CC BY
403
Therapeutic gastroenterolog
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
Хомерики С.Г.
ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
Хомерики Сергей Германович 111123, Москва, ш. Энтузиастов, д. 86 Тел.: 8 (495) 305 0979 E-mail: xomep@mail.ru
РЕЗЮМЕ
В обзоре литературы приводятся современные данные по механизмам развития, особенностям патогенеза и морфологическим проявлениям лекарственных поражений печени. Выделяются цито-токсические поражения, приводящие к развитию острого или хронического гепатита, холестатиче-ские поражения, связанные со структурными изменениями в элементах желчевыводящей системы или механизмах формирования желчи. Описываются также морфологические особенности нарушения жирового обмена в гепатоцитах с развитием стеатоза печени и стеатогепатита. В ряде случаев под воздействием лекарственных препаратов наблюдается поражение внутрипеченочной сосудистой сети, накопление пигментов, развитие гранулематозных реакций и фиброза печени. Основные морфологические проявления лекарственных поражений печени проиллюстрированы на материале собственных гистологических исследований пункционных биопсий печени.
Ключевые слова: медикаментозные поражения печени; метаболизм лекарственных препаратов; некрозы гепатоцитов; холестаз; стеатогепатит; фиброз печени.
SUMMARY
In the review of literature the modern data on mechanisms of development, features of pathogenesis and morphological appearance of drug-induced lesions of liver are presented. The cytotoxic lesions resulting in development of acute or chronic hepatitis, cholestatic lesions linked to structural changes in elements of bile excretion system or mechanisms of formation of bile are illustrated. The morphological features of infringement of a lipid metabolism in hepatocytes with development of steatosis of liver and steatohepatitis are described also. In some cases the influence of medicaments resulted in the damage of vascular network of liver, in accumulation of pigments, development of granulomas and liver fibrosis is observed. The main morphological signs of drug-induced lesions of liver are illustrated on the own histological data from liver biopsies. Keywords: medication liver disease; drug metabolism; hepatocyte necrosis; cholestasis, steatohepatitis; liver fibrosis.
Повреждение печени может быть вызвано не только вирусами или гепатотропными токсинами, но и многими лекарственными препаратами. Как правило, это происходит у лиц, обладающих повышенной чувствительностью к данным препаратам, и обусловлено индивидуальными генетическими особенностями человека. Острое повреждение может возникать в паренхиме органа за счет цитотоксического или цитолитического
действия на гепатоциты, в элементах желчевыводящей системы (холестатические поражения) либо носит сочетанный характер. По различным данным, не более 5% случаев клинически выявляемой желтухи связано с приемом лекарственных препаратов. Однако при обследовании больных с хроническим гепатитом неясной этиологии в 10% случаев изменение лабораторных показателей можно связать с приемом лекарств. Среди больных
в возрасте выше 50 лет этот показатель составляет 40%. Как правило, диагноз лекарственного поражения печени устанавливается по клиническим и анамнестическим данным. Прижизненное морфологическое исследование печени у таких больных проводится редко, поэтому данные о структурных особенностях печеночной ткани при лекарственных поражениях не систематизированы и разрозненны. По материалам Центрального НИИ гастроэнтерологии, при анализе данных гистологического исследования более 1500 пункционных биопсий печени лекарственный гепатит был морфологически верифицирован лишь у 1% числа больных с клиническими проявлениями хронического гепатита. Между тем различные морфологические признаки лекарственного поражения печени были выявлены почти у 5% больных с хроническим гепатитом неясной этиологии. Ретроспективно у многих из них удалось установить факты приема медикаментозных средств или травяных лекарственных сборов.
ОСНОВНЫЕ ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ПЕЧЕНИ
В развитии лекарственных поражений печени задействованы сложные механизмы биохимических превращений и тканевых реакций. Очень немногие лекарственные средства обладают прямым токсическим воздействием на гепатоциты. Чаще речь идет о гепатотоксическом действии различных метаболитов лекарственных средств, возникающих
в ходе их биотрансформаций под воздействием ферментных систем организма.
Первая фаза метаболизма лекарственных препаратов в печени (рис. 1) заключается в их окислении путем взаимодействия с ферментами системы цитохромов Р450, которая локализуется в гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов. Эта система состоит из целого ряда изоферментов, соотношение которых имеет индивидуальные различия. Разные формы изоферментов особым образом взаимодействуют с субстратом, поэтому реакция на прием лекарственных средств у различных людей может существенно различаться. Изоферменты этой системы способны окислять или гидроксилировать практически все лекарственные препараты, применяемые в клинике. В результате этого образуются как стабильные метаболиты, свободно выделяющиеся из организма с мочой или калом, так и химически неустойчивые реактивные формы, обладающие гепатотоксическим действием. Реактивные метаболиты могут взаимодействовать со структурными компонентами печеночной ткани (например, ДНК, ненасыщенные жиры и белки клеточных мембран, ферментные системы). Такое взаимодействие приводит к нарушению структурно-функциональной целостности гепатоцитов и клеток стромально-го окружения с развитием дистрофии и некроза. Некоторые лекарства и химические соединения (барбитураты, этанол, анестетики, противосудо-рожные препараты) способны модулировать активность различных изоферментов Р450, приводя к увеличению выхода токсических метаболитов.
Лекарственный препарат
Фаза 1: Окисление
Ч
Полиморфизм генов, алкоголь^ другие лекарства
I
Фаза 2: Биотрансформация Метаболиты
/
Экскреция Стаб"льные Активные метаболиты
г метаболиты _
■
Прямое токсическое поражение
Презентация комплекса метаболит-белок С08+ и С04+ лимфоцитам
Повреждение ДНК
Канцерогенность Тератогенность
Дистрофия и
некрозы гепатоцитов и холангиоцитов
Рис. 1. Патогенез медикаментозных поражений печени. Схема
Во время второй фазы метаболизма лекарственных препаратов осуществляется биотрансформация лекарств и их метаболитов, заключающаяся в их конъюгации с эндогенными молекулами. Стабильные метаболиты, возникающие в ходе биотрансформации лекарств, выделяются с желчью или с мочой. Вещества с молекулярной массой свыше 200 кДа, как правило, выделяются с желчью. Низкомолекулярные вещества в большей степени выделяются с мочой.
Связывание реактивных метаболитов со структурными белками может модифицировать их таким образом, что они становятся иммуногенными для собственного организма. Развитие аутоиммунных реакций в таких случаях также может вести к повреждению гепатоцитов с развитием дистрофии и некроза. Примером такого иммуноопосре-дованного механизма гепатотоксичности может служить лекарственный гепатит, индуцированный галотаном [1].
Поражения печени, обусловленные одним лекарственным средством, могут развиваться через различные патогенетические механизмы и иметь индивидуальные морфологические проявления у разных больных. В то же время лекарственные средства различных групп могут приводить к однотипным реакциям и иметь одинаковые морфологические проявления. Например, прием фенилбута-зона может вызвать такие проявления, как гепатит, холестаз, гранулемы, а также сочетанные тканевые реакции; нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут вызывать тяжелые гепатит или холестаз; прием амиодарона ведет к развитию фосфолипидоза либо стеатогепатита через различные патогенетические механизмы.
