CC BY
68
УДК 616-092.18
doi:10.21685/2072-3032-2021-4-11
Патогенетические механизмы неврологического постковидного синдрома и основы его патогенетического лечения и профилактики (обзор литературы)
Т. И. Власова1, М. А. Спирина2, Е. В. Арсентьева3, Е. А. Шамрова4, А. В. Ситдикова5
12.3.45Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева, Саранск, Россия
1,2A5v.ti@bk.ru, 3ev.arsenteva@yandex.ru
Аннотация. Неврологические проявления в постковидном периоде выявлены примерно у 34 % выживших пациентов. В настоящее время предложен термин «неврологический постковидный синдром», который описывает функциональные или органические нарушения головного мозга после перенесенной COVID-инфекции. Наличие неврологических осложнений после COVID дало начало исследованиям, посвященным изучению влияния данной вирусной инфекции на нейроны. Однако патофизиологический механизм нарушения функционирования нервных клеток остается понятым лишь частично и требует дополнительных исследований и разъяснений. В качестве вероятных факторов патогенеза неврологического постковидного синдрома в статье рассматривается хроническая гипоксия, патологический иммунный ответ, прямое повреждающее действие вируса и нейротропизм иммунных комплексов, эн-дотелиальная дисфункция сосудов головного мозга, состояние кишечной микробио-ты и осложнения терапии, применяемой для лечения инфекции, вызванной SARS-CoV-2. В соответствии с указанными механизмами даются рекомендации по патогенетическому лечению и профилактике неврологического постковидного синдрома.
Ключевые слова: неврологический постковидный синдром, COVID-19, нейротро-пизм, эндотелиальная дисфункция, Патологический иммунный ответ, микробиота Для цитирования: Власова Т. И., Спирина М. А., Арсентьева Е. В., Шамрова Е. А., Ситдикова А. В. Патогенетические механизмы неврологического постковидного синдрома и основы его патогенетического лечения и профилактики (обзор литературы) // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2021. № 4. С. 129-142. doi:10.21685/2072-3032-2021-4-11
Pathogenetic mechanisms of neurologycal post COVID syndrome and the basis of its pathogenetic treatment and prevention (literature review)
T.I. Vlasova1, M.A. Spirina2, E.V. Arsent'eva3, E.A. Shamrova4, A.V. Sitdikova5
1A3A5Ogarev Mordovia State University, Saransk, Russia 1,2A5v.ti@bk.ru, 3ev.arsenteva@yandex.ru
Abstract. The neurological manifestations in the post COVID period are identified about 34 % of surviving patients. Currently, the term "neurological post COVID syndrome" is proposed, which includes the functional or organic brain disorders after the survived COVID infection. The presence of neurological complications after COVID gave the be-
© Власова Т. И., Спирина М. А., Арсентьева Е. В., Шамрова Е. А., Ситдикова А. В., 2021. Контент доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 License / This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.
ginning of research on studying the impact of this viral infection on neurons. However, the total pathophysiological mechanism of nerve cells disorders remains understandable only partially and requires additional research and clarification. In the article such the probable factors of the neurological post-person syndrome pathogenesis, as chronic hypoxia, the pathological immune response, the direct damaging action of the virus and the neurotro-pism of immune complexes, the endothelial dysfunction of the brain vessels, the state of the intestinal microbiota and the complication of therapy used for the treatment of acute SARS-COV-2 are discussed. In accordance with these mechanisms, recommendations on the pathogenetic treatment and prevention of neurological post COVID syndrome are given. Keywords: neurological post COVID syndrome, COVID-19, neurotropism, endothelial dysfunction, pathological immune response, microbiota
For citation: Vlasova T.I., Spirina M.A., Arsent'eva E.V., Shamrova E.A., Sitdikova A.V. Pathogenetic mechanisms of neurologycal post COVID syndrome and the basis of its pathogenetic treatment and prevention (literature review). Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2021;(4):129-142. (In Russ.). doi:10.21685/2072-3032-2021-4-11
Введение
Неврологический постковидный (пост-COVID) синдром - это новый термин, включенный в общее понятие постковидного синдрома. Способность инфицировать эндотелиальные клетки сосудов, тропизм ко многим жизненно важным органам указывают на то, что эффекты SARS-CoV2 (severe acute respiratory-coronavirus 2) не ограничиваются пневмоцитами II типа. Результаты многих исследований демонстрируют тропизм вируса в том числе к тканям центральной нервной системы, что позволяет включить головной мозг в перечень органов-мишеней для коронавируса [1, 2].
Вовлечение центральной нервной системы в патогенез постковидного синдрома было показано во многих исследованиях. Однако на данный момент изучена лишь малая часть нарушений, возникающих в нервной системе при данном состоянии.
Результаты опубликованных исследований позволяют предположить участие в патогенезе неврологического постковидного синдрома таких механизмов, как дисфункция иммунной системы, эндотелиальная дисфункция и коагулопатия. Кроме того, высокая вирулентность вируса и нейротропизм образуемых при инфекции иммунных комплексов также имеют особое значение.
Крупномасштабные исследования, опубликованные в журналах Lancet и LancetPsychiatry, показали, что вовлечение центральной и/или периферической нервной системы в патогенез постковидного синдрома наблюдалось примерно у 34 % пациентов. В течение 6 месяцев после выздоровления у них развивались различные неврологические проблемы, связанные с перенесенным заболеванием [3, 4]. В то же время некоторые авторы считают, что у 96,2 % пациентов со стабильным течением COVID-19 выявляются психологические проблемы и симптомы стрессовых расстройств [5]. Психиатрические расстройства после COVID преимущественно включают посттравматическое стрессовое расстройство, тревогу, депрессию и бессонницу [6]. К нейроко-гнитивным неврологическим нарушениям после COVID относятся мозговой туман, головокружение, потеря внимания, спутанность сознания и усталость [7]. Отмечается, что когнитивные нарушения после перенесенной COVID-19 инфекции могут развиваться и сохраняться в течение года [8]. Однако у
большинства неврологический синдром протекал в легкой форме, которая включает в себя потерю вкуса и запаха в дополнение к цефалгии и ряду других проявлений [9]. В то же время у некоторых пациентов наблюдались нейропсихиатрические расстройства, энцефалопатии, острые цереброваску-лярные заболевания, инсульты, мононевропатии и даже энцефалиты [10-14]. Вместе с тем, по данным ряда авторов, среди неврологических симптомов, требующих внимания врача, можно выделить вновь возникшую или сохраняющуюся локальную боль; тахикардию; непродуктивный, некупируемый бронхо- и муколитиками надсадный кашель; парестезию; диплопию; икоту; несистемное головокружение; плохую переносимость физических нагрузок; потерю аппетита, мышечной массы; внезапное «выключение» сознания; фокальные и генерализованные судороги; изменение речи, походки; нарушение глотания, координации, памяти, поведения, сна, терморегуляции; наличие или прогрессирование онемения в конечностях и некоторые другие [15].
