CC BY
48
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Gerasimova N.G., Gorbatov М.А., Chashina Т.Е. Primenenie singulyara V Ьа-шпо} terapiibronxial'noj а^ту и detej. Detskaya Ьо1'пса. 2012. № 2. S. 56-58.
6. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицинское информационное агенство, 2015. 144 с.
Ва1аЬо1^п 1.1., Bulgakova \/.А. Вюпх'аШауа astma и detej. М.: Medicinskoe informacionnoe адег&Ъ/о, 2015. 144 s.
7. Геппе Н.А. Бронхиальная астма у детей. Направления в совершенствовании ведения пациентов. Медицинский совет. 2013. № 11. С. 26-32.
Geppe N.A. Bronxial'naya astma u detej. Napravleniya v sovershenstvovanii vedeniya pacientov. Medicinskij sovet. 2013. № 11. S. 26-32.
8. Болотских В.И. Клинико-лабораторное обоснование использования дифференцированной иммунокоррекции в комплексном лечении бронхиальной астмы: автореф. дис. ... д. м. н. 2007. 48 с.
Bolotskix V.I. Kliniko-laboratornoe obosnovanie ispol'zovaniya differen-tsirovannoj immunokorrekcii v kompleksnom lechenii bronxial'noj astmy: avtoref. dis.... d. м. n. 2007.48s. \
УДК: 616.16-008-092-053.2:616.248
Код специальности ВАК: 14.01.08
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ КАПИЛЛЯРНО-ТРОФИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ
Т.Г. Глазова, А.И. Рывкин, Н.С. Побединская, Р.М. Ларюшкина, И.В. Тентелова,
ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия»
Дата поступления 20.03.2018
Глазова Татьяна Геннадьевна - e-maii: [email protected]
Цель исследования. Проанализированы параметры микрогемодинамики и регионального кровотока с целью уточнения их значимости в формировании синдрома капиллярно-трофической недостаточности при бронхиальной астме у детей. Материал и методы. Обследовано 225 пациентов в возрасте от 6 до 14 лет, страдающих бронхиальной астмой. Изучены легочный и капиллярный кровоток, респираторная активность легких, морфофункциональные параметры тромбоцитов, эритроцитов и эндотелия в зависимости от особенностей течения заболевания. Результаты. Зарегистрированы снижение тканевой перфузии, низкая вазомоторная активность и застойно-стазические явления в системе микроциркуляции, накопление в кровотоке патологических форм клеток крови, их функциональная несостоятельность, изменение морфофункционального статуса эндотелиальных клеток: Сопряженность изучаемых параметров с активностью воспаления и респираторной дисфункцией при достижении контроля заболевания дают возможность рассматривать их в качестве маркеров капиллярно-трофической недостаточности, которые являются предикторами риска обострений и обосновывают необходимость персонификации схем терапии для этих пациентов.
Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, региональная гемодинамика, капиллярный кровоток, клетки крови, эндотелий, капиллярно-трофическая недостаточность.
Purpose of the study. The parameters of microhemodynamics and regional blood flow have been analyzed with the aim of clarifying their significance in the formation of capillary! trophic insufficiency syndrome in children with bronchial asthma. Material and methods. 225 patients aged from 6 to 14 years with bronchial asthma were examined. Pulmonary and capillary blood flow, pulmonary respiratory activity, morphofunctional parameters of platelets, erythrocytes and endothelium were studied depending on the course of the disease. Results. A decrease in tissue perfusion, low vasomotor activity and stagnant! stasis phenomena in the microcirculation system, accumulation of pathological forms of blood cells in the bloodstream, their functional inconsistency, a change in the morphofunctional status of endothelial cells were recorded. Conjugacy of the studied parameters with the activity of inflammation and respiratory dysfunction with the achievement of disease control makes it possible to consider them as markers of capillary! trophic insufficiency, which are predictors of the risk of exacerbations and justify the need for personification of therapy schemes for these patients.
Key words: children; bronchial asthma; regional hemodynamics; capillary blood flow;
blood cells; endothelium, сapillarotrophic insufficiency.
Введение
Бронхиальная астма (БА) занимает одно из ведущих мест в структуре бронхолегочной патологии у детей, приобретая важное медико-социальное значение [1-4]. Несмотря на внедрение в клиническую практику рекомендаций и протоколов ведения больных, стандартизацию лечения, основанную на ступенчатом подходе, направленную на достижение контроля симптомов заболевания, минимизацию риска обострений и предупреждение развития необратимой структурной перестройки бронхов, темпы обратного развития воспалительного процесса в бронхо-легочной системе на фоне проводимой терапии часто не достигают ожидаемых результатов.