Повреждающее действие токсических метаболитов чаще всего затрагивает гепатоциты или клетки эпителия желчных протоков. Хотя в патологический процесс могут также вовлекаться клетки эндотелия сосудов, синусоидальные макрофаги (купферовские клетки), звездчатые клетки, а также структуры межклеточного вещества. Обычно при лекарственных поражениях в той или иной степени затрагиваются все структурные компоненты печеночной ткани [2].
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ
Почти в 90% случаев лекарственные гепатиты имеют острое начало. В крови более чем в два раза повышается активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), что является маркером цитолиза гепатоцитов. Повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) является ферментативным маркером холестаза, поскольку этот фермент присутствует как на апикальной мембране гепатоцитов, так и эпителиальных клеток желчных протоков. По соотношению этих ферментов можно судить о характере патологического
процесса. Соотношение АЛТ/ЩФ > 5 свидетельствует о преобладании цитолиза, АЛТ/ЩФ < 2 — о преобладании холестаза, а значения АЛТ/ЩФ от 2 до 5 — о комбинированном поражении печени. Острый лекарственный гепатит во многом напоминает острый вирусный гепатит. Клинические проявления во многом определяются морфологическим субстратом и зависят от топографии и объема некротизированной печеночной ткани. Течение варьирует от легкого, с быстрым обратным развитием в случае отмены препарата до тяжелого, фульминантно-го, с развитием печеночной недостаточности.
ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ
Данный тип поражения печени развивается приблизительно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата, предсказать его развитие, как правило, не представляется возможным. Повреждение гепатоцитов связано с активными метаболитами лекарств, обладающими выраженным алкилирующим или ацетилирующим действием. Выраженность некроза гепатоцитов часто напрямую коррелирует с принятой дозой лекарственного вещества. При развитии идиосинкразии к лекарственным метаболитам широкие сливающиеся зональные некрозы могут развиваться даже при использовании небольших доз препарата.
Массивные некрозы гепатоцитов III зоны (пе-рицентральной) могут быть вызваны веществами с прямым гепатотоксическим действием: четырех-хлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, парацетамол, салицилаты, кокаин, НПВП, психотропные препараты, различные травяные сборы. Перицентральные некрозы, особенно с вовлечением гепатоцитов средней зоны ацинусов, резко контрастируют с сохранившими жизнеспособность гепатоцитами, что создает своеобразную картину географической карты. Переходная зона часто инфильтрируется лейкоцитами, в ней наблюдаются гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы и скопления макрофагов, содержащих коричневый пигмент («географический» гепатит).
Некрозы гепатоцитов I зоны ацинуса (перипор-тальные) встречаются реже и возникают при приеме больших доз препаратов железа и фосфорорганиче-ских соединений, а также в сочетании их с другими лекарствами (аллилформат, альбитоцин). В редких случаях, например при приеме фуросемида, можно видеть некрозы, локализующиеся в средней зоне ацинуса.
Цитотоксическая реакция гепатоцитов опосредованная иммунологическими механизмами обычно развивается через 2-4 недели после начала лечения, как правило, при повторном применении препарата. Связывание активных метаболитов со структурными белками мембран гепатоцитов ведет к образованию гаптенов — комплексных
Б >■
о
о
е
с я < §
oü
Я й
Q о
У 1 ä
Р
и га i_
к га
v ü ш т S I-0 ш с га а ш и
соединений, обладающих иммуногенными свойствами. Выработка специфических аутоантител приводит к иммунному повреждению клеток печени.
Клиническая картина такого типа поражения печени отличается значительным многообразием: от картины обычного острого гепатита с умеренной активностью до высокоактивных форм с выраженной желтухой, артритами, кожным васкулитом, эозинофилией и гемолизом.
Морфологическая картина печени также отличается пестротой: выраженные «пестрые» некрозы, частое вовлечение в процесс желчных канальцев, значительная эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы, иногда возможно формирование гранулем.
Острый гепатит как реакция на лекарственные препараты описан при использовании противотуберкулезных агентов (изониазид), аминоглико-зидных антибиотиков (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных препаратов (метилдофы, атенолола, метопролола, лабетолола, ацебутолола, производных гидролазина, энала-прила, верапамила), противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), такрина, пемолина, кло-зепама, препаратов никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин).
Лекарственные вещества, применение которых может вызвать развитие реакции гиперчувствительности с вовлечением в патологический процесс печени, представлены сульфаниламидами (септрин, «тяжелые» сульфаниламиды — сульфасалазопири-дазин, фанзидар), НПВП (салицилаты, клинорил, диклофенак, пироксикам, напроксен, фелден), анти-тиреоидными средствами (пропицил, тиамазол), препаратами хинина и хинидином, противосудо-рожными средствами (фенитоин, карбамазепин).
Цитотоксическое действие может проявляться в виде очаговых некрозов гепатоцитов и увеличении фигур апоптоза в ткани печени. Очаги некроза неравномерно распределяются в печеночной дольке, что ведет к характерной картине «пятнистого» некроза. Причиной такого поражения могут быть изониазид, сульфаниламиды, диклофенак. В синусоидах и портальных трактах при этом часто можно встретить нейтрофилы и эозинофилы. Присутствие эозинофилов часто позволяет дифференцировать данное токсическое повреждение от гепатита вирусной этиологии. Гепатотоксическое действие некоторых лекарств, например фенитоина и ПАСК, может сопровождаться выраженной гиперплазией клеток ретикулоэндотелиальной системы с накоплением в их цитоплазме пигментов (липофусцина, гемоси-дерина), а также частым присутствием лимфоцитов в просветах синусоидов.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ
Хронический лекарственный гепатит часто имеет морфологические черты, сходные с хроническими гепатитами вирусной или алкогольной этиологии.
Он также характеризуется различной выраженностью степени активности и стадией развития фиброза. Поэтому для установления правильного диагноза следует исключить наличие вирусов или аутоиммунного гепатита с использованием лабораторных серологических исследований, а также тщательно собирать лекарственный анамнез. Но даже при этом гистологический диагноз хронического лекарственного гепатита представляет значительные трудности. Вальпроевая кислота, амиодарон, галотан, изониазид, метотрексат, а также некоторые растительные лекарственные средства (трава дубровника) могут вызвать появление морфологических признаков хронического гепатита [3- 5]. Кроме того, хронический лекарственный гепатит может не только гистологически напоминать аутоиммунный гепатит, а быть и пусковым механизмом развития аутоиммунного заболевания. Такие лекарственные средства, как клометацин, метилдопа, миноциклин, нитрофурантоин, могут имитировать аутоиммунный гепатит, приводя к появлению в крови антиядерных антител и антител к гладкомышечному актину [6].
Гистологически среди клеток инфильтрата портальных трактов часто встречаются плазматические клетки и эозинофилы, а нарушение целостности пограничной пластинки с развитием перипортального гепатита и фиброза типично для аутоиммунного поражения. Менее тяжелые морфологические проявления поражения печени, сопровождающиеся появлением антител к гладкомышечному актину, могут быть вызваны такими лекарствами, как тикринафен, ипрониазид, фторотан [7]. С другой стороны, такие лекарства, как сульфаниламиды, урацил, могут приводить к появлению морфологических признаков аутоиммунного гепатита, но не сопровождаться выработкой аутоантител [6; 8].