Предполагается, что развитие неврологического синдрома после перенесенного COVID-19 коррелирует со степенью тяжести острой стадии заболевания [12]. Так, В. В. Белопасов, Е. Н. Журавлева и др. [15] отмечают, что при тяжелом течении SARS-CoV2 более вероятно развитие таких неврологических осложнений, как острая цереброваскулярная недостаточность, нарушение сознания и повреждение скелетной мускулатуры.
Основные механизмы патогенеза неврологического постковидного синдрома
Известно, что неврологические проявления любой болезни в первую очередь проявляются нарушением нормального функционирования нервной системы, вызванным функциональными либо структурными изменениями в нейроцитах. При COVID-19 специалистами выявлен ряд механизмов: хроническая гипоксия, патологический иммунный ответ, высокая вирулентность вируса и нейротропизм иммунных комплексов, эндотелиальная дисфункция сосудов головного мозга, состояние кишечного микробиома.
Гипоксическое повреждение
Одним из факторов, способствующих повреждению нейронов, является гипоксия вследствие нарушения гемодинамики и гипоксемии. Доказанным механизмом развития гипоксемии является уменьшение дыхательной поверхности легких (повреждение легочной ткани) и их низкая перфузия, связанная как с фоновой, так и развившейся на фоне заболевания сердечнососудистой недостаточностью. Также в постковидном периоде причиной низкой перфузии может выступать фиброз легких [16, 17]. Отмечено, что гипоксия при COVID-19 демонстрирует низкую активность респираторно-компенсаторных механизмов. Точный механизм отсутствия адекватной одышки у пациентов с тяжелой гипоксемией неизвестен. Ряд авторов считают, что причиной является изменение экспрессии некоторых митохондриаль-ных белков, участвующих в периферической хеморецепции в каротидном синусе, другие же видят причину снижения чувствительности хеморецепторов под влиянием ИЛ-ф [18, 19]. От гипоксии в первую очередь страдают высокочувствительные органы: мозг и сердце, затем почки. Известно, что низкая перфузия мозга вызывает гипоксию и некроптознейроцитов или апоптоз в зависимости от наличия достаточного количества аденозинтрифосфата (АТФ) [16, 17].
Прямое повреждающее действие вируса
Прямое повреждающее действие вируса COVID-19 связано с его троп-ностью к рецепторам ACE2, которые в нервной системе преимущественно экспрессируются глиальными клетками и в меньшей степени - нейронами [20]. Кроме того, SARS CoV-2 может напрямую вызывать гибель нейронов в головном мозге [21]. SARS-CoV-2 может проникать в мозг через поврежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (следствие эндотелиальной дисфункции сосудов головного мозга) и лимфатическую систему [22]. Совсем недавно был открыт негематологический путь проникновения вируса SARS-CoV2 в нейроны через периферические нервы и, в частности, обонятельный нерв [23-25].
Обсуждается возможность попадания вируса в центральную нервную систему через блуждающий нерв. Ось кишечник-мозг, вероятно, объясняет наличие желудочно-кишечных симптомов у пациентов, лишенных фекальной РНК SARS-CoV-2, что связано с инфекцией боковых ядер гипоталамуса, которые имеют нервные и гормональные связи с желудочно-кишечным трактом [26]. Кроме того, предполагается, что вирус после первой атаки может переходить в состояние покоя в нейроцитах, что приводит к латентному периоду заболевания с дальнейшей реактивацией вируса и ухудшению состояния пациента за счет новых неврологических проявлений. Тем не менее остается невыясненным вопрос, какой из патологических путей является преобладающим и как защитить организм от проникновения вируса.
Патологический иммунный ответ
Другой предполагаемый механизм включает прямой тропизм иммунных комплексов (антитела против S-белка вируса и вирусного белка) к ткани мозга через нейропилин-1 [27, 28]. Наличие таких иммунных комплексов было продемонстированно во многих исследованиях. Считается, что они играют важную роль в развитии аутоиммунных осложнений COVID-19, таких как артрит, синдром Гийена - Барре и системная красная волчанка [29].
Кроме того, гипериммунный ответ, развивающийся при COVID-19, также участвует в повреждении нейроцитов [30]. Цитокиновый шторм (системный гипервоспалительный ответ) активирует макрофаги, лейкоциты, тучные клетки, эндотелиальные клетки и запускает высвобождение большого количества провоспалительных цитокинов и хемокины при COVID-19 [31]. Недавние исследования показывают, что цитокиновый шторм вызывает повреждение ГЭБ при COVID-19. Это может повлиять и усугубить нейровоспа-лительные заболевания и патогенез нейротравм [32]. SARS-Cov-2 может активировать тучные и глиальные клетки непосредственно в головном мозге и усиливать высвобождение медиаторов воспаления из последних (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, IL-18, IL-33, TNF -а, CCL2, CCL5, CXCL-10, интерферон-у (IFN-y), IL-12, GM-CSF) [22]. Вероятно, агрессия высвобождаемых молекул из иммунных клеток и окислительный стресс ответственны за некроптоз-нейроцитов [33]. В исследованиях показано, что повышение уровня медиаторов воспаления и активация глиальных клеток способствуют патогенезу нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний (болезнь Альц-геймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз) [34].
