CC BY
97
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Патогенетические механизмы формирования пролапса тазовых органов
Оразов М.Р.1, Хамошина М.Б.1, Носенко Е.Н.2, Силантьева Е.С.3, Кампос Е.С.1
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Одесский национальный медицинский университет МОЗ Украины Клинический госпиталь «Лапино», Московская область, Лапино
Пролапс тазовых органов (ПТО) принято определять как периферическое смещение матки и/или стенок влагалища в результате растяжения фасциальных структур малого таза. По данным различных авторов, от 2,9 до 53% женщин отмечают те или иные проявления ПТО, до 47% из них - это лица трудоспособного возраста. В настоящее время предметом научного интереса становится феномен омоложения ПТО, легкие формы которого выявляются у 6,7% женщин в период менопаузального перехода и у 22,2-25% женщин репродуктивного возраста. Негативное влияние заболевания на качество жизни пациенток и их трудоспособность обусловливает чрезвычайную медико-социальную значимость проблемы профилактики прогредиент-ного течения ПТО, в том числе своевременной коррекции его легких форм с учетом особенностей патогенеза.
Цель исследования - улучшить лечение пациенток путем дифференцированного подхода к выбору хирургической и нехирургической тактики с ранними стадиями ПТО, учитывая патогенетические механизмы, лежащие в его основе.
Материал и методы. Для обзора предпринят анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отечественных публикаций последних лет в этой области.
Результаты. Помимо признанных факторов риска (беременность и роды, травма промежности, повышение внутрибрюшного давления и возраст), ключевую роль в формировании ПТО играют биохимические особенности состава соединительной ткани, количество, качество и соотношение в ней коллагена различных типов и эластина, действие на ее структуры различных биологически активных веществ (MMP-2, TIMP-2 и TGF-pi) и устойчивость фибробластов к окислительному стрессу, что в значительной степени обусловлено генетически.
Заключение. Очевидно, что многие вопросы патогенеза ПТО пока еще остаются открытыми. Трансформирующий фактор роста (ТФР-1), который стимулирует продукцию эластина и коллагена и ингибирует дегенерацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса, закономерно снижен у пациенток, страдающих ПТО. Сведения о количестве эластина в тканях у пациенток с ПТО контраверсионны. Результаты экспериментальных работ доказали, что апоптоз клеток, в частности, индуцируется механизмами окислительного стресса, а также определяет метаболизм коллагена в фибробластах. Следует подчеркнуть, что специалист, занимающийся проблемой ПТО у женщин, должен учитывать все патогенетические аспекты этого комплексного заболевания, отлично ориентироваться в особенностях анатомии и физиологии, владеть различными методами диагностики, а также всеми видами оперативных вмешательств, используемых в хирургическом лечении.
Ключевые слова:
эластин, пролапс тазовых органов, гладкомышечный актин, трансформирующий фактор роста-1, ректоцеле, цистоцеле, окислительный стресс, фибробласты
2
3
The pathogenetic mechanisms of the formation of pelvic organ prolapse
Orazov M.R.1, Khamoshina M.B.1, 1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow Nosenko E.N.2, Silantyeva E.S.3, 2 Odessa National Medical University, Ukraine Kampos E.S.1 3 Clinical Hospital "Lapine", Lapino, Moscow Region
Objective. Pelvic organ prolapse (POP) - peripheral displacement of the uterus and/or vagina walls because of stretching of the fascial structures of the pelvis. According to the world data, from 2.9 to 53% of women note certain manifestations of genital prolapse, and up to 47%, according to different authors, these are women of working age. At the present time, the connection between the "rejuvenation" of genital prolapse. The lung forms are found with a frequency of up to 6.7% in women in the premenopausal period, and in women of reproductive age - 22.2-25%. POP has a very negative impact on the quality of life of patients and their ability to work.
Aim - to improve treatment outcomes in patients by a differentiated approach to the choice of surgical and non-surgical tactics with early stages of pelvic organ prolapse given the pathogenic mechanisms underlying it.
Material and methods. To form the review, an analysis is made of the PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane databases and selected international reviews of authors, with the largest randomized controlled trials in that area.
Results. A key role in the formation of POP, in addition to such recognized factors as pregnancy and childbirth, perineal trauma, increased intra-abdominal pressure and age, biochemical features of the composition of connective tissue, the amount of collagen of various types, elastin, and their ratio, as well as their effect on Its structure of various biologically active substances (MMP-2, TIMP-2 and TGF-1), which, according to numerous researchers, is regulated genetically, as well as the ability of connective tissue cells, in particular fibroblasts, to undergo oxidative stress.
Conclusion. When comparing the data of different researchers, it becomes evident that the pathogenesis of POP requires further research. The transforming growth factor (TGF-1) stimulates the production of elastin and collagen and inhibits the degeneration of the components of the extracellular matrix, and it is naturally lowered in patients suffering from POP. According to some researchers, the amount of elastin increases in tissues in patients with POP, while others provide controversial results. The results of experimental studies have shown that apoptosis of cells is induced by mechanisms of oxidative stress, and affects the metabolism of collagen in fibroblasts. It should be emphasized that the specialist dealing with the problem of pelvic organ prolapse in women must take into account all the pathogenetic aspects of this complex disease, to navigate the anatomy and physiology, proficient in various methods of diagnosis, as well as all types of surgical interventions used in the surgical treatment.
Keywords:
elastin, genital prolapse, smooth muscle actin, transforming growth factor-1, rectocele, cystocele, oxidative stress, fibroblasts
Пролапс тазовых органов (ПТО) (англ. - pelvic organ prolapse, prolapse of female generative organs) - мульти-факторное заболевание с синдромальным характером, различными сроками манифестации и течением, высоким уровнем фенотипической гетерогенности, определяемой взаимодействием генов, а также влиянием факторов внешней среды, существенно снижающее качество жизни женщин и требующее хирургического лечения. Риск рецидива после операции составляет превышает 30% [1].