Из других морфологических проявлений хронического лекарственного поражения печени, обусловленного, например, длительным приемом метотрексата, можно отметить стеатоз гепатоци-тов, баллонную дистрофию, анизокариоз с гиперх-ромностью либо вакуолизацией ядер в сочетании с избыточным развитием соединительной ткани. Быстрое прогрессирование фиброза с последующим формированием цирроза может быть обусловлено приемом соединений мышьяка или хлористого винила, а также в случаях гипервитаминоза А [9].
Гепатиты лекарственной этиологии прежде всего следует дифференцировать с вирусными гепатитами и аутоиммунными поражениями. Серологические данные на наличие гепатотропных вирусов (В, С, D, Е, О, ТТ и др.) или наличие аутоантител имеют первостепенное значение в дифференциальной диагностике. При гистологическом исследовании лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов бывает более выражена при гепатитах вирусной этиологии, тогда как наличие эозинофилов или макрофагов наводит на мысль о медикаментозном поражении. Следует также учитывать, что наличие
аутоантител может быть обусловлено индукцией иммунной системы организма некоторыми метаболитами лекарственных препаратов.
ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ
Холестатические поражения печени являются одним из самых частых проявлений воздействия лекарственных препаратов. По патофизиологическим механизмам и морфологическим проявлениям выделяют несколько видов холестатических поражений: канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый холестаз.
Механизмы развития канальцевого холестаза связаны с подавлением ^-АТФазы, уменьшением текучести мембран клеток синусоидов, нарушением плотности межклеточных контактов, снижением сократительной способности околока-нальцевых микрофиламентов. Морфологическим проявлением канальцевого холестаза является сохраненная архитектоника печени и появление внутриклеточных гранул желчных пигментов в ге-патоцитах центролобулярной зоны (рис. 2 см. на цветной вклейке).
Лекарственное повреждение печени по типу канальцевого холестаза часто связано с приемом гормональных препаратов, имеющих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо, — андрогенов (метилтестостерон, ретаболил, неробол) и эстрогенов (регивидон, триквилар, ноновлон), а также циклоспорина А (сандиммун).
Клинически наблюдается кожный зуд при незначительном уровне билирубинемии, транзиторное увеличение трансаминаз. Повышение щелочной фосфатазы регистрируется не всегда, часто уровень ее остается в пределах нормальных значений.
Паренхиматозно-канальцевый холестаз наряду с нарушением оттока желчи характеризуется более значительным повреждением гепатоцитов, что связывают с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Отличительной чертой данного варианта лекарственного повреждения печени является относительная длительность холестатического синдрома, который может присутствовать в клинической картине заболевания в течение нескольких месяцев и даже лет, несмотря на отмену препарата.
Морфологическая картина паренхиматозно-канальцевого холестаза характеризуется более широким распространением, захватывая как пе-рицентральные, так и перипортальные зоны печеночных долек (рис. 3 см. на цветной вклейке). Часто встречаются внутридольковые воспалительные инфильтраты, при этом в инфильтрате в большом количестве встречаются эозинофилы, возможно также образование гранулем.
Основные препараты, вызывающие паренхиматозно-канальцевый холестаз: хлорпро-мазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин,
флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокаторы гистами-новых рецепторов (циметидин, ранитидин, париет), пероральные сахароснижающие препараты — производные сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибенкламид).
Основным морфологическим субстратом внутрипротокового холестаза является заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин. Данный тип лекарственного повреждения печени встречается редко и описан при приеме беноксипрофена. Случаи развития желтухи у данной категории пациентов часто сопровождались развитием острой почечной недостаточности. Иногда этот вид холестаза наблюдается при приеме некоторых антибактериальных препаратов цефалоспориновой группы (в первую очередь цефтриаксона и цефтазидима).
ОСТРЫЙ ХОЛАНГИТ
Вовлечение желчных протоков в воспалительный процесс, захватывающий портальные тракты, выраженная дистрофия клеток желчных протоков под воздействием лекарственных метаболитов с развитием воспаления (холангит) могут быть причиной нарушения желчевыделения. Острый холангит может быть вызван применением некоторых антибиотиков (аугментин) [10; 11]. Воспалительный инфильтрат при этом состоит, как правило, из различных типов клеток. В нем наряду с лимфоцитами присутствуют эозинофилы и макрофаги. Холестаз выявляется морфологически в перицентральной зоне в виде накопления пигментных гранул в цитоплазме гепатоцитов и образования желчных тромбов в желчных канальцах на границе гепатоцитов. Во многих портальных трактах желчные протоки при гистологическом исследовании не выявляются, а клинически это состояние может сопровождаться холестатическим синдромом, длительность которого зависит от тяжести поражения желчных протоков [12].
ХРОНИЧЕСКИЙ ХОЛАНГИТ
В большинстве случаев поражение желчных протоков, индуцированное медикаментами, быстро претерпевает обратное развитие после отмены препарата. Однако примерно у 10% пациентов холе-статический синдром сохраняется более 6 месяцев. Это проявляется в сохранении желтухи и наличии серологических нарушений (увеличение уровня ЩФ и ГГТП), которые могут выявляться и через 1 год после прекращения приема препарата [12].
В хронической стадии в инфильтрате портальных трактов содержится большое количество по-лиморфноядерных лейкоцитов и пролиферирую-щих дуктулярных клеток на фоне исчезновения мелких внутридольковых желчных протоков (так
Б >■
о
о
е
с я
< ш
ое
Ц о
у
I а
Р
и га
к га
й <и т 5 I-П <и с га а ш
I-
называемый синдром исчезающих желчных протоков) [13; 14]. Эта картина во многом сходна с гистологическими проявлениями первичного билиарного цирроза и может наблюдаться при применении целого ряда лекарственных препаратов, среди которых антибактериальные препараты, аминазин, химио-терапевтические средства. К поражению желчных протоков с развитием холестаза, фиброза и даже цирроза печени может приводить и длительное парентеральное питание [15].
Конкретные механизмы лекарственного поражения малых желчных протоков до настоящего времени не изучены. Считается, что первоначальное разрушение желчных протоков может быть опосредовано иммунологическими реакциями на продукты лекарственного метаболизма, которые запускают иммунный ответ, направленный против клеток нормального эпителия желчных протоков.
Было высказано предположение, что поражение крупных желчных протоков может быть вызвано поражением интимы печеночных артерий, например, при введении химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатина, тиабендазол), введении этанолового алкоголя в кисты при лечении эхинококкоза, рентгенотерапии с облучением нижней части живота по поводу лимфогранулематоза. Развитие эндар-териита ведет к ишемии и некрозу желчных протоков с последующим фиброзом. Гистологические изменения при этом могут напоминать первичный склерозирующий холангит (рис. 4 см. на цветной вклейке). В некоторых случаях лекарственный склерозирующий холангит не претерпевает обратного развития при отмене препаратов, инициировавших патологический процесс, прогрессирование которого со временем может завершиться формированием билиарного цирроза [16].