Обязательным компонентом воспалительного процесса при заболеваниях органов дыхания, наряду с респираторной дисфункцией, являются нарушения региональной микрогемодинамики [2]. Проведенные ранее нами исследования показали участие гемоциркуляторных нарушений в механизмах персистенции воспаления в респираторном тракте при бронхиальной астме у детей [5, 6]. Мы полагаем, что их сопряженность с изменениями морфофункционального статуса клеток крови, ее реологических свойств, эндотелия может составлять патогенетическую основу формирования синдрома капиллярнотрофической недостаточности и персистирующе-го течения заболевания с последующим ремоделированием
бронхов. Работ, касающихся комплексного рассмотрения этих вопросов и раскрывающих патогенетические аспекты формирования капиллярно-трофической недостаточности при бронхиальной астме у детей мы не встретили.
Цель исследования: раскрыть особенности изменений регионарного кровотока, микрогемодинамики, морфологических и функциональных параметров клеток крови и эндотелия для того, чтобы обосновать их значимость в формировании синдрома капиллярно-трофической недостаточности при БА у детей.
Материал и методы
В исследование включено 225 детей с бронхиальной астмой. Возраст больных составил 6-14 лет. Диагноз устанавливался на основании общепринятых критериев заболевания [1, 2]. Контрольная группа включала 35 детей. Исследование проведено в пульмонологическом отделении для детей Ивановской областной клинической больницы. Применялись следующие критерии включения: установленный диагноз бронхиальной астмы различной степени тяжести и уровня контроля. Критерии исключения: сопутствующая соматическая патология у детей с бронхиальной астмой, отсутствие информированного согласия участия пациентов и их законных представителей в исследовании.
В возрасте 11-14 лет было 60,8%, 6-10 лет - 39,2% детей. Девочки составили 47%, мальчики - 53,0%. Легкая перси-стирующая астма зарегистрирована у 37,6%, среднетяже-лая - у 31,1%, интермиттирующая - у 19,2%, тяжелая - у 12,1% больных. Длительность заболевания не превышала двух лет у 25,9% детей, три-четыре года - у 25,3%, более пяти лет - у 48,8%.
Были изучены: легочный кровоток и вентиляция по данным зональной реопульмонографии (РПГ) на реографе «Реоспектор-3» фирмы «Нейрософт», капиллярный кровоток при помощи лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДф) на аппарате «ЛАКК-01» (НПП «Лазма», Москва). С помощью лазерного анализатора капиллярного кровотока определяли значения тканевой перфузии (ПМ) и эффективности микроциркуляции (ИЭМ).
Морфометрия эритроцитов проводилась при помощи гематологического анализатора. Поверхностная цитоархитек-тоника красных клеток крови исследовалась с помощью фазово-контрастной микроскопии [7]. О реологических свойствах эритроцитов судили по показателю деформации - ПД) [8, 9], среднему размеру агрегата (СРА), проценту неагрегированных эритроцитов (ПНЭ) и показателю агрегации (ПА).
Тромбоцитарные морфологические параметры изучены при помощи автоматического гематологического анализатора «Cobas Vega». Функционально-биохимические показатели тромбоцитов оценивали по их адгезивно-агрегационным свойствам (экспресс-методом с ристомицином) [10], внутриклеточному уровню катехоламинов и серотонина -флуоресцентно-гистохимическим методом [11], уровню нитрат-ионов NO3- - методом потенциометрического исследования, содержанию малонилдиальдегида (МДГ) в мембранах по методу R. Yagi [12]. Липидный состав мембран тромбоцитов: общие фосфолипиды и холестерин определяли при помощи тонкослойной хроматографии.
О состоянии эндотелия судили по следующим параметрам плазмы: содержанию циркулирующих эндотелиоцитов (ЦЭ)
[13],концентрации нитрит-ионов (NO2-) (при помощи реактива Griess [14]), уровню эндотелина-1, активности плазми-новой системы - тканевого активатора плазминогена (t-PA), его ингибитора (PAI) и фактора Виллебранда (ФВ), определяемых методом иммуноферментного анализа. Уровень антитромбина III в плазме определяли амилолитическим методом при помощи хромогенных субстратов (прибор «STA Compakt» фирмы «Diagnostika Stago»).