Согласно данным мировой литературы, от 2,9 до 53% женщин отмечают те или иные проявления ПТО, причем до 47% из них - это лица трудоспособного возраста [1, 3, 4, 26]. Из 100 женщин в возрасте до 30 лет опущение внутренних половых органов имеет место у каждой 10-й, в возрасте 30-45 лет оно встречается в 40 случаях из 100, а после 50 лет диагностируется у каждой 2-й женщины, нуждаются в оперативном лечении около 20% пациенток [1]. Несмотря на высокую распространенность ПТО, патогенез этого заболевания до конца не изучен.
Согласно данным A.M. Weber и соавт. (2016), возраст, родоразрешение влагалищным путем, хронические запоры, ожирение и изменение гормонального статуса - вот доказанные факторы риска ПТО [2]. Аналогичного мнения придерживаются J. De Lancey и соавт. (2017), по данным которых, помимо прямого повреждения тканей промежности
в результате влагалищных родов, при акушерской травме может нарушаться иннервация структур тазового дна, обусловленная нейропатией n. pudendi, в частности, иннерви-рующих леваторы. Интересно, что нарушение иннервации мышц такого рода может формироваться не только во время родов, но и во время беременности и не зависит от метода родоразрешения [3].
В исследованиях D.Z. Lubowski и соавт. (2017) сообщается, что ожирение и хронические запоры могут вызвать повышение внутрибрюшного давления, которое в настоящее время рассматривается больше как фактор, усугубляющий ПТО, а не как фактор риска его возникновения, поскольку оказывает длительное механическое давление на опорные структуры таза [4].
По данным C.P. Chung и соавт. (2017), достоверными факторами риска ПТО являются паритет, вагинальные роды, заболевания, приводящие к длительному повышению внутрибрюшного давления: обструктивные болезни легких, кон-стипация, высокий индекс массы тела (ИМТ) [5].
Однако женщины, не имевшие в анамнезе беременностей, родов и иных факторов риска, также могут страдать от ПТО, что, вероятно, свидетельствует о генетической предрасположенности к данному заболеванию [6].
Согласно данным A.M. Meijerink и соавт. (2013), если мать пациентки страдает какой-либо формой ПТО, относи-
тельный риск развития заболевания у нее возрастает до 3,2; при наличии патологии у сестры - до 2,4 [отношение шансов (ОШ) =7,27; 95% доверительный интервал (ДИ) - 1,24-4,41]. Исследователи признают, что одной из вероятных причин ПТО является дефект соединительной ткани опорных структур таза, вероятно, генетически обусловленный [6]. Так, к примеру, наблюдается более высокая распространенность ПТО у женщин с гипермобильностью суставов по сравнению с пациентками без этой особенности. Синдром Марфана, дерматолиз Алибера - вот примеры заболеваний с более высоким риском ПТО у страдающих ими пациенток. Вероятно, в основе обоих этих патологических состояний лежит дефектный морфогенез коллагена. Очевидно, что структура тканей стенок влагалища (эпителий, соединительная ткань, мышечный слой) у женщин с ПТО отличается от таковой у здоровых [6].
Эти данные созвучны с результатами исследования С.Н. Колесниковой (2016), показавшей, что в генезе пролапса тазовых органов играют важную роль гетерозиготные точечные мутации гена NAT2. Носительство гетерозиготных точечных мутаций гена NAT2 (в аллельных вариантах с.341Т>С, с.481С>Т и с.803А^), предопределяющих преобладание распада коллагена над его синтезом, повышает риск неэффективности лечения и прогрессирования пролапса более чем в 2 раза (ОР - 2,16, 95% ДИ 1,26-3,69). В этом же исследовании показана прогностическая роль фенотипических признаков соединительнотканной дис-плазии [26].
Говоря о классических факторах риска формирования ПТО, некоторые исследователи подтверждают такие из них, как паритет, влагалищные роды, ИМТ, согласно данным полученными методами одномерной логистической регрессии показано достоверное повышение риска ПТО в случае паритета (ОШ - 3,5, 95% ДИ - 1,24-4,41) и влагалищного ро-доразрешения (ОШ - 3,944, 95% ДИ - 1,24-4,41). Выявлена значимая разница между двумя группами в возрасте и мено-паузальном статусе [6].
Весьма контраверсионно, но, по мнению Аи1ф М. Меу-еппк и соавт. (2013) высокий ИМТ не доказал причастности к развитию ПТО [6].
Тазовое дно является основной структурой, поддерживающей органы малого таза в физиологическом положении. С анатомической точки зрения оно представляет кожно-мышечно-фасциальную пластину. Соединительная ткань фасций и сухожилий представлена волокнами коллагена и эластина. Коллаген I типа является основным коллагеном связочного аппарата, а IV типа - основой экстрацеллюляр-ного матрикса. При исследовании фибробластов у женщин с ПТО выявлено преобладание наименее прочного коллагена III и IV типа, в то время как содержание коллагена I типа оказалось значительно снижено [6].
Соединительная ткань влагалища состоит преимущественно из фибробластов, жировых и тучных клеток. Фибро-бласты продуцируют компоненты внеклеточного матрикса, который содержит коллаген, эластин и основное вещество. Последнее, в свою очередь, состоит из гликопроте-инов и протеогликанов. Коллаген обеспечивает прочность и целостность соединительной ткани тазового дна, эластин
придает ей упругость, эластичность. В стенке влагалища обнаружен коллаген I, III и V типа, вместе эти волокна формируют фибриллы [6].
В своих исследованиях Aukje M. Meijerink и соавт. (2013) показали, что от соотношения количества коллагена I типа к коллагену III и V типов зависит прочность фибрилл. Напротив, относительное увеличение количества коллагена III типа уменьшает прочность и размер фибрилл. Аналогично на качество и функцию соединительной ткани влияет коллаген IV типа - важный компонент базальных мембран [6].