К изменениям мелких желчных протоков приводит и длительное лечение статинами. Отмечается очаговая деструкция дуктул с усилением лимфоци-тарной инфильтрации портальных трактов, а также фиброз некоторых портальных трактов с гиперплазией клеток протоков. При статиновом гепатите наряду с холестатическим присутствует и цитолитиче-ский компонент лекарственного поражения печени. Внутридольковые некрозы отдельных гепатоцитов сопровождаются формированием мелких внутри-дольковых лимфоцитарных инфильтратов [17].
ХРОНИЧЕСКИЙ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫЙ ХОЛЕСТАЗ
Эта картина поражения печени характерна для женщин, принимающих анаболические стероидные противозачаточные средства. Выраженный вну-трипеченочный холестаз, в основном в центролобу-лярных гепатоцитах, проявляется возникновением баллонной дистрофии, образованием канальцевых билиарных пробок, формированием апоптозных телец. Присоединение очагового некроза гепатоцитов и небольшой воспалительной инфильтрации
портальных трактов характеризуется как холестати-ческий гепатит. В некоторых случаях длительного холестаза возможно формирование «перистых» гепатоцитов и гепатоцитарных «розеток», связанных с холестазом (рис. 5 см. на цветной вклейке). Сочетание цитолиза и холестаза часто свидетельствует о подключении иммуноаллергических механизмов [18]. Стероидные гормоны часто приводят к развитию «чистого» холестаза, тогда как другие препараты (психотропные, антибиотики и противотуберкулезные средства) ведут к возникновению смешанной формы — холестатического гепатита [19; 20]. Прекращение приема препарата обычно сопровождается полным выздоровлением.
Таким образом, различные по патогенезу и форме лекарственные поражения печени имеют некоторые общие черты. Это преимущественное поражение центролобулярной зоны и смешанноклеточный характер воспалительного инфильтрата с наличием макрофагов и эозинофилов. Кроме того, гистологическая картина умеренно выраженного лобулярного гепатита без признаков портального воспаления либо с очень незначительной инфильтрацией портальных трактов и необычно большое количество нейтрофилов и эозинофилов среди клеток инфильтрата может помочь дифференцировать лекарственное поражение печени от вирусного или аутоиммунного гепатита.
СТЕАТОЗ И СТЕАТОГЕПАТИТ
Стеатоз печени (накопление жировых включений в цитоплазме гепатоцитов) и стеатогепатит (присоединение некрозов, воспалительной инфильтрации и фиброза) чаще связаны с проявлениями метаболического синдрома и такими соматическими заболеваниями, как ожирение, сахарный диабет, гипертриглицеридемия или резистентность к инсулину, а также с хроническим приемом алкоголя [21]. Однако при выявлении этих изменений всегда следует иметь в виду, что одной из причин их развития может быть реакция на лекарственные препараты. Так как специфических морфологических признаков, которые позволяли бы разграничить эти состояния, не существует, то решающее значение при установлении правильного диагноза приобретает подробный лекарственный анамнез.
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ СТЕАТОЗ И СТЕАТОГЕПАТИТ
Лекарства могут вызвать мелкокапельное или крупнокапельное ожирение гепатоцитов. Более тяжелой формой считается развитие мелкокапельного ожирения, когда множество мелких липидных включений заполняют цитоплазму гепатоцита, не приводя к периферическому смещению его ядра. Тяжесть повреждения обусловлена блокадой цепей окислительного метаболизма в митохондриях. Нарушение окислительного фосфорилирования ведет к образованию дефектных ферментов, повреждению мито-хондриальной ДНК, резкому изменению структуры митохондрий с последующим некрозом гепатоцитов
[22]. Это состояние имеет сходные черты с некоторыми наследственными заболеваниями, обусловленными дефектом митохондриальных ферментов [23]. К лекарственным средствам, способным вызвать стеатоз печени, относятся аспирин (ацетилсалициловая кислота) и вальпроевая кислота, которые более токсичны у детей. Часто к развитию жирового гепатоза приводят тетрациклин, а также антивирусные аналоги нуклеозидов, такие как фиалуридин, широко использовавшийся ранее при лечении гепатита В [24], и антивирусные препараты, используемые при лечении ВИЧ-инфекции.
КРУПНОКАПЕЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ
Крупнокапельная жировая инфильтрация гепато-цитов представляет собой более распространенную форму стеатоза печени, характеризующуюся наличием одной или нескольких больших внутрицито-плазматических капель жира, которые оттесняют ядро к периферии клетки. Глюкокортикоидные гормоны и метотрексат часто вызывают эту форму стеатоза. Изменения локализуются преимущественно в перицентральной зоне и сопровождаются формированием перигепатоцеллюлярного фиброза. Крупнокапельный стеатоз, индуцированный лекарствами, может носить ограниченный характер и выявляться только при гистологическом исследовании, а может сочетаться с мелкокапельным ожирением, захватывая большую часть печеночных долек, напоминая алкогольные поражения печени.
Термин «стеатогепатит» отражает сущность патологического процесса, когда к стеатозу гепа-тоцитов присоединяются явления воспалительной инфильтрации. Воспалительные инфильтраты возникают в ответ на выраженную дистрофию и гибель гепатоцитов. Морфологическими проявлениями процесса является баллонная дистрофия гепатоцитов, появление телец Маллори и липогранулем (рис. 6 см. на цветной вклейке). В отличие от острого алкогольного поражения тельца Маллори при лекарственном стеатогепатите обнаруживаются преимущественно в перицентральной зоне. В отличие от вирусных поражений воспалительные инфильтраты носят смешанный характер. В них наряду с лимфоцитами можно обнаружить также макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы. В большинстве случаев при длительном течении стеатогепа-тита возникают очаги перицеллюлярного фиброза, который может прогрессировать с формированием мостовидного фиброза и цирроза печени [25] (рис. 7 см. на цветной вклейке).
Наиболее часто лекарственный стеатогепатит может быть ассоциирован с применением пергекселина малеата, амиодарона, синтетических эстрогенов (тамоксифен), антагонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил) [26; 27]. Эти катионные амфофильные соединения содержат легко восстанавливающиеся липофильные фрагменты. Высокая концентрация восстановленных форм внутри митохондрий блокирует ^-окисление,
что приводит к накоплению липидов и к образованию митохондриальных активных форм кислорода. Активные формы кислорода способствуют развитию стеатогепатита, влияя на процессы перекисного окисления липидов, высвобождение цитокинов и активируя Баз-лиганды. Все эти механизмы ведут к гибели гепатоцитов, активации механизмов фиброгенеза и хемотаксису нейтрофилов [28].
ФОСФОЛИПИДОЗ
Фосфолипидоз печени обусловлен накоплением в цитоплазме гепатоцитов и куп-феровских клеток характерных оптически светлых включений, придающих цитоплазме пенистый вид (рис. 8 см. на цветной вклейке). При электронно-микроскопическом исследовании эти включения имеют вид пластинчатых мембраносвязанных образований, представляющих собой скопление фосфоли-пидов или ганглиозидов. Морфологическая картина очень напоминает проявления наследственного заболевания Нимана — Пика. Развитие фосфолипидоза может быть обусловлено приемом некоторых форм обезболивающих препаратов (пергексилена малеата и амиодарона) [29], а также некоторых антибиотиков [30]. Проявления фосфолипидоза печени могут наблюдаться при парентеральном питании [31].