Эндотелиальная дисфункция мозговых сосудов
Эндотелиальные клетки головного мозга экспрессируют рецептор АСЕ2, через который SARS-CoV-2 может их инфицировать и повреждать, что приводит к эндотелиальной дисфункции и высвобождению медиаторов воспаления. Эндотелиальная дисфункция на уровне гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) делает возможным не только переход иммунных клеток из кровообращения в ткань мозга, но и, вероятно, облегчает проникновение в нее вируса. Данное предположение подтверждается присутствием вируса SARS-CoV2 в биоптатах спинномозговой жидкости [35]. Высвобождаемые медиаторы воспаления, как доказано, могут вызывать нарушение целостности ГЭБ, повреждение плотных межклеточных контактов, отек мозговой ткани, микрокровотечение, гиперкоагуляцию и нейровоспаление [36]. Гиперкоагуляция - основное проявление эндотелиальной дисфункции у пациентов с COVID-19. Важную роль в ее развитии при COVID-19, кроме высокого уровня провоспалительных цитокинов, играет активация системы комплимента и То11-подобных рецепторов [37, 38]. Провоспалительная активация эндотелия приводит к увеличению экспрессии молекул адгезии и синтезу фактора фон Виллебранда, что приводит к развитию синдрома гиперкоагуляции и диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) у пациентов с нарушением компенсаторных механизмов. Эти патологические состояния в сочетании с гипоперфузией взаимно усиливают патологические воздействия на все органы-мишени и тесно связаны с инсультами, тромбоэмболией легочной артерии, инфарктом миокарда и поражением других органов, например почек [39]. Выраженность ДВС-синдрома зависит от иммунного статуса, активации тромбоцитов, функциональной активности эндотелиаль-ных клеток и тяжести венозного застоя [40-42].
Микробиота кишечника
В клинике важно своевременно определить, у кого из пациентов с COVID имеется плохой прогноз, а у кого ожидается легкое или даже бессимптомное течение как в острый период COVID, так и в постковидном периоде. Недавние исследования продемонстрировали, что с этой целью можно использовать показатели состояния микробиоты кишечника [43]. Ученые предполагают, что она участвует в регуляции иммунной системы и подавлении развития цитокинового шторма. Так как особенности диеты, регулярное употребление алкоголя и антибиотиков влияют на состояние кишечной микрофлоры, пациентов с неблагоприятным анамнезом, вероятно, следует рассматривать как группу высокого риска развития постковидного синдрома.
Осложнения лекарственной терапии
В настоящий момент накоплена масса данных, демонстрирующих, что некоторые нарушения работы нервной системы в постковидном периоде могут быть связаны с эффектами применяемых лекарственных препаратов.
Отмечено, что применение лопинавира/ритонавира может приводить к развитию парестезий; азитромицина, тоцилизумаба - к головной боли; хло-рохина, гидроксихлорохина - к нейромиопатии, аномальному поведению, бреду, возбуждению, галлюцинациям и нарушению зрения и слуха. Также употребление вышеуказанных препаратов может осложняться эмоциональ-
ными расстройствами. Головокружение и атаксия наблюдаются на фоне применения азитромицина, гидроксихлорохина, умифеновира/арбидола. Употребление тоцилизумаба иногда осложняется церебральной тромботической микроангиопатией, лейкоэнцефалопатией. После применения кортикостеро-идов, тоцилизумаба, интерферона a2b отмечены негативные когнитивные проявления [15].
Опубликованные результаты клинического применения вакцин Modema, Janssen, Covaxin, мAstraZeneca, Pfizer содержат данные об эпизодических случаях осложнений в виде тромбоза церебральных синусов и вен, внутримозгового кровоизлияния, ишемического инсульта, паралича Белла, дисфонии, тремора, фокальных эпилептических приступов, острого поперечного миелита, острого диссеминированного энцефаломиелита, синдрома Гийена - Барре [15].
Основные подходы к патогенетической терапии
Учитывая высокую распространенность и степень тяжести неврологических проявлений постковидного синдрома, начинать лечение во многих случаях следует еще до его развития за счет снижения активности повреждения путем контроля и профилактики гипоксемии, коррекции эндотелиальной дисфункции, снижения гиперактивности иммунной системы и ингибирования воспалительного процесса [44, 45].
С этой целью необходимо изучить отдаленные результаты применения таких препаратов, как антицитокины, иммуномодуляторы, стероидные и нестероидные противовоспалительные средства, стабилизаторы мембран тучных клеток и др. [46].
Также перспективным может стать применение антиоксидантов (для снижения окислительного стресса) и нейропротекторов [47-49].
Оценка и нормализация кишечного микробиома - это, с одной стороны, предотвращение дополнительного пути проникновения и репликации вируса, а с другой - возможность управления иммунным статусом организма, снижение синдрома интоксикации и вероятности развития постковидного синдрома.
При развитии постковидного синдрома в качестве дополнения возможно применение симптоматического лечения и физиотерапии, хотя предпочтительнее профилактические меры [50].
Некоторым пациентам требуется психологическая поддержка со стороны специалистов. Следует помнить, что возникающие тревога и переживание неопределенности могут быть в некоторой мере связаны и со стрессовой ситуацией, возникшей во время пандемии [51, 52]. Поэтому для успешного лечения и профилактики неврологического постковидного синдрома необходима совместная работа целой команды специалистов: неврологов, психологов, терапевтов и врачей общей практики.
Заключение
Неврологический постковидный синдром - распространенное осложнение COVID-инфекции, имеющее различные, в том числе и крайне неблагоприятные варианты течения, и часто требующее длительного наблюдения и лечения пациентов в амбулаторных условиях. Механизмы его развития остаются до конца неясными, тем не менее исследователям удалось определить
наиболее вероятные патогенетические факторы, ведущие к его возникновению: хроническая гипоксия, патологический иммунный ответ, высокая вирулентность и прямое действие вируса, нейротропизм иммунных комплексов, эндотелиальная дисфункция сосудов головного мозга, состояние кишечного микробиома. Следует помнить и о лекарственных осложнениях при выборе препаратов для лечения COVID-инфекции. Важно продолжить более углубленное изучение данных механизмов и раскрыть полную картину патогенеза неврологической патологии в постковидном периоде. Управление этими путями патогенеза - многообещающее направление в профилактике и лечении не только неврологического постковидного синдрома, но, вероятно, и других постковидных осложнений.