Роль коллагена II типа в проблеме ПТО пока недостаточно изучена, этот белок главным образом составляет матрицу хрящевой ткани. Эластин играет не менее важную роль в поддерживающем аппарате таза. Наряду с коллагеном и некоторыми другими фибриллярными белками он находится в межклеточном веществе соединительной ткани, формируя трехмерную сеть белковых волокон. Упомянутая выше сеть белковых волокон не только важна для механической прочности ткани, но и обеспечивает прочные контакты между клетками. Состав и свойства экстрацеллюлярного матрикса напрямую влияют на свойства соединительной ткани. Он не только обеспечивает механическую прочность и эластичность, но и регулирует пролиферацию и диффе-ренцировку клеток с помощью факторов роста, например, с помощью трансформирующего фактора роста-1 (ТФР-1) [6].
В своих исследованиях T. Kim и соавт. (2016) пришли к заключению, что ПТО характеризуется аномальной экспрессией по биохимическому составу и биофизическим характеристикам фибрилл коллагена, которые формируют рыхлую и непрочную сеть волокон структуры лигаментар-ного аппарата [7].
ТФР-1 стимулирует продукцию эластина и коллагена и ингибирует дегенерацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Молекулы протеогликанов в межклеточном веществе окружают коллагеновые волокна и предотвращают их сжатие благодаря содержащимся в них молекулам воды. Для достижения организованной вязкоэластической структуры компонентов экстрацеллюлярного матрикса, гликопро-теины (фибронектин, витронектин и ламинин) связываются между собой подобно сети, состоящей из коллагенов и протеогликанов [6].
Помимо соединительнотканных компонентов важную роль в патогенезе ПТО играет качество мышечных и фасци-альных структур. Интересно, что крестцово-маточные связки, обеспечивающие поддержку тазовых органов, почти на треть состоят из гладкомышечных волокон. По данным Aukje M. Meijerink и соавт. (2013), у пациенток с ПТО количество мышечных волокон в крестцово-маточных связках достоверно ниже, а скорость апоптоза в миоцитах выше в сравнении с женщинами без ПТО. Возможно, этот факт играет ключевую роль в механизме формировании заболевания [6].
В ходе этого исследования проводили патоморфологиче-ское исследование структуры стенки влагалища у пациенток с ПТО и у здоровых женщин. Биоптаты ткани брали у женщин, оперированных по поводу ПТО, сравнивали с тканями пациенток, перенесших гистерэктомию по поводу других гинекологических заболеваний. Женщины с ПТО и недержанием
мочи, а также с онкологическими заболеваниями мочеполового тракта были исключены из исследования. В работе была впервые показана экспрессия волокон коллагена II и IV типа, эластина, фибронектина и ТФР-1. Иммуногисто-химическая (ИГХ) экспрессия мышечных волокон была исследована посредством определения экспрессии количества гладкомышечного актина (БМА) и десмина [6].
Оказалось, что экспрессия гладкомышечного актина, эластина, коллагена II типа, ТФР-1 значительно снижена у женщин с ПТО. Авторы выявили значимую разницу в ширине базальной мембраны: у пациенток, страдающих ПТО, она была достоверно ниже, как, впрочем, была снижена и толщина соединительнотканной пластинки в целом. Так, ба-зальная мембрана в обеих группах имела среднюю толщину в 2,5 мкм, при диапазоне в исследуемой группе 1,9-2,5 мкм, в контрольной группе - 1,9-3,8 мкм. Базальная мембрана и подэпителиальная соединительная ткань были значительно тоньше у пациенток исследуемой когорты, в отличие от аналогичных показателей в группе сравнения [6].
По данным других исследователей, в мышечной ткани женщин без ПТО экспрессия ТФР-1 значительно выше, также с результатами ИГХ было выявлено большее количество эластина и толстых дезорганизованных волокон. В мышечной и в эпителиальной ткани пациенток с ПТО выявлено значимо больше коллагена II типа [8, 9].
У пациенток, одно- и многократно прооперированных по поводу ПТО, значимых различий в экспрессии различных антигенов не выявлено. Однако более тяжелая степень ПТО показывает большую связь с маркером ТФР-Р1. Чем выше степень ПТО по Бадену-Уолкеру, тем меньше в ткани мышечной оболочки экспрессия ТФР-Р1. При экспрессии гладкомышечного актина и эластина связи со степенью ПТО по Бадену-Уолкеру не выявлено [6]. Гладкомышечный актин показал значительно меньшую экспрессию в мышечной оболочке пациенток с ПТО.
В 2 исследованиях с разной степенью доказательности М.К. ВогеИаш и соавт. (2013) обнаружили сниженное количество гладкомышечного актина в передней и задней стенках влагалища у пациенток с ПТО [8]. С выводами о том, что гладкомышечные клетки вовлечены в патогенез ПТО солидарны и другие исследователи [6]. В частности те же Аик]е М. Меуеппк и соавт. (2013) показали, что сниженное количество гладкомышечного актина в мышечной оболочке закономерно ведет к снижению функциональной активности мышечного компартмента. Вероятно, слабый мышечный слой не оказывает должной поддержки тазовым органам, что и приводит к ПТО [6].
Небезынтересными оказались предположения М.Н. Кег-и соавт. (2016): в процессе влагалищных родов гладкомышечные клетки повреждаются, как следствие, снижается функциональное качество мышечной оболочки, возникает ПТО. По мнению авторов, не вызывает сомнения роль паритета родов как фактора риска развития пролапса гениталий [9]. Эту точку зрения еще 10 лет назад высказывали В.Е. Радзинский и соавт. [27].