Патогенетические механизмы лекарственного фосфолипидоза запускаются легким проникновением липофильных препаратов через цитоплаз-матическую мембрану. При взаимодействии с ли-зосомальными ферментами молекулы препарата восстанавливаются, приобретая гидрофильность, и накапливаются внутри лизосом. Восстановленные формы препарата связываются с фосфолипи-дами, что затрудняет действия лизосомальных фосфолипаз, а накопление негидролизованных лекарственно-фосфолипидных комплексов приводит к образованию крупных лизосом, наполненных псевдомиелиновыми фигурами. Из-за очень медленной диссоциации этих комплексов препарат можно обнаружить в плазме даже через несколько месяцев после прекращения лечения.
СОСУДИСТЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
Лекарственные препараты могут вызывать поражения на всех уровнях печеночной сосудистой системы (ветвей воротной вены, печеночной артерии, печеночной вены, центральных вен и синусоидов). Один и тот же препарат может вызывать несколько видов сосудистых поражений, что свидетельствует о наличии общего механизма поражения клеток эндотелия [32]. Однако конкретные молекулярные или клеточные механизмы остаются неизвестными. Предполагается, что определенную роль может играть нарушение метаболизма глутатиона и оксида азота в синусоидальных эндотелиальных клетках [33].
Б >■
о
о
е
с я
< ш
ое
Ц о
у
I а
Р
и га
к га
й <и т 5 I-П <и с га а ш
I-
ПОРАЖЕНИЯ ВОРОТНОЙ ВЕНЫ
Применение некоторых типов иммунносупрес-сорных препаратов и хроническое поступление в организм таких гепатотропных ядов, как мышьяк, винилхлорид и медный купорос, ведет к развитию фиброза вен портальной системы. Поражение начинается со склероза мелких ветвей портальной вены, затем развивается перипортальный фиброз без формирования цирроза, но с развитием нецир-ротической портальной гипертензии.
Фиброз центральных вен может сопровождаться регенераторной узловой гиперплазией печени, дилатацией синусоидов с развитием пелиоза. Регенераторная узловая гиперплазия печени может возникать также при приеме иммуносупрессоров (азатиоприна) и антиметаболитов (меркаптопурин, 6-тиогуанин), а также оральных контрацептивов.
ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНЫХ АРТЕРИЙ И ВЕН
Применение оральных контрацептивов часто приводит к гиперплазии интимы печеночной артерии. Она обычно протекает бессимптомно, но иногда приводит к очаговым некрозам гепатоцитов. Склерозирующее поражение печеночной артерии может быть вызвано внутриартериальной инфузией препаратов.
Веноокклюзионная болезнь печени развивается в случаях нетромботического сужения мелких ветвей печеночной вены (диаметром менее 300 мкм), обусловленного разрыхлением и отеком перива-скулярной соединительной ткани. При гистологическом исследовании тромбы в просветах сосудов не удается выявить, однако ультраструктурное исследование позволяет обнаружить отложения нитей фибрина на поверхности эндотелия. Часто отмечается капилляризация синусоидов со скоплением в их просветах эритроцитов, а также некрозы отдельных групп гепатоцитов в перипортальной зоне [34]. Впервые заболевание было описано на Ямайке как токсическое повреждение мельчайших печеночных вен пирролизидиновыми алкалоидами, содержащимися в листьях крестовника, которые входили в состав некоторых сортов лечебного чая. Его развитие связывают с употреблением в пищу пшеницы, засоренной гелиотропом. Далеко зашедший патологический процесс сопровождается поражением клеток синусоидов в перицентральной зоне и является компонентом синдрома обструкции синусоидов (СОС) [35].
СОС чаще всего является осложнением противоопухолевой химиотерапии, а также может развиться в результате хронического приема алкоголя, наркотиков или лекарственных средств растительного происхождения содержащих пирролизиди-новые алкалоиды. Он встречается также при лечении иммунодепрессантами и кортикостероидами, что сопровождается развитием пелиоза и узловой регенераторной гиперплазии. Алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, бусульфан и мел-фалан, являются основными индукторами СОС,
что опосредовано образованием высокотоксичных метаболитов. Возможно, развитие проявлений СОС связано с генетическим полиморфизмом ферментных систем, ответственных за удаление токсичных метаболитов.
Синдром Бадда — Киари характеризуется обструкцией крупных или мелких печеночных вен вследствие тромбоза, который может привести к развитию ишемического некроза центролобу-лярных гепатоцитов. Алкалоиды и рентгеновское облучение, особенно в сочетании с химиотерапией у онкологических больных, может привести к развитию синдрома Бадда — Киари. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, синдром Бадда — Киари связан с нарушениями свертывающей системы или скрытыми миелопролифератив-ными заболеваниями [36].
РАСШИРЕНИЕ СИНУСОИДОВ
Прием контрацептивов или лечение анаболическими стероидами может осложняться фокальным расширением синусоидов в перипортальной зоне [37] (рис. 9 см. на цветной вклейке). Появляются гепа-томегалия и боль в животе, повышается активность ферментов сыворотки. Печеночная артериография выявляет растянутые истонченные ветви печеночной артерии и неравномерное контрастирование паренхимы. Прекращение приема гормонов ведет к обратному развитию этих изменений.
Аналогичная картина наблюдается при приеме азатиоприна после трансплантации почек. Через 1-3 года у больных могут развиться фиброз и цирроз печени. Расширение синусоидов и перисинусои-дальный фиброз в перицентральной зоне (рис. 10 см. на цветной вклейке) наблюдается также у наркоманов, употребляющих героин [38].
ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЕ РЕАКЦИИ
Гранулематозные реакции могут быть единственным проявлением лекарственного поражения печени либо сопровождать другие, более тяжелые проявления, такие как цитолиз или холестаз. Посредниками в патогенетических механизмах развития гранулематозной реакции выступают активированные купферовские клетки, макрофаги и нейтрофилы, вырабатывающие различные цито-кины и цитотоксические субстанции. В зависимости от природы токсического фактора и индивидуальной чувствительности организма эти субстанции могут играть как протективную роль, так и оказывать патогенное воздействие [39]. Большинство препаратов вызывает образование неказеозных эпителиоидных гранулем различного размера, расположенных в портальных трактах либо внутри печеночных долек. Некоторые лекарства, такие как фенилбутазон, могут привести к гранулема-тозному гепатиту с образованием множественных гранулем в сочетании с выраженным цитолизом или картинами внутрипеченочного холестаза. Образование внутридольковых макрофагальных
гранулем преимущественно в перицентральной зоне может быть реакцией на прием фенобарбитала (рис. 11 см. на цветной вклейке). Сочетанное действие лекарственных препаратов различных фармакологических групп, используемых в комбинированных схемах лечения (например, в курсах антихеликобак-терной терапии), ведет к образованию смешаннокле-точных гранулем [40]. Применение аллопуринола вызывает формирование фибриновых гранулем (рис. 12 см. на цветной вклейке), как у больных с Q-лихорадкой. Формирование липогранулем наблюдается при парентеральном введении минеральных масел или солей золота [41]. При этом макрофаги в центре гранулем содержат мелкие черные или коричневые пигментные гранулы. Гранулемы инородных тел могут развиваться в ответ на тальк, хирургический шовный материал или как реакция на препараты, используемые для внутрисосудистой эмболизации.