Список литературы
1. Harapan B. N.,Yoo H. J. Neurological Symptoms, Manifestations, and Complications Associated with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and Coronavirus Disease 19 (COVID-19) // Journal of Neurology. 2021. Vol. 268. P. 30593071. URL: https://doi.org/10.1007/s00415-021-10406-y
2. Wijeratne T., Crewther S. COVID-19 and Long-Term Neurological Problems: Challenges Ahead with Post-COVID-19 Neurological Syndrome // Australian Journal of General Practice. 2021. Vol. 50. URL: https://doi.org/10.31128/AJGP-COVID-43
3. Taquet M., Geddes J. R., Husain M. [et al.]. 6-Month Neurological and Psychiatric Outcomes in 236 379 Survivors of COVID-19: A Retrospective Cohort Study Using Electronic Health Records // The Lancet Psychiatry. 2021. Vol. 8, iss. 5. P. 416-427. URL: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(21)00084-5
4. Huang C., Huang L., Wang Y. [et al.]. 6-Month Consequences of COVID-19 in Patients Discharged from Hospital: A Cohort Study // The Lancet. 2021. Vol. 397, iss. 10 270. P. 220-232. URL: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32656-8
5. Шепелева И. И., Чернышева А. А., Кирьянова Е. М. [и др.]. COVID-19: поражение нервной системы и психолого-психиатрические осложнения // ^ц^льная и клиническая психиатрия. 2020. Т. 30, № 4. С. 76-82.
6. Morgul E., Bener A., Atak M. [et al.]. COVID-19 Pandemic and Psychological Fatigue in Turkey // Int. J. Soc. Psychiatry. 2021. Vol. 67, № 2. P. 128-135. URL: https://doi.org/10.1177/0020764020941889
7. Nordvig A. S., Fong K. T., Willey J. Z. [et al.]. Potential Neurologic Manifestations of COVID-19 // Neurol. Clin. Pract. 2021. Vol. 11, № 2. P. e135-e146. URL: https://doi.org/10.1212/cpj.0000000000000897
8. Остроумова Т. М., Черноусов П. А., Кузнецов И. В. Когнитивные нарушения у пациентов, перенесших COVID-19 // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021. № 13 (1). С. 126-130. doi:10.14412/2074-2711-2021-1-126-130
9. Iadecola C., Anrather J., Kamel H. Effects of COVID-19 on the Nervous System // Cell. 2020. Vol. 183, iss. 1. P. 16-27. URL: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.028
10. Nuzzo D., Vasto S., Scalisi L. [et al.]. Post-Acute COVID-19 Neurological Syndrome: A New Medical Challenge // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10, iss. 9. P. 1947. URL: https://doi.org/10.3390/jcm10091947
11. Wang Z., Yang Y., Liang X. COVID-19 Associated Ischemic Stroke and Hemorrhagic Stroke: Incidence, Potential Pathological Mechanism, and Management // Front. Neurol. 2020. Vol. 11. URL: https://doi.org/10.3389/fneur.2020.571996
12. Liotta E. M., Batra A., Clark J. R. [et al.]. Frequent Neurologic Manifestations and En-cephalopathy-Associated Morbidity in Covid-19 Patients // Ann. Clin. Transl. Neurol. 2020. Vol. 7, № 11. P. 2221-2230. URL: https://doi.org/10.1002/acn3.51210
13. Needham E., Newcombe V., Michell A. [et al.]. Mononeuritis Multiplex: An Unexpectedly Frequent Feature of Severe COVID-19 // Journal of Neurology. 2021. Vol. 268. P. 2685-2689. URL: https://doi.org/10.1007/s00415-020-10321-8
14. Wijeratne T., Crewther S. Post-COVID 19 Neurological Syndrome (PCNS); a Novel Syndrome with Challenges for the Global Neurology Community // J. Neurol. Sci. 2020. Vol. 419. P. 117179. URL: https://doi.org/10.1016/j.jns.2020.117179
15. Белопасов В. В., Журавлева Е. Н., Нугманова Н. П. [и др.]. Постковидные неврологические синдромы // Клиническая практика. 2021. Т. 12, № 2. C. 69-82. doi:10.17816/clinpract71137
16. Ambardar S. R., Hightower S. L., Huprikar N. A. [et al.]. Post-COVID-19 Pulmonary Fibrosis: Novel Sequelae of the Current Pandemic // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10. P. 2452.
17. Khoury M. K., Gupta K., Franco S. R. [et al.]. Necroptosis in the Pathophysiology of Disease // Am. J. Pathol. 2020. Vol. 190. P. 272-285.