Данные Аик]е М. Меуеппк и соавт. (2013) продемонстрировали значительно большую экспрессию ТФР-Р1 в мышечной оболочке у пациенток с ПТО по сравнению с группой
без нее [6]. Однако эти результаты идут вразрез с данными X.Y. Qi, L. Hong и соавт. (2011), выявившими значительное снижение ТРФ-Р1 в пубоцервикальной фасции женщин с ПТО по сравнению с женщинами контрольной группы. По мнению этих исследователей, количество ТРФ-pi обратно коррелирует со степенью несостоятельности тазового дна: чем выше степень пролапса, тем меньше количество ТРФ-pi [7].
Свой результат Aukje M. Meijerink и соавт. (2013) интерпретируют как компенсаторный механизм развития ли-гаменто- и фасциопатий, формирующихся при начальных проявлениях ПТО. В свете изложенного контраверсионным представляется тот факт, что исследователи не обнаружили повреждений в соединительнотканном компартменте стенок влагалища. Вместе с тем это созвучно с данными X.Y. Qi, L. Hong и соавт. (2011), которые оценивали различные ткани (лигаментарно-фасциальные структуры, слизистую и мышечный компонент) и различную когорту пациенток, что объясняет такую разницу в результатах исследования [10].
Известно, что ТРФ-Р1 усиливает продукцию эластина. В исследовании Aukje M. Meijerink и соавт. (2013) выявлено, что количество волокон эластина, а также их ширина значимо выше у пациенток с ПТО, что, вероятно, связано с большим количеством ТРФ-р [6]. В другом исследовании S.Y. Lin и соавт. (2009) определяли экспрессию эластина в передней стенке влагалища у пациенток с цистоцеле [11]. По данным этих авторов, экспрессия эластина в тканях пациенток с ПТО выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых женщин, что подтверждает результаты, полученные Aukje M. Meijerink и соавт. [6]. Вместе с тем следует подчеркнуть, что исследователи не проводили муль-тифакторный анализ - по-видимому, это было связано с небольшим размером выборки.
В исследовании J.A. Karam и соавт. (2009) было проведено сравнение вагинальной стенки у женщин, перенесших цистэктомию по поводу злокачественного новообразования и у пациенток с ПТО. Авторы обнаружили значительное уменьшение ширины волокон эластина и снижение его количества у пациенток с ПТО, однако в обеих группах средний возраст пациенток составил 70,5 лет [12].
В свете сказанного небезынтересны результаты исследования S.R. Jackson и соавт., в ходе которого сравнивали 2 группы пациенток в период менопаузального перехода. Экспрессию эластина оценивали с помощью десмозина -аминокислоты, обеспечивающей межклеточную связь с эластином. Результаты исследования показали отсутствие значимых различий в экспрессии эластина вагинальной стенки у пациенток с ПТО и контрольной группой [13].
Критически оценивая результаты исследования Aukje M. Meijerink и соавт., следует отметить, что авторы не учитывали зависимость от возраста: пациентки с ПТО были значительно старше женщин без него. Вместе с тем эти данные свидетельствуют в пользу того, что возраст также влияет на продукцию эластина [6].
Очевидно, что роль эластина в патогенезе ПТО не полностью изучена. Aukje M. Meijerink предполагают, что увеличение экспрессии эластина у пациенток с несостоятельностью тазового дна является физиологическим механизмом в ответ на развитие пролапса [6].
Удивительными оказались данные британских ученых K.A. ConneLL и соавт. (2011), представивших экспериментальную работу, посвященную эластогенезу. По мнению исследователей, фибулин - белок экстрацеллюлярного ма-трикса - играет важную роль в эластогенезе, что может быть ключом к изучению роли эластина в патогенезе формирования болезни [14].
В совершенно противоположном направлении поиска причин формирования ПТО было выполнено исследование May ALarab и соавт. (2016), в котором впервые представлена молекулярная концепция ПТО. Авторы проанализировали несколько типов матричных металлопротеиназ ММР (MMP -1, -2, -7, -8, -9, -12), TIMP и ADAMTS в различных компартментах стенки влагалища у женщин в менопаузальном переходе и предположили наличие корреляционной связи между увеличением экспрессии ММР, уменьшением экспрессии TIMP и, как следствие, развитием болезни. Исследователи доказали, что нарушение баланса синтеза/деградации белков экстрацеллюлярного матрикса параллельно с изменениями в составе зрелого коллагенового волокна может существенно снизить качество соединительной ткани и привести к формированию ПТО [15].
Мы абсолютно солидарны с мнением May ALarab и соавт. (2016) в том, что овариальный стероидогенез оказывает протективный эффект на ферменты экстрацеллюлярного матрикса. Они были обнаружены у здоровых женщин в фазу пролиферации, а у пациенток с ПТО их экспрессия была резко снижена. Остается дискутабельным вопрос, чем являются эти отличия: причиной или все же следствием несостоятельности тазового дна, связанным с увеличением механической нагрузки при ПТО [15].
В настоящее время много исследований посвящено окислительному стрессу как основе патогенетической концепции реализации механизмов возраст-ассоциированных заболеваний вообще и звену патогенеза формирования ПТО в частности. Существует свободнорадикальная теория старения D. Harman и соавт., выдвинутая еще в 1956 г., согласно которой многократное повреждение и старение клеток являются следствием их окислительного стресса [16].
Аналогичная картина просматривается в исследовании С. Liu и соавт. (2017), где данный феномен был изучен в патогенезе нарушений формирования и функции соединительной ткани и ПТО в частности. По мнению авторов, экспрессия биомаркеров окислительного стресса повышается в различных тканях пациенток с ПТО. Одним из таких веществ является 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), модифицированный нуклеозид, клинико-лабораторный маркер окислительного стресса и канцерогенеза [17].