Концентрацию нитрит-ионов (NO2-) в легочном экспирате определяли с помощью реактива Griess [14].
Функцию внешнего дыхания исследовали с помощью компьютерной спирометрии (прибор «SPIROSIFT-3000»).
Статистическая обработка данных осуществлялась методом вариационной статистики. При соответствии параметров критериям нормального распределения оценку достоверности различий показателей осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
У детей с бронхиальной астмой были выявлены изменения регионарного кровотока, детерминированные периодом, давностью, тяжестью заболевания и сопряженные с изменениями морфофункциональных параметров клеток крови.
При легкой БА зарегистрированы изменения региональной гемодинамики адаптационного характера: перераспределение интенсивности кровотока различных зон легких, направленное на поддержание эффективного газообмена. В периоде обострения среднетяжелой БА выявлены гипер-волемия малого круга кровообращения, обедненный кровоток в нижних отделах легких и повышение сосудистого тонуса. В ремиссию заболевания на фоне изоволемии отмечена сосудистая гипертензия и низкий уровень базального кровотока. Пролонгированное тяжелое течение заболевания сопровождалось формированием редукции сосудистого ложа: изменением апикально-базального градиента, гипокинетическими характеристиками местного кровотока и дефицитом перфузии в нижних зонах. Указанные сдвиги можно расценивать как дезадаптивные гемодинамические изменения в малом круге кровообращения.
В периоде ремиссии легкой астмы нарушения легочной гемодинамики нами не зарегистрированы. При среднетяжелой БА сосудистая дистония и уменьшение объема кровотока преимущественно в средних зонах легких сохранялись. При гипокинетическом варианте кровообращения регистрировались распространенная вазоконстрикция, выраженное обеднение малого круга кровообращения в средних и нижних отделах легких.
Нарушения циркуляции в ремиссию тяжелой астмы характеризовались повышением сосудистого тонуса, гипокинетическими расстройствами, приводящими к генерализованному обеднению кровотока.
БА у детей характеризовалась и преходящими изменениями капиллярного кровотока, которые зависели от тяжести и периода заболевания.
При обострении БА на фоне респираторных расстройств были выявлены снижение тканевой перфузии, неэффективность процессов регуляции тканевого кровотока и вазомоторной активности микрососудов, застойно-стазиче-ские микроциркуляторные процессы. Тяжелая астма характеризовалась прогрессированием микрогемодинами-ческих нарушений, усугублением застойно-стазических явлений, артериолоспазмом, снижением резервных воз-
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
можностей капиллярного кровотока и продуктивности микроциркуляции.
В ремиссию БА характер выявленных отклонений сохранялся, но степень выраженности их была меньше.
Микрогемодинамические нарушения у детей с БА были сопряжены с изменением морфофункционального статуса красных клеток крови.
Анализ гемореологического профиля выявил зависимость его сдвигов от тяжести заболевания. Так, у детей с интермит-тирующей БА способность эритроцитов к деформации (ПД - 0,14±0,02 у.е.) и агрегационная активность (ПА -1,2±0,04 у.е.) не отличались от таковой у здоровых детей (ПД - 0,15±0,01 у.е. и ПА - 1,24±0,04 у.е.). Однако уже при легкой персистирующей БА наблюдались эритроцитометри-ческие изменения, характеризующиеся снижением диаметра (6,9±0,05 мкм), объема эритроцитов (78,9±0,8 мм3) и общего количества дискоцитов (83,0±1,4%) на фоне увеличения содержания измененных форм красных клеток крови (эхиноциты - 5,2±1,1%; стоматоциты - 7,3±0,4%; дискоци-ты с «гребнем» - 4,4±0,2%) в сравнении с контролем (2,2±0,6%; 4,8±0,4%; 2,2±0,3% соответственно).
Более значимые реологические и микродинамические изменения зарегистрированы при обострении среднетяжелой БА. Параллельно снижению среднего объема эритроцитов (70,8±0,7 мм3), увеличению содержания дискоцитов с «гребнем» (5,4±0,1%), эхиноцитов (5,9±0,2%), стоматоци-тов (13,3±0,2%), дегенеративных клеток (4,5±0,2%) снижалась способность эритроцитов к деформации (ПД -0,13±0,003 у.е.) и нарастала их агрегационная активность (ПА - 1,4±0,01 у.е.; СРА - 5,3±0,03 у.е.; ПНЭ - 72,6±1,4%) в сравнении с легким течением заболевания.
