Iba T, Connors JM, Levy JH. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflamm Res. 2020;69(12):1181-9. DOI:10.1007/s00011-020-01401-6
9. Janaszak-Jasiecka A, Siekierzycka A, Ploska A, et al. Endothelial dysfunction driven by hypoxia - the influence of oxygen deficiency on NO bioavailability. Biomolecules. 2021;11(7):982. DOI:10.3390/biom11070982
10. Xu S, Ilyas I, Little PJ, et al. Endothelial dysfunction in atherosclerotic cardiovascular diseases and beyond: From mechanism to pharmacotherapies. Pharmacol Rev. 2021;73(3):924-67. DOI:10.1124/pharmrev.120.000096
11. Fodor A, Tiperciuc B, Login C, et al. Endothelial dysfunction, inflammation, and oxidative stress in COVID-19 - mechanisms and therapeutic targets. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:8671713. DOI:10.1155/2021/8671713
12. Montiel V, Lobysheva I, Gérard L, et al. Oxidative stress-induced endothelial dysfunction and decreased vascular nitric oxide in COVID-19 patients. EBioMedicine. 2022;77:103893. DOI:10.1016/j.ebiom.2022.103893
13. Alam MS, Czajkowsky DM. SARS-CoV-2 infection and oxidative stress: Pathophysiological insight into thrombosis and therapeutic opportunities. Cytokine Growth Factor Rev. 2022;63:44-57. DOI:10.1016/j.cytogfr.2021.11.001
авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
HIF - гипоксией индуцированный фактор NO - оксид азота
14. Veenith T, Martin H, Le Breuilly M, et al. High generation of reactive oxygen species from neutrophils in patients with severe COVID-19. Sci Rep. 2022;12(1):10484. DOI:10.1038/s41598-022-13825-7
15. Tong M, Jiang Y, Xia D, et al. Elevated expression of serum endothelial cell adhesion molecules in COVID-19 patients. J Infect Dis. 2020;222(6):894-8. D0I:10.1093/infdis/jiaa349
16. Chang R, MamunA, Dominic A, Le NT. SARS-CoV-2 mediated endothelial dysfunction: The potential role of chronic oxidative stress. Front Physiol. 2021;11:605908. D0I:10.3389/fphys.2020.605908
17. Jahani M, Dokaneheifard S, Mansouri K. Hypoxia: A key feature of COVID-19 launching activation of HIF-1 and cytokine storm. J Inflamm (Lond). 2020;17:33. DOI:10.1186/s12950-020-00263-3
18. Abbasifard M, Khorramdelazad H. The bio-mission of interleukin-6 in the pathogenesis of COVID-19: A brief look at potential therapeutic tactics. Life Sci. 2020;257:118097. DOI:10.1016/j.lfs.2020.118097
19. Desai TR, Leeper NJ, Hynes KL, Gewertz BL. Interleukin-6 causes endothelial barrier dysfunction via the protein kinase C pathway. J Surg Res. 2002;104(2):118-23. DOI:10.1006/jsre.2002.6415
20. Didion S. Cellular and oxidative mechanisms associated with interleukin-6 signaling in the vasculature. Int J Mol Sci. 2017;18(12):2563. DOI:10.3390/ijms18122563
21. Kang S, Kishimoto T. Interplay between interleukin-6 signaling and the vascular endothelium in cytokine storms. Exp Mol Med. 2021;53(7):1116-23. DOI:10.1038/s12276-021-00649-0
22. Potje SR, Costa TJ, Fraga-Silva TFC, et al. Heparin prevents in vitro glycocalyx shedding induced by plasma from COVID-19 patients. Life Sci. 2021;276:119376. DOI:10.1016/j.lfs.2021.119376
23. Du Preez HN, Aldous C, Hayden MR, et al. Pathogenesis of COVID-19 described through the lens of an undersulfated and degraded epithelial and endothelial glycocalyx. FASEB J. 2022;36(1):e22052. DOI:10.1096/fj.202101100RR
24. Targosz-Korecka M, Kubisiak A, Kloska D, et al. Endothelial glycocalyx shields the interaction of SARS-CoV-2 spike protein with ACE2 receptors. Sci Rep. 2021;11(1):12157. DOI:10.1038/s41598-021-91231-1
25. Stahl K, Gronski PA, Kiyan Y, et al. Injury to the endothelial glycocalyx in critically ill patients with COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(8):1178-81. DOI:10.1164/rccm.202007-2676LE
26. Vollenberg R, Tepasse P-R, Ochs K, et al. Indications of persistent glycocalyx damage in convalescent COVID-19 patients: A prospective multicenter study and hypothesis. Viruses. 2021;13(11):2324. DOI:10.3390/v13112324
27. Зарубина И.В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2011;9(3):31-48 [Zarubina IV.