18. Archer S. L., Sharp W. W., Weir E. K. Differentiating COVID-19 Pneumonia from Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) and High Altitude Pulmonary Edema (HAPE): Therapeutic Implications // Circulation. 2020. Vol. 142, № 2. P. 101-104. URL: https://doi.org/10.1161/circulationaha.120.047915
19. Донина Ж. А., Баранова Е. В., Александрова Н. П. Влияние ингибирования цик-лооксигеназных путей на резистентность к нарастающей гипоксии у крыс c повышенным уровнем интерлейкина-1 бета // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. 2020. Т. 106, № 11. С. 1400-1411. doi:10.31857/ S0869813920110047
20. Бойко А. Н., Сиверцева С. А., Спирин Н. Н. Поражение нервной системы при инфекции COVID-19 с акцентом на ведение пациентов с рассеянным склерозом // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020. Т. 12, № 1C. С. 44-47. doi:10.14412/2074-2711-2020-1S-44-47
21. Serrano-Castro P. J., Estivill-Torrus G., Cabezudo-Garcia P. [et al.]. Impact of SARS-CoV-2 infection on neurodegenerative and neuropsychiatry diseases: a delayed pandemic? // Neurologia. 2020. Vol. 35, № 4. P. 245-251. doi:10.7759/cureus.8192
22. Kempuraj D., Selvakumar G. P., Ahmed M. E. [et al.]. COVID-19, Mast Cells, Cyto-kine Storm, Psychological Stress, and Neuroinflammation // The Neuroscientist. 2020. Vol. 26, № 5-6. P. 402-414. doi:10.1177/1073858420941476
23. Monroy-Gómez J., Torres-Fernández O. Effects of the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) and the Middle East Respiratory Syndrome Corona-virus (MERS-CoV) on the Nervous System. What Can We Expect from SARS-CoV-2? // Biomedica. 2020. Vol. 40, № 2. P. 173-179. URL: https://doi.org/10.7705/ BIOMEDICA.5682
24. Ellul M. A., Benjamin L., Singh B. [et al.]. Neurological Associations of COVID-19 // The Lancet. Neurology. 2020. Vol. 19, iss. 9. P. 767-783. URL: https://doi.org/10.1016/ S1474-4422(20)30221-0
25. Струментова Е. С., Лобзин В. Ю., Лобзин С. В. Нарушение обоняния, поражение центральной нервной системы и риск развития нейродегенеративных заболеваний при COVID-19 // Opinion Leader. 2020. № 8. С. 28-34.
26. Bostanciklioglu M. Temporal Correlation Between Neurological and Gastrointestinal Symptoms of SARS-CoV-2 // Inflammatory bowel diseases. 2020. Vol. 26, iss. 8. P. e89-e91. URL: https://doi.org/10.1093/ibd/izaa131
27. Cantuti-Castelvetri L., Ojha R., Pedro L. D. [et al.]. Neuropilin-1 Facilitates SARS-CoV-2 Cell Entry and Infectivity // Science. 2020. Vol. 370, iss. 6518. P. 856-860. URL: https://doi.org/10.1126/science.abd2985
28. Baig A. M., Khaleeq A., Ali U. Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host-Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms // ACS Chem. Neurosci. 2020. Vol. 11, № 7. P. 995-998. URL: https://doi.org/10.1021/ acschemneuro.0c00122
29. Webb S., Wallace V. C. J., Martin-Lopez D. [et al.]. Guillain-Barré Syndrome Following COVID-19: A Newly Emerging Post-Infectious Complication // BMJ Case Rep. 2020. Vol. 13, iss. 6. URL: https://doi.org/10.1136/bcr-2020-236182
30. Wijeratne T., Wijeratne C. Clinical Utility of Serial Systemic Immune Inflammation Indices (SSIIi) in the Context of Post Covid-19 Neurological Syndrome (PCNS) // J. Neurol. Sci. 2021. Vol. 423. P. 117356. URL: https://doi.org/10.1016/j.jns.2021.117356
31. Azkur A. K., Akdis M., Azkur D. [et al.]. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19 // Allergy. 2020. Vol. 75, № 7. doi:10.1111/all.14364
32. Coperchini F., Chiovato L., Croce L. [et al.]. The cytokine storm in COVID-19: an overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system // Cytokine Growth Factor Rev. 2020. Vol. 53. P. 25-32. URL: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr. 2020.05.003
33. Nuzzo D., Picone P. Potential Neurological Effects of Severe COVID-19 Infection // Neurosci. Res. 2020. Vol. 158. P. 1-5. URL: https://doi.org/10.1016/j.neures. 2020.06.009
34. Heneka M. T., Golenbock D., Latz E. [et al.]. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease // Alz. Res. Therapy. 2020. Vol. 12, № 69. URL: https://doi.org/10.1186/s13195-020-00640-3
35. Espindola O. M., Brandäo C. O., Gomes Y. C. P. [et al.]. Cerebrospinal Fluid Findings in Neurological Diseases Associated with COVID-19 and Insights into Mechanisms of Disease Development // Int. J. Infect. Dis. 2021. Vol. 102. P. 155-162. URL: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.10.044
36. Новикова Л. Б., Акопян А. П., Шарапова К. М. [и др.]. Неврологические и психические расстройства, ассоциированные с COVID-19 // Артериальная гипертензия.
2020. Т. 26, № 3. С. 317-326. doi:10.18705/1607-419X-2020-26-3-317-326
37. Wichmann D., Sperhake J. P., Lütgehetmann M. [et al.]. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study // Ann. Intern. Med. 2020. Vol. 173, № 4. P. 268-277. doi:10.7326/M20-2003
38. Keragala C. B., Draxler D. F., McQuilten Z. K. [et al.]. Haemostasis and innate immunity - a complementary relationship: A review of the intricate relationship between coagulation and complement pathways // Br. J. Haematol. 2018. Vol. 180, № 6. P. 782798. doi:10.1111/bjh. 15062
39. Khoury M. K., Gupta K., Franco S. R. [et al.]. Necroptosis in the Pathophysiology of Disease // Am. J. Pathol. 2020. Vol. 190. P. 272-285. doi:10.1016/j.ajpath.2019.10.012
40. Xu K., Wei Y., Giunta S. [et al.]. Do inflammaging and coagulaging play a role as conditions contributing to the co-occurrence of the severe hyper-inflammatory state and deadly coagulopathy during COVID-19 in older people? // Exp. Gerontol. 2021. Vol. 151. P. 111423. doi:10.1016/j.exger.2021.111423
41. Bikdeli B., Madhavan M. V., Jimenez D. [et al.]. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up // J. Am. Coll. Cardiol. 2020. Vol. 75. P. 2950-2973. doi:10.1016/ j.jacc.2020.04.031
42. Курушина О. В., Барулин А. Е. Поражение центральной нервной системы при COVID-19 // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 2021. Т. 121, № 1. С. 92-97.