В результате ИГХ исследований Liu Cheng и соавт. (2017) было показано, что иммунореактивность маркера 8-OHdG у пациенток в группе с ПТО была значительно выше, чем в контрольной группе (0,625+0,145 против 0,263+0,117, p<0,01). Аналогичные результаты выявлены для маркера 4-HNE между группой с ПТО по сравнению с контрольной группой (0,027+0,006 против 0,016+0,006, p<0,01). По мнению исследователей, такой результат обусловлен цитотоксическими и окислительными эффектами экзогенного пероксида водорода (Н2О2) в фибробластах. Для оценки цитотоксичности
экзогенного Н2О2 на клетки маточно-кресцовых связок (hUSLFs), фибробласты градуированно обрабатывали концентрированным раствором Н2О2 в течение различных периодов времени, после чего исследовали жизнеспособность клеток [17].
Данные С. Liu и соавт. (2017) свидетельствуют о снижении жизнеспособности клеток после их обработки Н2О2, причем этот процесс напрямую зависит от времени экспозиции и концентрации окислителя. Статистически значимой разницы в жизнеспособности фибробластов, обработанных Н2О2 в очень низкой концентрации (0,1 ммоль), не наблюдали, в то время как обработка в течение 24 ч концентрациями >0,4 ммоль приводила к значительному снижению жизнеспособности клеток. На основании результатов исследований цитотоксичности клетки hUSLFs обрабатывали в течение 24 ч Н2О2 в концентрациях от 0,1 до 0,6 ммоль для изучения его влияния на апоптоз клеток. По мере увеличения концентрации Н2О2 скорость апоптоза постепенно возрастала. Авторы сделали вывод, что Н2О2 не только напрямую вызывает процессы окислительного стресса, но и индуцирует внутриклеточную генерацию активных форм кислорода: с увеличением концентрации H2O2 интенсивность флуоресценции окисленного DCF, указывающего на индукцию внутриклеточных активных форм кислорода, постепенно увеличивалась. Так как увеличение количества внутриклеточных активных форм кислорода при окислительном повреждении имеет вторичный характер, количество 8-OHdG исследовали с использованием косвенного иммунофлуоресцентного анализа. Так, при увеличении концентрации Н2О2 от 0 до 0,4 ммоль интенсивность флуоресценции 8-OHdG - биомаркера окислительного стресса - постепенно увеличивалась, а межгрупповые различия были статистически значимы (p<0,05).
С целью изучения влияния Н2О2 на метаболизм коллагена в данном исследовании были изучены уровни экспрессии COL1A1 (коллаген I типа), MMP-2, TIMP-2 и TGF-P1 с помощью вестерн-блоттинга. При увеличении концентрации Н2О2 от 0 до 0,4 ммоль синтез белка COL1A1 сначала кратковременно повышался, а затем снижался. По данным исследователей, уровень белка MMP-2 постепенно и значительно увеличивался по мере увеличения концентрации Н2О2 [17].
Этим данным не противоречат результаты исследования S.R. Jackson и соавт., в ходе которого было показано, что патологическая молекулярная основа для развития ПТО - метаболические повреждения ECM, характеризующееся уменьшением анаболизма коллагена и гиперфункцией ММР-2 -ключевой протеиназы, отвечающей за деградацию коллагена. Напротив, наблюдалось резкое снижение экспрессии белка TIMP-2 в процессе увеличения концентрации Н2О2 между 0,1 и 0,4 ммоль. Примечательно, что TGF-P1 показало сходное изменение с показателем COL1A1 [13].
Интересно, что в исследовании С. Liu и соавт. (2017) уровни экспрессии MMP-2, TIMP-2 и TGF-P1 соответствовали уровням таковых при окислительном стрессе. Хотя в данном исследовании не установлено, какими были изменения TGF-P1: первичными или вторичными по отношению к COL1A1, MMP-2 или TIMP-2, - не вызывает сомнений, что TGF-P1 участвует в метаболической деградации коллагена, так как сам регулирует действие MMP-2 и/или TIMP-2 [17].
С целью определения точной роли окислительного стресса в патогенезе ПТО данный феномен был воспроизведен в фи-бробластах, полученных из ткани крестцово-маточных связок здоровых женщин. Результаты, полученные C. Liu и соавт. (2017) свидетельствуют о том, что окислительный стресс приводит к метаболическому нарушению синтеза коллагена в фибробластах человека. По мнению исследователей, избыточный окислительный стресс способствует деградации коллагена в зависимости от выраженности его воздействия и является одной из причин ПТО. Повреждение фибробластов происходит либо путем ингибирования анаболизма коллагена, либо, напротив, путем косвенного усиления катаболизма посредством влияния на TGF-ß1 и протеолитические ферменты, включая MMP [17]. Таким образом, авторы показали, что апоптоз индуцируется наличием Н2О2, которое влияет на метаболизм коллагена в фибробластах [17].
Вопросы окислительного повреждения в отношении деструкции соединительной ткани и ПТО нашли отклик в работах других исследователей. Так, в результате эксперимента D.R. Pimentel и соавт. (2011) было продемонстрировано, что регулярное механическое воздействие на структуры тазового дна, например, при таких известных состояниях, приводящих к ПТО, как констипация или обструктивная болезнь легких, вызывает растяжение клеток и приводит к окислительному стрессу [18].
По сообщениям L.J. Kroese и соавт. (2014), 8-OHdG является модифицированным основанием, которое появляется в ДНК под влиянием гидроксильных радикалов, образующихся в виде побочных и промежуточных продуктов аэробного метаболизма, в том числе в процессе окислительного стресса. 8-OHdG тесно связан с процессами окислительного стресса и повреждает ДНК, что приводит к дегенеративным заболеваниям. Благодаря этим свойствам, 8-OHdG все чаще используется в качестве чувствительного и специфичного маркера окислительного повреждения в клеточной ДНК [19].