При обострении тяжелой БА снижение показателя деформируемости (ПД - 0,11±0,003 у.е.) и увеличение агрегации эритроцитов (ПА - 1,8±0,03 у.е.; СРА - 5,8±0,04 у.е.; ПНЭ - 68,0±2,1 у.е.) достигали максимальных значений и были сопряжены со значительным увеличением дегенеративных форм красных клеток крови - 5,0±0,2%, выраженным микроцитозом (средний диаметр - 6,5 мкм) и сферуля-цией эритроцитов (MCV - 71,7±1,1 мм3).
В ремиссию заболевания характер нарушений исследуемых параметров сохранялся, свидетельствуя о пролонгировании гемореологических изменений.
В ремиссию легкой и среднетяжелой БА показатели агрегации и деформируемости красных клеток крови восстанавливались. Сохранялся высокий уровень эритроцитов с измененной цитоархитектоникой (эхиноциты - 4,8±0,7%; стоматоциты - 7,3±0,1%; дегенеративные клетки - 2,9±0,1%). Значения тканевой перфузии (ПМ - 3,05±0,1 ПЕ и 2,80±0,3 ПЕ) и эффективности микроциркуляции (ИЭМ - 2,38±1,1% и 1,9±0,1%) соответствовали уровню, близкому к значениям группы контроля (ПМ - 3,25±0,2 ПЕ и ИЭМ - 2,46+1,13%).
В ремиссию тяжелой астмы сохранялась низкая деформирующая способность эритроцитов (ПД - 0,12+0,002 у.е.) и высокая агрегационная активность (ПА - 1,8+0,03 у.е.; СРА - 5,7+0,02 у.е.; ПНЭ - 70,1+2,0%) на фоне измененной цитоархитектоники эритроцитов (эхиноциты -4,3+0,9%, дискоциты с выростом - 5,4+0,5%, стоматоциты - 9,8+0,5%).
Зарегистрированный синдром гиперагрегации эритроцитов был сопряжен с активацией тромбоцитов в виде статисти-
чески достоверного (р<0,01) увеличения их агрегационной способности (время агрегации - 3,57±0,2 с, контроль -6,3±0,04 с), внутриклеточной концентрации биоаминов: ка-техоламины - 2,8±0,02 у.е. (контроль - 1,27±0,04 у.е.), серо-тонин - 3,4±0,05 у.е. (контроль - 1,0±0,04 у.е.), NO3- -0,88±0,02 ммоль/л (контроль - 0,370±0,019 ммоль/л), МДА - 2,90+0,07 нмоль/мл (контроль - 1,49+0,02 нмоль/мл) и коэффициента холестерин/фосфолипиды - 2,7+0,3 у.е. (контроль - 1,2+0,2 у.е.). Повышение жесткости мембран тромбоцитов изменяет, по всей видимости, активность их ферментных и поверхностных рецепторных систем, усугубляя усиление адгезивных и агрегационных свойств клеток.
Активация тромбоцитов, на наш взгляд, потенцирует пер-систирующее образование тромбоцитарных микроагрегатов, выделение биологически активных веществ, вазокон-стрикцию с последующим формированием синдрома капиллярно-трофической недостаточности.
Показатели морфофункционального статуса тромбоцитов в периоде обострения были детерминированы тяжестью БА. Максимальная выраженность гиперагрегационного синдрома нами отмечена у детей с тяжелой астмой.
Агрегация тромбоцитов и активное высвобождение из них биоаминов, обладающих вазоконстрикторным действием, способствует развитию ангиоспазма, увеличению внутрисосудистой проницаемости, формированию капиллярно-трофической недостаточности, потенцирует развитие эндотелиального дисбаланса, что подтверждается выявленным в этот период БА альтерацией интимы сосудов в виде достоверного (р<0,01) повышения циркулирующих эндотелиоцитов до 19,9±0,5х104/л (контроль - 5,1±0,01х104/л). В периоде обострения БА зарегистрировано повышение активности ФВ (186,5+21,0%), уровня эндотелина-1 (1,4+0,01 фм.), нитрит-ионов (0,056+0,001 ммоль/л), концентрации t-PA (8,4+1,1 нг/мл), подавление выработки эндотелием ингибитора активатора плаз-миногена (8,28+2,0 нг/мл) и антитромбина III (62,7+10,2%).
Исследуемые эндотелиальные параметры варьировали в зависимости от степени тяжести БА.