43. Sousa L. P., Pinho V., Teixeira M. M. Harnessing Inflammation Resolving-Based Therapeutic Agents to Treat Pulmonary Viral Infections: What Can the Future Offer to COVID-19? // British Journal of Pharmacology. 2020. Vol. 177, iss. 17. P. 3898-3904. URL: https://doi.org/10.1111/bph.15164
44. Michaelsen V. S., Ribeiro R. V. P., Brambate E. [et al.]. A novel pre-clinical strategy to deliver antimicrobial doses of inhaled nitric oxide // PLoS One. 2021. Vol. 16, № 10. P. e0258368. doi:10.1371/journal.pone.0258368
45. Ferreto L. E. D., Bortoloti D. S., Fortes P. C. N. [et al.]. Dexamethasone for treating SARS-CoV-2 infection: a systematic review and meta-analysis // Sao Paulo Med J.
2021. Vol. 139, № 6. P. 657-661. doi:10.1590/1516-3180.2021.0120.R1.30062021
46. Gavriatopoulou M., Ntanasis-Stathopoulos I., Korompoki E. [et al.]. Emerging treatment strategies for COVID-19 infection // Clin. Exp. Med. 2021. Vol. 21, № 2. P. 167179. doi:10.1007/s10238-020-00671-y
47. Zhang R., Wang X., Ni L. [et al.]. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment // Life Sci. 2020. Vol. 250. P. 117583. doi:10.1016/j.lfs.2020.117583
48. Kempuraj D., Thangavel R., Kempuraj D. D. [et al.]. Neuroprotective effects of flavone luteolin in neuroinflammation and neurotrauma // Biofactors. 2021. Vol. 47, № 2. P. 190-197. doi:10.1002/biof. 1687
49. Xu Y., Baylink D. J., Chen C. S. [et al.]. The importance of vitamin D metabolism as a potential prophylactic, immunoregulatory and neuroprotective treatment for COVID-19 // J Transl Med. 2020. Vol. 18, № 1. P. 322. doi:10.1186/s12967-020-02488-5
50. Xiong Y., Zhu G. H., Wang H. N. [et al.]. Discovery of naturally occurring inhibitors against SARS-CoV-2 3CLpro from Ginkgo biloba leaves via large-scale screening // Fitoterapia. 2021. Vol. 152. P. 104909. doi:10.1016/j.fitote.2021.104909
51. Харламенкова Н. Е., Быховец Ю. В., Дан М. В. [и др.]. Переживание неопределенности, тревоги, беспокойства в условиях COVID-19 // Психологический журнал. 2020. URL: http://ipras.ru/cntnt/rus/institut_p/covid-19/kommentarii-eksp/ har-1.html
52. Дороженок И. Ю. Депрессии в период пандемии COVID-19 (разборы клинических случаев) // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021. Т. 13, № 1. С. 8186. doi: 10.14412/2074-2711-2021-1-81-86
References
1. Harapan B.N.,Yoo H.J. Neurological Symptoms, Manifestations, and Complications Associated with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and Coronavirus Disease 19 (COVID-19). Journal of Neurology. 2021;268:3059-3071. Available at: https://doi.org/10.1007/s00415-021-10406-y
2. Wijeratne T., Crewther S. COVID-19 and Long-Term Neurological Problems: Challenges Ahead with Post-COVID-19 Neurological Syndrome. Australian Journal of General Practice. 2021;50. Available at: https://doi.org/10.31128/AJGP-COVID-43
3. Taquet M., Geddes J.R., Husain M. [et al.]. 6-Month Neurological and Psychiatric Outcomes in 236 379 Survivors of COVID-19: A Retrospective Cohort Study Using Electronic Health Records. The Lancet Psychiatry. 2021;8(5):416-427. Available at: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(21)00084-5
4. Huang C., Huang L., Wang Y. [et al.]. 6-Month Consequences of COVID-19 in Patients Discharged from Hospital: A Cohort Study. The Lancet. 2021;397(10 270):220-232. Available at: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32656-8
5. Shepeleva I.I., Chernysheva A.A., Kir'yanova E.M. [et al.]. COVID-19: damage to the nervous system and psychological and psychiatric complications. Cotsial'naya i kli-nicheskaya psikhiatriya = Social and clinical psychiatry. 2020;30(4):76-82. (In Russ.)
6. Morgul E., Bener A., Atak M. [et al.]. COVID-19 Pandemic and Psychological Fatigue in Turkey. Int. J. Soc. Psychiatry. 2021;67(2):128-135. Available at: https://doi.org/ 10.1177/0020764020941889
7. Nordvig A.S., Fong K.T., Willey J.Z. [et al.]. Potential Neurologic Manifestations of COVID-19. Neurol. Clin. Pract. 2021;11(2):e135-e146. Available at: https://doi.org/ 10.1212/cpj.0000000000000897
8. Ostroumova T.M., Chernousov P.A., Kuznetsov I.V. Cognitive impairments in patients after COVID-19. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2021;13(1):126-130. (In Russ.). doi:10.14412/2074-2711-2021-1-126-130
9. Iadecola C., Anrather J., Kamel H. Effects of COVID-19 on the Nervous System. Cell. 2020;183(1):16-27. Available at: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.028
10. Nuzzo D., Vasto S., Scalisi L. [et al.]. Post-Acute COVID-19 Neurological Syndrome: A New Medical Challenge. J. Clin. Med. 2021;10(9):1947. Available at: https://doi.org/10.3390/jcm10091947
11. Wang Z., Yang Y., Liang X. COVID-19 Associated Ischemic Stroke and Hemorrhagic Stroke: Incidence, Potential Pathological Mechanism, and Management. Front. Neurol. 2020;11. Available at: https://doi.org/10.3389/fneur.2020.571996
12. Liotta E.M., Batra A., Clark J.R. [et al.]. Frequent Neurologic Manifestations and En-cephalopathy-Associated Morbidity in Covid-19 Patients. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2020;7(11):2221-2230. Available at: https://doi.org/10.1002/acn3.51210
13. Needham E., Newcombe V., Michell A. [et al.]. Mononeuritis Multiplex: An Unexpectedly Frequent Feature of Severe COVID-19. Journal of Neurology. 2021;268:2685-2689. Available at: https://doi.org/10.1007/s00415-020-10321-8
14. Wijeratne T., Crewther S. Post-COVID 19 Neurological Syndrome (PCNS); a Novel Syndrome with Challenges for the Global Neurology Community. J. Neurol. Sci. 2020;419:117179. Available at: https://doi.org/10.1016/jjns.2020.117179
15. Belopasov V.V., Zhuravleva E.N., Nugmanova N.P. [et al.]. Postcovid neurological syndromes. Klinicheskaya praktika = Clinical practice. 2021;12(2):69-82. (In Russ.). doi:10.17816/clinpract71137
16. Ambardar S.R., Hightower S.L., Huprikar N.A. [et al.]. Post-COVID-19 Pulmonary Fibrosis: Novel Sequelae of the Current Pandemic. J. Clin. Med. 2021;10:2452.