Не меньший интерес представляет 4-HNE - стабильный продукт перекисного окисления липидов. По данным Cheng Liu и соавт. (2017), он участвует в патогенезе как ключевой медиатор гибели клеток при окислительном стрессе. Высокие уровни иммунореактивности 4-HNE и 8-OHdG в группе пациенток с пролапсом гениталий по сравнению с таковыми в контрольной группе были обнаружены в этом исследовании с помощью ИГХ анализа [17].
В звеньях патогенеза деградации соединительной ткани важную роль также играет трансформирующий фактор роста ß1 (TGF-ß1), однако он редко обсуждается в докладах, посвященных патофизиологии ПТО.
В работе K.J. Gordon и соавт./rGF-ß!, трансформирующий фактор роста в 25 кДа, был признан важным цитокином, способствующим фиброзу, индуцируя дифференцировку фибробластов, стимулируя синтез компонентов экстра-целлюлярного матрикса и ингибируя его деградацию [20]. В настоящее время TGF-ß1 рассматривается как регулятор, который широко участвует в патогенезе дегенеративных фиброзных заболеваний. Примечательно, но, по сообщениям Moalli и соавт., экзогенный TGF-ß1 стимулирует экспрессию MMP-2 в фибробластах человека, что также приводит к деградации коллагена [21].
Если основываться на анатомической концепции, дефект тазового дна может быть обусловлен двумя причинами: превышением действующей силы над прочностью структур тазового дна и наличием слабых мест, не выдержавших воздействия даже обычной силы, Однако эти причины -чрезмерная нагрузка и анатомическая слабость - часто сочетаются. И именно от расположения дефекта зависит, какие органы будут пролабировать [15]. Одной из частых анатомических причин пролапса служат дефекты (разрывы) в лобково-шеечной и прямокишечно-влагалищной фасциях, а также их отрыв от стенок таза. В результате формируется цисто-, ректо- и энтероцеле. Повреждение крестцово-карди-нального комплекса приводит к опущению стенок влагалища и матки, а повреждение сухожильного центра - к формированию несостоятельности мышц тазового дна и низкому рек-тоцеле [15].
Повреждение структур тазового дна чаще возникает вследствие акушерских причин. Длительное стояние головки на тазовом дне (гипоксия тканей) или, напротив, стремительные роды, при которых ткани промежности не успевают приспособиться к форсированному родовому акту, а также разрывы и рассечения промежности приводят к нарушению целостности мышц, дистрофическим процессам (прежде всего m. levator ani) и нарушению иннервации (n. pudendus). В результате мышцы промежности теряют медиальную точку опоры, но, продолжая рефлекторно сокращаться при любом повышении внутрибрюшного давления, полноценно осуществить сокращение не могут, со временем лишь увеличивая зияние половой щели. Эта все более зияющая половая щель играет роль грыжевых ворот и служит ранним симптомом несостоятельности тазового дна, возникающим задолго до манифестации пролапса половых органов. Дефект тазового дна на любом уровне (генетическом, гистохимическом, анатомическом, функциональном) является сутью синдрома несостоятельности тазового дна, основой всех случаев ПТО [15].
Однако, по мнению C.W. Swenson и соавт. (2015), нарушения, ассоциированные с недостаточностью тазового дна, напрямую связаны с повреждением мышечного компар-тмента с первичной дезорганизацией миоцитов. Часто эти дефекты возникают в лобково-копчиковой порции мышцы и могут быть обнаружены только с помощью МРТ-сканирования или 3D-ультразвукового исследования. Первичная дезорганизация мышечного компартмента, приводящая к ПТО, может быть разной степени выраженности, начиная от повреждения нескольких мышечных пучков до полного разрушения всей мышцы. Теоритически можно ожидать компенсации и /или компенсаторной миогенной гипертрофии поврежденных участков другими мышцами при незначительной травме, однако более серьезные повреждения невозможно скомпенсировать функцией соседних мышц [22].
Подобная работа была проведена R. Kearney и соавт. (2017), По ее результатам, у пациенток, перенесших вагинальные роды, дефекты миогенного компартмента были обнаружены в более чем половине мышц тазового дна. По мнению авторов, в 70% случаев только по степени дефекта миогенного компартмента леваторов можно диагностировать наличие ПТО у женщины [24]. Согласно данным Berger и соавт. (2014), дефект леваторов с первичной миопа-
тией представляет один из самых значимых факторов риска ПТО, причем более высокая степень пролапса коррелирует с увеличением тяжести мышечных дефектов [23]. Другими исследователями отмечено, что у пациенток с ПТО изменяется пропорциональное соотношение мышечных волокон, содержащих медленные и быстрые изоформы миозина.
Итак, в настоящее время вектор интереса исследователей направлен на такие направления патогенеза ПТО, как избыточный окислительный стресс в фибробластах соединительной ткани, особенности строения тканей. Изучается отношение коллагена I типа к коллагену III и V типов, количество COL1A1 MMP-2,TIMP-2 и TGF-ß1, эластина, толщина собственно соединительнотканной пластинки и базальной мембраны, выявлена зависимость между количеством глад-комышечного актина и риском ПТО. Подтверждено, что коллаген I типа определяет прочность фибрилл, и,напротив, относительное увеличение коллагена III типа приводит к уменьшению прочности соединительной ткани. Результаты авторов о влиянии TGF-ß1 на соединительную ткань противоречивы, что свидетельствует о необходимости дополнительных исследований.
Мы солидарны с точкой зрения ряда авторов, что окислительный стресс способствует деградации коллагена и практически признан одним из ведущих звеньев патогенеза ПТО. Патологический процесс формирования ПТО на молекулярном уровне включает ингибирование анаболизма коллагена, косвенное усиление его катаболизма посредством влияния на протеолитические ферменты и MMP, прямое цитотоксическое влияние на фибробласты, индукцию апоптоза в них.