Наименее значимые изменения были выявлены в период обострения интермиттирующей БА. Зарегистрировано повышение уровня NO2- в плазме крови (0,043+0,001 ммоль/мл). Антитромбогенная и фибринолитическая активность эндотелия не отличались от контрольных значений.
Обострение астмы средней степени тяжести характеризовалось достоверным (р<0,01) усилением деэндотелизации сосудов (ЦЭ - 21,70+0,5х104/л), увеличением активности ФВ (157,2+15,7%) и нарастанием уровня эндотелина-1 (1,04+0,01 фм.) по сравнению с аналогичными показателями при легкой БА (10,8+0,01х104/л, 138,4+13,3%, 0,49+0,02 фм. соответственно).
При тяжелой астме отмечена наибольшая степень де-сквамации интимы сосудов (ЦЭ - 27,0+0,2х104/л) и активации вазорегулирующих медиаторов, синтезирующихся в эндотелии: эндотелина-1 (1,39+0,01 фм.) и эндотелиального фактора релаксации (0,099+0,001 ммоль/мл) в сравнении с легкой персистирующей БА и астмой средней степени тяжести.
При обострении тяжелой БА выявлено наиболее значимое увеличение активности ФВ (176,6+14,3%), отражающего
высокую степень повреждения эндотелия и значимый риск внутрисосудистого тромбообразования, нарушающего капиллярно-трофические процессы.
При достижении контроля заболевания мы отметили тенденцию к нормализации параметров эндотелиальной системы, которые не достигали контрольных значений при сред-нетяжелой и тяжелой астме. У пациентов со среднетяжелой БА на фоне выравнивания содержания эндотелина-1 (0,78±0,03 фм.) удерживалась интенсивная десквамация эндотелия (ЦЭ -16,45±0,05х104/л) и активация ФВ (143,4±10,0%) в сравнении с контролем (эндотелин-1 -0,3±0,02 фм.; ЦЭ - 5,1±0,01х104/л и ФВ - 102,9±19,3%).
У детей с тяжелой астмой изучаемые параметры также не достигали уровня контрольных значений: сохранялась усиленная десквамация эндотелия (ЦЭ - 20,6±0,01х104/л), высокий вазопрессорный потенциал крови (эндотелин-1 -0,95±0,01 фм.) и сниженная плазминовая активность ^-РА -3,0±0,2 нг/мл, РА1 - 10,4±1,2 ед./мл).
По всей видимости, биологически активные субстанции, высвобождающиеся из активированных эндотелиальных клеток, в том числе эндотелин-1 и провоспалительные факторы, наряду с затрудненным кровотоком способствуют развитию синдрома капиллярно-трофической недостаточности и ремоделирования бронхов, с последующей резистентной бронхоконстрикцией и персистирующим течением патологического процесса.
Высокая сопряженность изменений параметров эндотелия, активности воспаления и респираторной дисфункции, сохраняющаяся при достижении ремиссии заболевания, позволяет рассматривать эндотелиальную дисфункцию в качестве патофизиологического маркера активности воспаления и капиллярно-трофической недостаточности, а также риска обострений и респираторной дисфункции независимо от уровня контроля БА.
Заключение
Таким образом, отмеченные нами у пациентов с бронхиальной астмой нарушения легочной гемодинамики, микроциркуляции, морфофункциональных показателей клеток крови и эндотелия, нитрит-ионов в конденсате вдыхаемого воздуха, сопряженные с респираторной дисфункцией, полностью не компенсирующиеся на фоне базисной терапии, могут приводить к перестройке и редукции сосудистого русла, стойкому снижению бронхиальной проходимости и, в конечном итоге, к значительным нарушениям транскапиллярного обмена и ремоделированию бронхолегочной системы, что обосновывает необходимость поиска дополнительных терапевтических подходов в системе наблюдения детей, больных бронхиальной астмой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2014 г.) / пер. с англ. под ред. А.С. Белевского. М.: Российское респираторное общество, 2015. 148 с.
Global'naya strategiya lecheniya iprofilaktikibronkhial'noj astmy (peresmotr 2014 g.) /per. s angl. pod red. A.S. Belevskogo. M.: Rossijskoe respiratornoe ob-shhestvo, 2015. 148s.
2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет, 2017. 160 с.
Nacional'naya programma «Bronxial'naya astma u detej. Strategiya lecheniya iprofilaktika». 5-ye izd., pererab. i dop. M.: Original-maket, 2017. 160 s.
3. Bacharier L. B., Boner A., Carlsen K. H., Eigenmann P. A., Frischer T. et al. Diagnosis and-treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy. 2008. Vol. 63. № 1. P. 5-35.