17. Khoury M.K., Gupta K., Franco S.R. [et al.]. Necroptosis in the Pathophysiology of Disease. Am. J. Pathol. 2020;190:272-285.
18. Archer S.L., Sharp W.W., Weir E.K. Differentiating COVID-19 Pneumonia from Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) and High Altitude Pulmonary Edema (HAPE): Therapeutic Implications. Circulation. 2020;142(2):101-104. Available at: https://doi.org/10.1161/circulationaha.120.047915
19. Donina Zh.A., Baranova E.V., Aleksandrova N.P. Influence of inhibition of cyclooxy-genase pathways on resistance to progressive hypoxia in rats with elevated levels of in-terleukin-1 beta. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal imeni I. M. Sechenova = Russian Physiological journal named after I. M. Sechenov. 2020;106(11):1400-1411. (In Russ.). doi:10.31857/S0869813920110047
20. Boyko A.N., Sivertseva S.A., Spirin N.N. Nervous system damage in COVID-19 infection with a focus on the management of patients with multiple sclerosis. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2020;12(1C):44-47. (In Russ.). doi:10.14412/2074-2711-2020-1S-44-47
21. Serrano-Castro P.J., Estivill-Torrus G., Cabezudo-Garcia P. [et al.]. Impact of SARS-CoV-2 infection on neurodegenerative and neuropsychiatry diseases: a delayed pandemic? Neurologia. 2020;35(4):245-251. doi:10.7759/cureus.8192
22. Kempuraj D., Selvakumar G. P., Ahmed M. E. [et al.]. COVID-19, Mast Cells, Cyto-kine Storm, Psychological Stress, and Neuroinflammation. The Neuroscientist. 2020;26(5-6):402-414. doi:10.1177/1073858420941476
23. Monroy-Gómez J., Torres-Fernández O. Effects of the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) and the Middle East Respiratory Syndrome Corona-virus (MERS-CoV) on the Nervous System. What Can We Expect from SARS-CoV-2? Biomedica. 2020;40(2):173-179. Available at: https://doi.org/10.7705/BIOMEDICA. 5682
24. Ellul M.A., Benjamin L., Singh B. [et al.]. Neurological Associations of COVID-19. The Lancet. Neurology. 2020;19(9):767-783. Available at: https://doi.org/10.1016/ S1474-4422(20)30221-0
25. Strumentova E.S., Lobzin V.Yu., Lobzin S.V. Sense of smell impairment, damage to the central nervous system and the risk of developing neurodegenerative diseases in COVID-19. Opinion Leader. 2020;(8):28-34. (In Russ.)
26. Bostanciklioglu M. Temporal Correlation Between Neurological and Gastrointestinal Symptoms of SARS-CoV-2. Inflammatory bowel diseases. 2020;26(8):e89-e91. Available at: https://doi.org/10.1093/ibd/izaa131
27. Cantuti-Castelvetri L., Ojha R., Pedro L.D. [et al.]. Neuropilin-1 Facilitates SARS-CoV-2 Cell Entry and Infectivity. Science. 2020;370(6518):856-860. Available at: https://doi.org/10.1126/science.abd2985
28. Baig A.M., Khaleeq A., Ali U. Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tis-sue Distribution, Host-Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms. ACS Chem. Neurosci. 2020;11(7):995-998. Available at: https://doi.org/10.1021/ acschemneuro.0c00122
29. Webb S., Wallace V.C.J., Martin-Lopez D. [et al.]. Guillain-Barre Syndrome Following COVID-19: A Newly Emerging Post-Infectious Complication. BMJ Case Rep. 2020;13(6). Available at: https://doi.org/10.1136/bcr-2020-236182
30. Wijeratne T., Wijeratne C. Clinical Utility of Serial Systemic Immune Inflammation Indices (SSIIi) in the Context of Post Covid-19 Neurological Syndrome (PCNS). J. Neurol. Sci. 2021;423:117356. Available at: https://doi.org/10.1016/jjns.2021.117356
31. Azkur A.K., Akdis M., Azkur D. [et al.]. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy. 2020;75(7):doi:10.1111/ all.14364
32. Coperchini F., Chiovato L., Croce L. [et al.]. The cytokine storm in COVID-19: an overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;53:25-32. Available at: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr. 2020.05.003
33. Nuzzo D., Picone P. Potential Neurological Effects of Severe COVID-19 Infection. Neurosci. Res. 2020;158:1-5. Available at: https://doi.org/10.1016Zj.neures. 2020.06.009
34. Heneka M.T., Golenbock D., Latz E. [et al.]. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alz. Res. Therapy. 2020;12(69). Available at: https://doi.org/10.1186/s13195-020-00640-3
35. Espindola O.M., Brandäo C.O., Gomes Y.C.P. [et al.]. Cerebrospinal Fluid Findings in Neurological Diseases Associated with COVID-19 and Insights into Mechanisms of Disease Development. Int. J. Infect. Dis. 2021;102:155-162. Available at: https://doi.org/10.1016/jijid.2020.10.044
36. Novikova L.B., Akopyan A.P., Sharapova K.M. [et al.]. Neurological and mental disorders associated with COVID-19. Arterial'naya gipertenziya = Arterial hypertension. 2020;26(3):317-326. (In Russ.). doi:10.18705/1607-419X-2020-26-3-317-326
37. Wichmann D., Sperhake J.P., Lütgehetmann M. [et al.]. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann. Intern. Med. 2020;173(4):268-277. doi:10.7326/M20-2003
38. Keragala C.B., Draxler D.F., McQuilten Z.K. [et al.]. Haemostasis and innate immunity -a complementary relationship: A review of the intricate relationship between coagulation and complement pathways. Br. J. Haematol. 2018;180(6):782-798. doi:10.1111/bjh.15062
39. Khoury M.K., Gupta K., Franco S.R. [et al.]. Necroptosis in the Pathophysiology of Disease. Am. J. Pathol. 2020;190:272-285. doi:10.1016/j.ajpath.2019.10.012
40. Xu K., Wei Y., Giunta S. [et al.]. Do inflammaging and coagulaging play a role as con-di-tions contributing to the co-occurrence of the severe hyper-inflammatory state and deadly coagulopathy during COVID-19 in older people? Exp. Gerontol. 2021;151:111423. doi:10.1016/j.exger.2021.111423
41. Bikdeli B., Madhavan M.V., Jimenez D. [et al.]. COVID-19 and Thrombotic or Throm-boembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up. J. Am. Coll. Cardiol. 2020;75:2950-2973. doi:10.1016/jjacc.2020.04.031
42. Kurushina O.V., Barulin A.E. Damage to the central nervous system in COVID-19. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S. S. Korsakova = Journal of neurology and psychiatry named after S. S. Korsakov. 2021;121(1):92-97. (In Russ.)