Modern view on pathogenesis of hypoxia and its pharmacological corection. Obzory po Klinicheskoi Farmakologii i Lekarstvennoi Terapii. 2011;9(3):31-48 (In Russian)].
28. Тихонова Е.О., Ляпина Е.П., Шульдяков А.А., Сатарова С.А. Использование препаратов, содержащих сукцинат, в клинике инфекционных болезней. Терапевтический архив. 2016;11:121-7 [Tihonova EO, Lyapina EP, Shul'dyakov AA, Satarova SA. Use of succinate-containing agents in the treatment of infectious diseases. Terapevticheskii Arkhiv. 2016;11:121-7 (In Russian)]. DOI:10.17116/terarkh20168811121-127
29. Евглевский А.А., Рыжкова Г.Ф., Евглевская Е.П., и др. Биологическая роль и метаболическая активность янтарной кислоты. Вестник Курской государственной сельскохозяйственной академии. 2013;9:67-9 [Evglevskii AA, Ryzhkova GF, Evglevskaia EP, et al. Biologicheskaia rol' i metabolicheskaia aktivnost' iantarnoi kisloty. Vestnik Kurskoi Gosudarstvennoi Sel'skokhoziaistvennoi Akademii. 2013;9:67-9 (In Russian)].
30. Оковитый С.В., Заплутанов В.А., Смагина А.Н., Суханов Д.С. Ан-тигипоксанты в современной клинической практике. Клиническая медицина. 2012;9:63-8 [Okovity SV, Sukhanov DS, Zaplutanov VA, Smagina AN. Antihypoxants in current clinical practice. Klinicheskaia Meditsina. 2012;9:63-8 (In Russian)].
31. Голубев Р.В., Смирнов А.В. Расширение представлений о механизмах действия сукцинатсодержащих диализирующих растворов. Нефрология. 2017;21(1):19-24 [Golubev RV, Smirnov AV. Expanding the frontiers of succinate-containing dialysate's effects. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(1):19-24 (In Russian)]. DOI:10.24884/1561-6274-2017-21-1-19-24
32. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013;76(5):37-47 [Novikov VE, Levchenkova OS. Promising directions of search for antihypoxants and targets of their action. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia. 2013;76(5):37-47 (In Russian)].
33. Скрипченко Н.В., Егорова Е.С. Применение цитофлавина в комплексной терапии нейроинфекций у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111 (9):28-31 [Skripchenko NV, Egorova ES. Cytoflavin in the complex treatment of neuroinfections in children. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011;111(9):28-31 (In Russian)].
34. Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 and cardiovascular disease. Annu Rev Physiol. 2014;76:39-56. DOI:10.1146/annurev-physiol-021113-170322
35. Карташова Е.А., Сарвилина И.В. Влияние Цитофлавина на молекуляр-
ные механизмы ремоделирования миокарда и сосудистой стенки у пациентов с систолической артериальной гипертензией. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2018;11(5):40 6 [Kartashova EA, Sarvilina IV. The influence of Cytoflavin on molecular mechanisms of myocardial and vascular wall remodeling in patients with sistolic arterial hypertension. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2018;11(5):40 6 (in Russian)]. DOI:10.17116/kardio20181105140
36. Малишевская Т.Н., Киселева Т.Н., Филиппова Ю.Е., и др. Состояние антиоксидантного статуса и липидного спектра крови у пациентов с разными вариантами течения первичной открытоугольной глаукомы. Офтальмология. 2020;17(4):761-70 [Malishevskaya TN, Kiseleva TN, Filippova YuE, et al. Antioxidant Status and Lipid Metabolism in Patients with Different Forms of Primary Open-Angle Glaucoma Progression. Ophthalmology in Russia. 2020;17(4):761-70 (in Russian)]. DOI:10.18008/1816-5095-2020-4-761-770
37. Белова Л.А., Машин В.В., Колотик-Каменева О.Ю., и др. Влияние терапии препаратом цитофлавин на состояние церебральной гемодинамики при различных стадиях гипертонической болезни. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(7):28-35 [Belova LA, Mashin VV, Kolotik-Kameneva OIu, et al. The influence of Cytoflavin therapy on the cerebral hemodynamics in patients with various stages of hypertensive disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(7):28-35 (In Russian)]. DOI:10.17116/jnevro20171177128-35