4. Bisgaard H., Bonnelykke K. Long-term studies, of thel natural history of asthma in childhood. J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. № 2. 187-197 р.
5. Андрианова Е.Н. Бронхиальная астма у детей. Патогенетические механизмы вентилляционно-перфузионных нарушений, диагностика, прогнозирование, реабилитация / Е.Н. Андрианова, Н.А. Геппе, А.И. Рывкин. - Иваново: Иван. гос. мед. акад., 2002. 268 с.
Andrianova E.N. Bronxial'naya astma u detej. Patogeneticheskie mexanizmy ventillyacionno-perfuzionnyx narushenij, diagnostika, prognozirovanie, reabilit-aciya/E.N. Andrianova, N.A. Geppe, A.I. Ryvkin. - Ivanovo: Ivan. gos. med. akad., 2002.268s.
6. Рывкин А.И., Глазова Т.Г., Ларюшкина Р.М., Побединская Н.С. Структурно-метаболический статус и функциональные свойства эндотелия при бронхиальной астме у детей. Медицинский альманах. 2013. № 6 (30) . С. 125-127.
Ryvkin A.I., Glazova T.G., Laryushkina R.M., Pobedinskaya N.S. Strukturno-metabolicheskij status i funkcional'nye svojstva endoteliya pri bronxial'noj ast-me u detej. Medicinskij al'manax. 2013. № 6 (30). S. 125-127.
7. Иванникова А.С., Почивалов А.В. Особенности течения бронхиальной астмы у детей на фоне дисплазии соединительной ткани. Российский педиатрический журнал. 2015. Т. 18. № 1. С. 10-14.
Ivannikova A.S., Pochivalov A.V. Osobennosti techeniya bronxial'noj astmy u detej na fone displazii soedinitel'noj tkani. Rossijskij pediatricheskij zhurnal. 2015. T. 18. № 1. S. 10-14.
8. Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование системы крови в клинической практике. М.: Триада-Х, 1998. 480 с.
Kozinec G.I., Makarova V.A. Issledovanie sistemy krovi v klinicheskoj praktike. M.: Triada-X, 1998.480 s.
9. Шиляев Р.Р. и др. Диагностика нарушений реологических свойств крови, центральной и мозговой гемодинамики у детей грудного возраста с осложненной пневмонией. Педиатрия. 1992. № 4. С. 24-29.
Shilyaev R.R. i dr. Diagnostika narushenij reologicheskix svojstv krovi, central'noj i mozgovoj gemodinamiki u detej grudnogo vozrasta s oslozhnen-noj pnevmoniej. Pediatriya. 1992. № 4. S. 24-29.
10. Reid H.L. Barnes A.T., Lock P.I. A simple method for measuring erythrocyte deformability. J. Clin. Patol. 1976. Vol. 29. № 9. Р. 858-885.
11. Берковский А.Л., Васильев С.А. Жердеева Л.В. и др. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. М. 2012. 30 с.
Berkovskij A.L., Vasil'ev S.A. Zherdeeva L.V. i dr. Posobie po izucheniyu adgezivno-agregacionnoj funkcii trombocitov. M. 2012.30 s.
12. Диндяев С.В. Биоаминпозитивные структуры матки крыс в процессе полового цикла. Вестник Ивановской медицинской академии. 2006. Т. 11. № 3-4. С. 25-30.
Dindyaev S.V. Bioaminpozitivnye struktury matki krys v processe polovogo cikla. Vestnik Ivanovskoj medicinskoj akademii. 2006. T. 11. № 3-4. S. 25-30.
13. Yagi R., Omhawa H., Chishi N. Analyt. Biochem. 1979. Vol. 95. P. 351-358.
12. Петрищев Н.Н., Беркевич О.А., Власов Т.Д. и др. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови. Клиническая и лабораторная диагностика. 2001. № 1. С. 50-52.
Petrishhev N.N., Berkevich O.A., Vlasov T.D. i dr. Diagnosticheskaya cennost' opredeleniya deskvamirovannyx endotelial'nyx kletok v krovi. Klinicheskaya i laboratornaya diagnostika. 2001. № 1. S. 50-52.
13. Фланаган Р.Дж. и др. Основы аналитической токсикологии. Женева: ВОЗ, 1997. 7 с.
Flanagan R.Dzh. i dr. Osnovy analiticheskoj toksikologii. Zheneva: VOZ, 1997. 7 s. \