Важно отметить, чем раньше начата терапия ПТО, тем в большей степени минимизированы клинические фенопиты прогрессирующего течения болезни. Терапию на начальных стадиях ПТО следует начать с консервативного подхода. Комплексный консервативный подход включает:
■ назначение комплекса упражнений, направленных на укрепление мышц тазового дна (упражнения Кегеля, применение вагинальных конусов);
■ тренировку мышц тазового дна в режиме биологической обратной связи.
Тренировка мышц тазового дна является эффективной профилактикой пролапса при ненарушенном тазовом дне, а также в послеоперационном периоде в качестве реабилитационных мероприятий [1]. Лечение ПТО можно начинать с использования пессариев - влагалищных устройств различных форм и размеров, разработанных для временной поддержки тазовых органов и облегчения симптомов пролапса. Необходимо подбирать наиболее эффективную и удобную формы и размеры пессария. Как правило, их применяют при I, реже при II степени пролапса по Pelvic Organ Prolaps Quantification. Также их можно использовать при высоком риске оперативного вмешательства или анестезиологического пособия, а также при необходимости отсрочить операцию и на догоспитальном этапе для подготовки к операции. Различные модификации пессариев отличаются по форме, размеру, материалу изготовления, плотности и присущей им функции. Наиболее предпочтительны пессарии из силикона. Различаются поддерживающие пессарии (кольцо,
чашеобразный и др.) и пессарии, заполняющие внутреннее пространство (кубический, надувной, грибовидный и др.). Величина их изменяется от 50 до 80 мм; для оптимального размера используют подборочные кольца. При ПТО и недержании наиболее эффективны поддерживающие пессарии с леватором [1].
Несомненно, патогенетически обоснованным методом лечения ПТО следует считать хирургический. Современная хирургия в состоянии оказать эффективную помощь при лечении любого вида пролапса и позволить женщине достойно провести осень своей жизни. На сегодняшний день предложено более 400 способов оперативного лечения опущения матки. Каждый из них наряду с определенными преимуществами имеет и недостатки, что в основном выражается в рецидивах заболевания. Последние чаще всего возникают в течение первых 3 лет после вмешательства. При выборе методики операции врачу необходимо принимать во внимание возраст пациентки, общее состояние здоровья, степень и вид ПТО, сопутствующие болезни шейки матки и тазовые патологии, особенности менструальной функции и половой жизни, планируемые беременности и роды. Безусловно, важную роль играют опыт хирурга и его предпочтения. При выборе операции врачу необходимо выбрать доступ (вагинальный, абдоминальный, комбинированный), объем операции (выполнение гистерэктомии), а также определить возможные исходы лечения.
Основные принципы хирургического лечения ПТО:
■ избавление от симптомов;
■ восстановление нормальных анатомических взаимоотношений всех смежных органов, вовлеченных в пролапс;
■ восстановление, улучшение и дальнейшая защита функциональных способностей органов таза;
■ предотвращение травмы или ухудшения функции смежных органов;
■ использование хирургических технологий, имеющих максимально низкое число рецидивов и лучшие функциональные результаты, позволяющие значительно улучшить качество жизни;
■ применение малоинвазивных методов хирургического лечения.
Заключение
Обобщая вышеизложенные данные, нужно отметить, что данные исследований последних лет заметно расширили представления об этиологии и патогенезе ПТО. Однако вопросы этиологии и патогенеза генитального пролапса, начиная от данных о его распространенности и структуре, в том числе у пациенток репродуктивного возраста, роли отдельных факторов риска и их сочетаниях, патогенетических механизмах развития все еще далеки от окончательного решения. Ни одна из множества современных, в том числе рассмотренных в настоящем обзоре, теорий не объясняет полностью все причины формирования ПТО. Необходимо уточнить влияние системной дисплазии соединительной ткани, обусловленность ею патогенеза травматических и посттрав-
матических пролапсов, роль фенотипа и наследственных факторов. Особого внимания требуют патогистохимические изменения с позиции молекулярной медицины в тканях фи-брозно-апоневротической системы при ПТО. Перспективно изучение влияния нарушений стероидогенеза на состояние тазового дна в целом и связь уровня дезорганизации фас-циально-лигаментарного аппарата с риском формирования
и тяжестью ПТО. Следует подчеркнуть, что специалист, занимающийся проблемой ПТО у женщин, должен учитывать все патогенетические аспекты этого комплексного заболевания, отлично ориентироваться в особенностях анатомии и физиологии, владеть различными методами диагностики, а также всеми видами оперативных вмешательств, используемых в хирургическом лечении.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Оразов Мекан Рахимбердыевич - доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: [email protected]
Хамошина Марина Борисовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перина-тологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: [email protected]
Носенко Елена Николаевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 «Одесский национальный медицинский университет» МОЗ Украины E-mail: [email protected]
Силантьева Елена Сергеевна - доктор медицинских наук, заместитель главного врача по реабилитации клинического госпиталя «Лапино», Московская область, Лапино E-mail: [email protected]
Кампос Елена Сергеевна - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 1023-1027. [Guide to the out-patient and polyclinic help in obstetrics and gynecology. Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 1023-7. (in Russian)]
2. Weber A.M., Brubaker L., Brown M.B. Corrections to report of a trial of burch colposuspension. NICHD Pelvic Floor Disorders Network Investigators. N Engl J Med. 2016; 374 (23): 2295.
3. DeLancey J.O., Swenson C.W., Morgan D.M., George J., et al. Effect of cystocele repair on cervix location in women with uterus in situ. Female Pelvic Med Reconstr Surg. 2017; 10: 1097.
4. Lubowski D.Z., Patton V., Abraham E. Sacral nerve stimulation for faecal incontinence: medium-term follow-up from a single institution. Aust N Z J Surg. 2017; 87 (6): 462-6.