ФИБРОЗ
Фиброз развивается при большинстве лекарственных поражений печени, но только при некоторых он является преобладающим признаком. Вещества, ассоциированные с данным типом лекарственного повреждения печени, представлены цитостатиками (метотрексат), витамином А и другими ретиноидами, соединениями мышьяка. Повреждение обусловлено действием токсичных метаболитов лекарств и обычно локализуется в перицентральной зоне, хотя при приеме метотрексата возможно развитие перипортального фиброза.
Фиброзная ткань формируется из пучков кол-лагеновых волокон, компактно локализующихся в пространствах Диссе. Это нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа лекарственного поражения печени является нецирротическая портальная гипертензия. В патогенетических механизмах развития фиброза печени ведущая роль принадлежит звездчатым клеткам.
ЗВЕЗДЧАТЫЕ КЛЕТКИ ПЕЧЕНИ
Звездчатые клетки печени расположены между эндотелиальными клетками, выстилающими синусоидальные пространства, и гепатоцитами. Их цитоплазма заполнена липидными включениями, хорошо видными в световом микроскопе. Гипертрофия звездчатых клеток наблюдается при расширении си-нусоидов и развитии перисинусоидального фиброза. При гипервитаминозе А количество и размеры ли-пидных включений в звездчатых клетках увеличивается (рис. 13 см. на цветной вклейке). Это состояние обычно остается бессимптомным длительное время, но постепенно приводит к развитию перисинусоидального фиброза и даже цирроза печени с портальной гипертензией [42]. Развитие перисинусои-дального фиброза является следствием активации звездчатых клеток — их миофибробластической
трансформации. Маркером этого процесса является экспрессия в их цитоплазме глад-комышечного а-актина, тогда как для неактивированных звездчатых клеток характерна экспрессия ретинол-связывающего протеина-1 [43].
Некоторые гепатотоксические препараты, такие как метотрексат, иммуносупрессоры, также приводят к активации звездчатых клеток, что не сопровождается усиленным накоплением липидов в их цитоплазме, однако также завершается формированием перисинусоидального фиброза (рис. 14 см. на цветной вклейке). При наличии ряда органических заболеваний, таких как псориаз, сахарный диабет, ожирение или хронический алкоголизм, гепатотоксичность метотрексата усиливается и может быстро привести к тяжелому фиброзу и циррозу печени.
НАКОПЛЕНИЕ ПИГМЕНТОВ
Некоторые лекарственные препараты, такие как фенотиазин или аминопирин, могут приводить к накоплению гранул липофусцина в цитоплазме перицентральных гепатоцитов. Эти отложения следует дифференцировать с отложениями желчных пигментов, которые чаще выявляются в желчных канальцах на границе соседних гепатоцитов. В случаях избыточного поступления железа с пищей, при гемотрансфузиях, парентеральном питании и часто при алкоголизме в цитоплазме гепатоцитов могут наблюдаться отложения гемо-сидерина, которые легко распознаются с помощью окраски на железо по Перлсу. Как правило, гемоси-дерин откладывается и в клетках ретикулоэндоте-лиальной системы.
СТЕКЛОВИДНО-МАТОВЫЕ ГЕПАТОЦИТЫ
Стекловидно-матовые включения в цитоплазме гепатоцитов представляют собой комплекс продуктов деградации гранул гликогена и лизосомальных ферментов, дающий PAS-позитивное окрашивание. Появление матово-стекловидных гепатоцитов в пе-рипортальной зоне наблюдается у больных алкоголизмом, лечившихся цианамидом, при длительном приеме противосудорожных средств (фенобарбитал, фенитоин), а также при лечении иммуносупрес-сорами [44]. Следует иметь в виду, что матово-стекловидные гепатоциты встречаются и при хронических гепатитах, вызванных вирусом гепатита В, а также миоклональной эпилепсии и при некоторых типах наследственного гликогеноза.
АНИЗОКАРИОЗ И МИТОЗЫ
Существенные различия между гепатоцитами, заключающиеся в нарушении формы и размеров ядер, выявляются при лечении метотрексатом. Митозы в гепатоцитах можно наблюдать при лечении колхицином, а также при хронической интоксикации соединениями мышьяка. Это сопровождается
с >■
о
о
е
с я
< ш
ое
Ц о
у
I а
Р
и га
к га
й <и т 5 I-П <и с га а ш
I-
cd OJ
картинами холестаза и баллонной дистрофии гепа-тоцитов. Следует отметить, что картины анизокари-оза гепатоцитов, особенно в перицентральной зоне, как правило, наблюдаются у больных с атерогенной дислипидемией [45].
ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ
В научной литературе имеется описание ряда исследований, подтверждающих роль некоторых медикаментов в развитии опухолей печени. Показано, что длительный прием оральных контрацептивов и анаболических стероидных гормонов приводит к развитию гепатоцеллюлярной аденомы [46]. Течение аденом может осложняться внутриопухоле-выми кровоизлияниями, разрывом и формированием подкапсульной гематомы печени. Малигнизация аденомы или развитие первично-злокачественной опухоли наблюдается очень редко [47], иногда при приеме таких антигормональных препаратов, как даназол или ципротерона ацетат [48].
Развитие ангиосаркомы печени, холангиоцел-люлярного и гепатоцеллюлярного рака описано при использовании рентгеноконтрастного препарата торотраста, а также винилхлорида.
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ
В большинстве случаев лекарственные поражения печени не требуют специального лечения. Основным требованием является прекращение приема лекарственного средства, вызвавшего данное поражение. Использование кортикостероидов для снятия им-муноаллергических проявлений не всегда приносит желаемый результат. В качестве симптоматической терапии для снятия зуда и компенсации нарушения всасывания метаболитов при холестатических формах поражения назначают препараты урсоде-оксихолевой кислоты [49].
При формах с преобладанием цитотоксического поражения (хронический гепатит, стеатогепатит) целесообразно применение гепатопротекторов. Гепатопротекторы представляют собой группу
препаратов природного и синтетического происхождения, способствующих повышению устойчивости печени к действию патогенных факторов, ускорению процессов ее регенерации и нормализации функциональной активности. К гепатопро-текторам растительного происхождения относят препараты на основе расторопши пятнистой (например, легалон). Они содержат комплекс флаво-ноидов, которые обеспечивают антиоксидантный и антифибротический эффект и активируют синтез альбуминов. Гепатопротекторы животного происхождения содержат эссенциальные фос-фолипиды, способствующие активации и защите фосфолипидзависимых ферментных систем. Они улучшают детоксикационную функцию печени, восстанавливают ее клеточную структуру, улучшают регенерацию и тормозят формирование в ней соединительной ткани. Синтетические гепатопротекторы (метадоксил) облегчают синтез АТФ в митохондриях, препятствуют подавлению активности триптофанпирролазы и способствуют восстановлению уровня глютатиона в тканях печени. Они нормализуют баланс свободных насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в плазме крови, то есть обладают мембраностабилизирующим действием [50]. Прием гепатопротекторов препятствует возникновению первичной структурной дегенерации гепатоцитов, подавляет образование фибронектина и коллагена [51; 52].