38. Скрипко В.Д., Чурпий И.К., Михайлойко И.Я., и др. Включение Цитофлавина в комлексном лечении синдрома диабетической стопы с признаками медиакальциноза сосудов нижних конечностей. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2018;(10):69-72 [Skripko VD, Churpiy IK, Mykhailoiko IYa, et al. Cytophlavin inclusion in complex treatment of diabetic foot syndrome with signs of lower limb blood vessels medicalcinosis. Pirogov Russian Journal of Surgery
= Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2018;(10):69-72 (in Russian)]. DOI:10.17116/hirurgia201810169
39. Михайлова Е.В., Чудакова Т.К. Грипп у детей. Гематологические показатели интоксикации, детоксикационная терапия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015;78(5):33-6 [Mikhailova EV, Chudakova TK. Influenza in children: hematological indices of intoxication and detoxification therapy. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia. 2015;78(5):33-6 (in Russian)]. DOI:10.30906/0869-2092-2015-78-5-33-36
40. Орлов Ю.П., Говорова Н.В., Корпачева О.В., и др. О возможности использования препаратов группы сукцинатов в условиях гипоксии при COVID-19. Общая реаниматология. 2021;17(3):78-98 [Orlov YuP, Govorova NV, Korpacheva OV, et al. On the possibility of using succinate in hypoxia developing in COVID-19. General Reanimatology. 2021;17(3):78-98 (in Russian)]. DOI:10.15360/1813-9779-2021-3-78-98
41. Шаповалов К.Г., Цыденпилов Г.А., Лукьянов С.А., и др. Перспективы применения сукцинатов при тяжелом течении новой корона-вирусной инфекции. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020;83:40-3 [Shapovalov KG, Cydenpilov GA, Luk'yanov SA, et al. Prospects for the use of succinates in treating severe course of new coronavirus infection. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia. 2020;83:40-3 (in Russian)]. DOI:10.30906/0869-2092-2020-83-10-40-43
42. Орлов Ю.П. Митохондриальная дисфункция как проблема критических состояний. Роль сукцинатов. Миф или реальность завтрашнего дня? Антибиотики и химиотерапия. 2019;64(7-8):63-8 [Orlov YuP. Mitochondrial dysfunction as a problem of critical conditions. The role of succinates, myth or reality of tomorrow? Antibiotiki i Khimioterapiya. 2019;64(7-8):63-8 (in Russian)]. DOI:10.24411/0235-2990-2019-10046
43. Екушева Е.В., Войтенков В.Б., Ризаханова О.А. Эффективность применения Цитофлавина в комплексной терапии пациентов с COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(12):33-9 [Ekusheva EV, Voitenkov VB, Rizakhanova OA. The effectiveness of Cytoflavin in complex therapy of patients with the coronavirus infection COVID-19. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2021;121(12):33-9 (in Russian)]. DOI:10.17116/jnevro202112112133
44. Путилина М.В., Теплова Н.В., Баирова К.И., и др. Эффективность и безопасность Цитофлавина при реабилитации больных с постко-видным синдромом: результаты проспективного рандомизированного исследования ЦИТАДЕЛЬ. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(10):45-51 [Putilina MV, Teplova NV, Bairova KI, et al. The result of prospective randomized study CITADEL -the efficacy and safety of drug cytoflavin in postcovid rehabilitation. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2021;121(10):45-51. (in Russian)]. DOI:10.17116/jnevro202112110145
45. Филиппова Н.В., Шульдяков A.A., Еремин В.И., и др. Реабилитация пациентов, перенесших COVID-19 с легкими (додементны-ми) когнитивными расстройствами. Современные проблемы науки и образования. 2023;2 [Filippova NV, SHul'dyakov AA, Eremin VI, et al. Rehabilitation of COVID-19 patients with mild (pre-dement) cognitive disorders. Modern Problems of Science and Education. 2023;2 (in Russian)]. DOI:10.17513/spno.32564
46. Симутис И.С., Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю., и др. Возможности коррекции гипервоспаления при COVID-19. Антибиотики и химиотерапия. 2021;66(3-4):40-8 [Simutis IS, Boyarinov GA, Yuriev MYu, et al. Possibilities of hyperinflammation correction in COVID-19. Antibiot i Khimioter. 2021;66(3-4):40-8 (in Russian)]. DOI:10.24411/0235-2990-2021-66-3-4-40-48
Статья поступила в редакцию / The article received: 02.11.2023
omnidoctor.ru