43. Sousa L.P., Pinho V., Teixeira M.M. Harnessing Inflammation Resolving-Based Therapeutic Agents to Treat Pulmonary Viral Infections: What Can the Future Offer to COVID-19? British Journal of Pharmacology. 2020;177(17):3898-3904. Available at: https://doi.org/10.1111/bph.15164
44. Michaelsen V.S., Ribeiro R.V.P., Brambate E. [et al.]. A novel pre-clinical strategy to deliver antimicrobial doses of inhaled nitric oxide. PLoS One. 2021;16(10):e0258368. doi:10.1371/journal.pone.0258368
45. Ferreto L.E.D., Bortoloti D.S., Fortes P.C.N. [et al.]. Dexamethasone for treating SARS-CoV-2 infection: a systematic review and meta-analysis. Sao Paulo Med J. 2021;139(6):657-661. doi:10.1590/1516-3180.2021.0120.R1.30062021
46. Gavriatopoulou M., Ntanasis-Stathopoulos I., Korompoki E. [et al.]. Emerging treatment strategies for COVID-19 infection. Clin. Exp. Med. 2021;21(2):167-179. doi:10.1007/s10238-020-00671-y
47. Zhang R., Wang X., Ni L. [et al.]. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020;250:117583. doi:10.1016/j.lfs.2020.117583
48. Kempuraj D., Thangavel R., Kempuraj D.D. [et al.]. Neuroprotective effects of flavone luteolin in neuroinflammation and neurotrauma. Biofactors. 2021;47(2):190-197. doi:10.1002/biof.1687
49. Xu Y., Baylink D.J., Chen C.S. [et al.]. The importance of vitamin D metabolism as a potential prophylactic, immunoregulatory and neuroprotective treatment for COVID-19. J TranslMed. 2020;18(1):322. doi:10.1186/s12967-020-02488-5
50. Xiong Y., Zhu G.H., Wang H.N. [et al.]. Discovery of naturally occurring inhibitors against SARS-CoV-2 3CLpro from Ginkgo biloba leaves via large-scale screening. Fitoterapia. 2021;152:104909. doi:10.1016/j.fitote.2021.104909
51. Kharlamenkova N.E., Bykhovets Yu.V., Dan M.V. [et al.]. Experiencing uncertainty, anxiety, anxiety in the context of COVID-19. Psikhologicheskiy zhurnal = Journal of psychology. 2020. (In Russ.). Available at: http://ipras.ru/cntnt/rus/institut_p/covid-19/kommentarii-eksp/har- 1.html
52. Dorozhenok I.Yu. Depression during the COVID-19 pandemic (analysis of clinical cases). Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2021;13(1):81-86. (In Russ.). doi:10.14412/2074-2711-2021-1-81-86
Информация об авторах / Information about the authors
Татьяна Ивановна Власова доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры нормальной и патологической физиологии, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: v.t.i@bk.ru
Tat'yana I. Vlasova
Doctor of medical sciences, associate
professor, professor of the sub-department
of normal and pathological physiology,
Medical Institute, Ogarev Mordovia
State University (68 Bolshevistskaya street,
Saransk, Russia)
Мария Александровна Спирина
кандидат медицинских наук, доцент кафедры нормальной и патологической физиологии, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: v.t.i@bk.ru
Mariya A. Spirina
Candidate of medical scinences, associate professor of the sub-department of normal and pathological physiology, Medical Institute, Ogarev Mordovia State University (68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Екатерина Владимировна Арсентьева
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры нормальной и патологической физиологии, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: ev.arsenteva@yandex.ru
Ekaterina V. Arsent'eva
Candidate of medical scinences, associate
professor, associate professor
of the sub-department of normal
and pathological physiology, Medical
Institute, Ogarev Mordovia State University
(68 Bolshevistskaya street,
Saransk, Russia)
Елена Александровна Шамрова
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры нормальной и патологической физиологии, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: v.t.i@bk.ru
Elena A. Shamrova
Candidate of medical scinences, associate professor, associate professor of the sub-department of normal and pathological physiology, Medical Institute, Ogarev Mordovia State University (68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Анастасия Владимировна Ситдикова
аспирант, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: v.t.i@bk.ru
Anastasiya V. Sitdikova Postgraduate student, Medical Institute, Ogarev Mordovia State University (68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов / The authors declare no conflicts of interests.
Поступила в редакцию / Received 18.10.2021
Поступила после рецензирования и доработки / Revised 20.11.2021 Принята к публикации / Accepted 05.12.2021