В тех случаях, когда удается вовремя распознать вызвавший лекарственное поражение препарат и отменить его прием до возникновения тяжелых органических изменений в печени, прогноз заболевания бывает благоприятным. Возникновение желтухи без признаков обструктивного компонента на фоне приема гепатотоксического препарата повышает риск неблагоприятного исхода, так как свидетельствует о неспособности гепатоцитов обеспечить процесс экскреции желчи [53]. При возникновении тяжелой печеночно-клеточной недостаточности может потребоваться трансплантация печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Neuberger J. Halothane hepatitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. — Vol. 10. — P. 631-633.
2. Navarro V. J., Senior J. R. Drug-related hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354. — P. 731-739.
3. Banks A. T., Zimmerman H. J., Ishak K. G. et al. Diclofenac-associated hepatotoxicity: Analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions // Hepatology. — 1995. — Vol.
22. — P. 820-827.
4. Kamiyama T., Nouchi T., Kojima S. et al. Autoimmune hepatitis triggered by administration of an herbal medicine // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92. — P. 703-704.
5. Picciotto A., Campo N., Brizzolara R. et aï. Chronic hepatitis induced by Jin Bu Huan // J. Hepatol. — 1998. — Vol. 28. — P. 165-167.
6. Thiim M., Friedman L. S. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals // Clin. Liver Dis. — 2003. — Vol. 7, № 2. — P. 381-399.
7. Lecoeur S., André C., BeauneP. H. Tienilic acid-induced autoimmune hepatitis: anti-liver and-kidney microsomal type 2 autoantibodies recognize a three-site conformational epitope on cytochrome P4502C9 // Mol. Pharmacol. — 1996. — Vol. 50, № 2. — P. 326-333.
8. Sipe W. E., Su M., Posselt A. et al. Propylthiouracil-associated liver failure presenting as probable autoimmune hepatitis in a child with Graves' disease // Pediatr. Transplant. — 2006. — Vol. 10, № 4. — P. 525-528.
9. Jorens P. G., Michielsen P. P., Pelckmans P. A. et al. Vitamin A abuse: Development of cirrhosis despite cessation of vitamin A. A six-year clinical and histopathological follow-up // Liver. — 1992. — Vol. 12. — P. 381-386.
10. Larrey D. Drug-induced liver disease // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32. — P. 77-88.
11. Ryley N. G., Fleming K. A., Chapman R. W. G. Focal destructive cholangiopathy associated with amoxycillin/clavulanic acid (Augmentin) // J. Hepatol. — 1995. — Vol. 23. — P. 278-282.
12. Degott C., Feldmann G., Larrey D. et al Drug-induced prolonged cholestasis in adults: A histological semi-quantitative study demonstrating progressive ductopenia // Hepatology. — 1992. — Vol. 15. — P. 244-251.
13. Davies M. H., Harrisson R. F., Elias E. et al. Antibiotic-associated acute vanishing bile duct syndrome: A pattern associated with severe, prolonged, intrahepatic cholestasis // J. Hepatol. — 1994. — Vol. 20. — P. 112-116.
14. Desmet V. J. Vanishing bile duct syndrome in drug-induced liver disease // J. Hepatol. — 1997. — Vol. 26. — P. 31-35.
15. Quigley E. M, Marsh M. N., Shaffer J. L. et al. Hepatobiliary complications of total parenteral nutrition // Gastroenterology. — 1993. — Vol. 104. — P. 286-301.
16. Chazouilleres O., Housset C. Intrahepatic cholestasis // Textbook of Hepatology: From Basic Science to Clinical Practice/Rodes J.,
Benhamou J. P., Blei A. et al. (eds.). — 3rd ed. — Blackwell, 2007. — P. 1481- 1500.
17. Лазебник Л. Б., ЗвенигородскаяЛ.А., Хомерики С. Г. и др. Лекарственный (статиновый) гепатит // Эксперим. и клин. гастроэнте-рол. — 2009. — № 3. — С. 110-116.
18. Pauli-Magnus C., Meier P. J. Hepatobiliary transporters and drug-induced cholestasis // Hepatology. — 2006. — Vol. 44. — P. 778-787.
19. Selim K., Kaplowitz N. Hepatotoxicity of psychotropic drugs // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — P. 1347-1351.
20. Saukkonen J. J., Cohn D. L., Jasmer R. M. et al. ATS (American Thoracic Society) Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy Subcommittee. An official ATS statement: Hepatotoxicity of antituberculosis therapy // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 174. — P. 935-952.
21. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л.А., Егорова Е. Г. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени при дислипидемии и инсули-норезистентности: сходство и различия; дифференцированный подход к терапии // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2009. — № 8. — С. 4-11.
22. Fromenty B., Berson A., Pessayre D. Microvesicular steatosis and steatohepatitis: Role of mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation // J. Hepatol. — 1997. — Vol. 26. — P. 13-22.
23. Bissel D. M., Gores G. J., Laskin D. L. et al. Drug-induced liver injury: Mechanisms and test systems // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 1009- 1013.
24. McKenzie R., Fried M. W., Sallie R. et al. Hepatic failure and lactic acidosis due to fialuridine (FIAU), an investigational nucleoside analogue for chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333. — P. 1099- 1105.
25. BruntE.M. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology // Semin. Liver Dis. — 2001. — Vol. 21. — P. 3-16.
26. Grieco A., Forgione A., Miele L. et al. Fatty liver and drugs // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2005. — Vol. 9. — P. 261-263.
27. Stravitz R. T., Sanyal AJ. Drug-induced steatohepatitis // Clin. Liver Dis. — 2003. — Vol. 7. — P. 435-451.
28. Pessayre D., Berson A., Fromenty B. et al. Mitochondria in steatohepatitis // Semin. Liver Dis. — 2001. — Vol. 21. — P. 57-69.
29. Lewis J. H., Mullick F., Ishak K. G. et al. Histopathological analysis of suspected amiodarone hepatotoxicity // Hum. Pathol. — 1990. — Vol.
21. — P. 59-67.
30. Munoz S. J., Martinez-Hernandez A., Maddrey W. C. Intrahepatic cholestasis and phospholipidosis associated with the use of trimethoprim-sulfamethoxazole // Hepatology. — 1990. — Vol. 12. — P. 342-347.
31. Kumpf V. J. Parenteral nutrition-associated liver disease in adult and pediatric patients // Nutr. Clin. Pract. — 2006. — Vol. 21. — P. 279-290.
32. Zafrani E. S., Pinaudeau Y, Dhumeaux D. Drug-induced vascular lesions of the liver // Arch. Intern. Med. — 1983. — Vol. 143. — P. 495-502.
33. DeLeve L. D. Glutathione defense in non-parenchymal cells // Semin. Liver Dis. — 1998. — Vol. 18. — P. 403-413.
34. Weitz H., Gokel J. M., Loeschke K. et al. Veno-occlusive disease of the liver in patients receiving immunosuppressive therapy // Virchows Arch. (Pathol. Anat). — 1982. — Vol. 395. — P. 245-256.