5. Chung C.P., Cao S., Wakabayashi G., Han E.S. Management of pelvic floor disorder in a diethylstilbestrol daughter. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2017; 30 (3): 291-2.
6. Meijerink A.M., van Rijssel R.H. Tissue composition of the vaginal wall in women with pelvic organ prolapse. Gynecol Obstet Invest. 2013; 75 (1): 21-7.
7. Kim T., Sridharan I., Ma Y., Zhu B., et al. Identifying distinct nano-scopic features of native collagen fibrils towards early diagnosis of pelvic organ prolapse. Nanomedicine. 2016; 12 (3): 667-75.
8. Boreham M.K., Wai C.Y., Miller R.T., Schaffer J.I., et al. Morphometric analysis of smooth muscle in the anterior vaginal wall of women with pelvic organ prolapse. Am J Obstet Gynecol. 2013; 187: 56-63.
9. Kerkhof M.H., Ghazanfari S., Zandieh-Doulabi B., Stoop R., et al. Vaginal fibroblastic cells from women with pelvic organ prolapse produce matrices with increased stiffness and collagen content. Sci Rep. 2016; 6: 22971.
10. Qi X.Y., Hong L., Guo F.Q., Fu Q., et al. Expression of transforming growth factorbeta 1 and connective tissue growth factor in women with pelvic organ prolapse. Saudi Med J 2011; 32: 474-8.
11. Lin S.Y., Tee Y.T., Ng S.C., Chang H., et al. Changes in the extracellular matrix in the anterior vagina of women with or without prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007; 18: 43-8.
12. Karam J.A., Vazquez D.V., Lin V.K., Zimmern P.E. Elastin expression and elastic fibre width in the anterior vaginal wall of postmenopausal women with and without prolapse. BJU Int 2007; 100: 346-50.
13. Jackson S.R., Avery N.C., Tarlton J.F., Eckford S.D., et al. Changes in metabolism of collagen in genitourinary prolapse. Lancet. 1996; 347: 1658-61.
14. Connell K.A. Elastogenesis in the vaginal wall and pelvic-organ prolapse. N Engl J Med 2011; 364: 2356-8.
15. Alarab M., Drutz H., Lye S. Static mechanical loading influences the expression of extracellular matrix and cell adhesion proteins in vaginal cells derived from premenopausal women with severe pelvic organ prolapse. Reprod Sci. 2016; 23 (8): 978-92.
16. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956; 11: 298-300.
17. Liu C., Wang Y., Li B.S., Yang Q., et al. Role of transforming growth factor ß-1 in the pathogenesis of pelvic organ prolapse: a potential therapeutic target. Int J Mol Med. 2017 Jun 26. URL: https://doi.org/10.3892/ ijmm.2017.3042.
18. Pimentel D.R., Amin J.K., Xiao L., Miller T., et al. Reactive oxygen species mediate amplitude-dependent hypertrophic and apoptotic responses to mechanical stretch in cardiac myocytes. Circ Res. 2011; 89: 453-60.
19. Kroese L.J., Scheffer P.G. 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and cardiovascular disease: A systematic review. Curr Atheroscler Rep. 2014; 16: 452.
20. Gordon K.J., Blobe G.C. Role of transforming growth factor-beta superfamily signaling pathways in human disease. Biochim Biophys Acta. 2008; 1782: 197-228.
21. Moalli P.A., Klingensmith W.L., Meyn L.A., Zyczynski H.M. Regulation of matrix metalloproteinase expression by estrogen in fibroblasts that are derived from the pelvic floor. Am J Obstet Gynecol. 2002; 187: 72-79
22. Swenson C.W., Simmen A.M., Berger M.B., Morgan D.M., et al. The long and short of it: anterior vaginal wall length before and after anterior repair. Int Urogynecol J. 2015; 26 (7): 1035-9.
23. Berger M.B., Morgan D.M., DeLancey J.O. Levator ani defect scores and pelvic organ prolapse: is there a threshold effect? Int Urogynecol J. 2014; 25 (10): 1375-9.
24. Kearney R., Guire K., Miller J.M., Hussain H., et al. Comparison of levator ani muscle defects and function in women with and without pelvic organ prolapse. Obstet Gynecol. 2017; 109: 295-302.
25. Swenson C.W., KoLenic G.E., Trowbridge E.R., Berger M.B., et aL. Obesity and stress urinary incontinence in women: compromised continence mechanism or excess bLadder pressure during cough? Int UrogynecoL J. 2017 Feb 1. doi: 10.1007/s00192-017-3279-6.
26. Дубинская Е.Д., Колесникова С.Н., Бабичева И.А. и др. Анатомические особенности структур тазового дна при ранних формах пролапса тазовых органов // Доктор. Ру. Гинекология. Эндокринология. 2016. № 8 (125)-№ 9 (126). С. 21-24. [Dubinskaya E.D., KoLesnikova S.N., Babicheva I.A. et aL. Anatomic features of structures of a peLvic bottom at earLy forms of a peLvic proLapse. Doktor. Ru. GinekoLogiya. EndokrinoLogiya [Doctor. Ru. GynecoLogy. EndocrinoLogy]. 2016; 8 (125) -9 (126): 21-4. (in Russian)]
27. Радзинский В. Е., Дурандин Ю. М., Токтар Л. Р. и др. Прогнозирование и оценка факторов риска травмы промежности у первородящих // Вестн. РУДН. Сер. Медицина. Акушерство и гинекология. 2006. № 1. С. 24-28. [Radzinskiy V.E., Durandin Yu.M., Toktar L.R. et aL. Forecasting and assessment of risk factors of an injury of crotch at primipara. Vestnik RUDN. Seriya Meditsina. Akusherstvo i ginekoLogiya [RUDN buLLetin. Medicine series. Obstetrics and gynecoLogy]. 2006; 1: 24-8. (in Russian)]