35. DeLeve L. D., Shulman H. M., McDonald G. B. Toxic injury to hepatic sinusoids: Sinusoidal obstruction syndrome (veno-occlusive disease) // Semin. Liver Dis. — 2002. — Vol. 22. — P.
27-42.
36. Valla D., Le M. G., Poynard T. et al. Risk of hepatic vein thrombosis in relation to recent use of oral contraceptives: A case-control study // Gastroenterology. — 1986. — Vol.
90. — P. 807-811.
37. Valla D., Benhamou J. P. Liver diseases related to oral contraceptives // Dig. Dis. — 1988. — Vol. 6. — P. 76-86.
38. Trigueiro de Araujo M. S., Gerard F., Chossegros P. et al. Vascular hepatotoxicity related to heroin addiction // Virchows Arch. — 1990. — Vol. 417. — P. 497-503.
39. Laskin D. L., Pendino K.J. Macrophages and inflammatory mediators in tissue injury // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1995. — Vol. 35. — P. 655-677.
40. Хомерики Н. М., Хомерики С. Г. Возможность применения комбинированного гепатопротектора гепабене при антихеликобактерной терапии // Фарматека. — 2006. —
№ 12. — С. 30-35.
41. Landas S. K., Mitros F. A., Furst D. E. et al. Lipogranulomas and gold in the liver in rheumatoid arthritis // Am. J. Surg. Pathol. — 1992. — Vol. 16. — P. 171-174.
42. Bioulac-Sage P., Quinton A., Saric J. et al. Chance discovery of hepatic fibrosis in patient with asymptomatic hypervitaminosis A // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1988. — Vol. 112. — P. 505-509.
43. Lepreux S., Bioulac-Sage P., Gabbiani G. et al. Cellular retinol-binding protein-1 expression in normal and fibrosis/ cirrhotic human liver: Different patterns of expression in hepatic stellate cells and (myo) fibroblast subpopulations // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40. — P. 774-780.
44. Lefkowitch J. H., Lobritto S.J., Brown R. S. et al. Ground-glass, polyglucosan-like hepatocellular inclusions: A «new» diagnosis entity // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 131. — P. 713-718.
45. Lazebnik L. B., Khomeriki S. G., Zvenigorodskaya L. A., Egorova E. G. Changes of hepatocyte nucleus in patients with insulin resistanceи // Gut. — 2009. — Vol. 58, Suppl. II. — A349. — P1208.
46. Ishak K. G. Hepatic lesions caused by anabolic and contraceptive steroids // Semin. Liver Dis. — 1981. — Vol. 1. — P. 116-128.
47. Neuberger J., Forman D., Doll R. et al. Oral contraceptives and hepatocellular carcinoma // BMJ. — 1986. — Vol. 291. — P. 1355-1357.
48. Crampon D., Barnoud R., Durand M. et al. Danazol therapy: An unusual aetiology of hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. — 1998. — Vol. 29. — P. 1035-1036.
49. Larrey D. Drug-induced liver disease // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32. — P. 77-88.
50. Calabrese V, Bombaci G., Calderone A., Rizza V Effects of metadoxine on cellular free fatty acid levels in ethanol treated rats // Int. J. Tiss. Reac. — 1993. — Vol. 15. — P. 235-243.
51. Gutierrez-RuizM. C., Bucio L., Correa A. et al. Metadoxine prevents damage produced by ethanol and acetaldehyde in hepatocyte and hepatic stellate cells in culture // Pharmacol. Res. — 2001. — Vol. 44. -N. 5. — P. 431 - 436.
52. Annoni G., Contu L., Tronci M. A. et al. Pyridoxol L, 2-pyrrolidon-5 carboxylate prevents active fibroplasia in CCl4-treated rats // Pharmacol. Res. — 1992. — Vol. 25. — P. 87-93.
53. Temple R. Hy's law: Predicting serious hepatotoxicity // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. — 2006. — Vol. 15. — P. 241-243.
6 >
CT
О
о
С Ä
< S
00 S -
Q о
У
1 ä
SI
U ID l_
К ID
v
Ü <U T
s
I-
(D <U С ID
a ш и
ИЛЛЮСТРАЦИИ К СТАТЬЕ
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
Рис. 2. Канальцевый холестаз. Скопления желчи в канальцевых структурах на границе соседствующих гепатоцитов вокруг центральной вены. Окраска гематоксилином и эозином. Увел. х300
Рис. 4. Хронический склерозирующий холангит. Виден массивный пери-дуктулярный лимфоцитарный инфильтрат и участок перидуктуляр-ного фиброза. Окраска по ван Гизону. Увел. х300
Рис. 3. Паренхиматозно-канальцевый холестаз. Гранулы желчи видны не только в желчных канальцах, но и в цитоплазме гепатоцитов пери-портальной зоны. Окраска гематоксилином и эозином. Увел. х500
Рис. 5. Хронический холестатический гепатит на фоне приема тана-кана и бетасерка. Некрозы гепатоцитов, воспалительная инфильтрация и разрастание соединительнотканных волокон. Окраска гематоксилином и эозином. Увел. х300
Рис. 6. Лекарственный стеатогепатит: а) крупнокапельная жировая инфильтрация гепатоцитов, множественные воспалительные инфильтраты; б) липогранулема — формирование смешанноклеточного инфильтрата вокруг погибшего гепатоцита. Окраска гематоксилином и эозином. Увел.: а) х120; б) х300
Рис. 7. Стеатогепатит на стадии формирования цирроза печени: а) выраженная воспалительная инфильтрация портальных трактов, разрушение дуктул, множественные соединительнотканные септы. Окраска гематоксилином и эозином. Увел. х500; б) формирование ложных долек. Окраска по ван Гизону. Увел. х120
Рис. 8. Фосфолипидоз. Цитоплазма гепатоцитов заполнена мелкими вакуолями, придающими ей пенистый вид. Окраска гематоксилином и эозином. Увел. х500.
Рис. 9. Резкое расширение синусоидов в перипортальной зоне при приеме оральных контрацептивов. Окраска гематоксилином и эозином. Увел. х500
Рис. 10. Расширение синусоидов и участки холестаза в перицентральной зоне при героиновой наркомании. Окраска гематоксилином и эозином. Увел. х120
Рис. 11. Макрофагальная гранулема у больного, принимавшего барбитураты. Окраска гематоксилином и эозином. Увел. х500
4 з?. 4 ^Ж ^ - = Жж
* И 5 г А >-■■'
л .Л • > -М/Л^Лк^ ' Шй щ И? у- Щ . < л и / ча н Б
Рис. 12. Фибриновая гранулема при приеме аллопуринола: а) окраска гематоксилином и эозином; 6) окраска по ван Гизону. Увел. хЗОО
Рис. 13. Увеличение липидных включений в звездчатых клетках печени при гипервитаминозе А. Окраска гематоксилином и эозином. Увел. х500
Рис. 14. Участки перисинусоидального фиброза при лечении иммуносуп-рессорами. Окраска по ван Гизону. Увел.: а) х120; б) х500
