CC BY
5УДК 616-092.9 DOI: 10.29039/2224-6444-2022-12-3-5-12
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ И ПОВРЕЖДЕНИЯ НЕФРОНА ОБСТРУКТИВНОЙ И КОНТРАЛАТЕРАЛЬНОЙ ПОЧЕК ПРИ ОДНОСТОРОННЕЙ ОБСТРУКЦИИ МОЧЕТОЧНИКА
Акименко М. А.1, Колмакова Т. С.1, Воронова О. В.2, Макалиш Т. П.3
'Кафедра медицинской биологии и генетика ФГБОУ ВО «Ростовский государственный университет», 344022, пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Россия
2Кафедра судебной медицины ФГБОУ ВО «Ростовский государственный университет», 344022, пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Россия
3Центральная научно-исследовательская лаборатория (ЦНИЛ), Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Акименко Марина Анатольевна, ассистент кафедры медицинской биологии и генетика ФГБОУ ВО «Ростовский государственный университет», e-mail: akimenkoma@yandex.ru
For correspondence: Akimenko M. A., Assistant of the Department of Medical Biology and Genetics, Rostov State University, e-mail: akimenkoma@yandex.ru
Information about authors:
Akimenko М. А., https://orcid.org/0000-0001-8792-6911 Kolmakova Т. S., https://orcid.org/0000-0002-1923-3168 Voronova О. V., https://orcid.org/0000-0003-0542-6900 Makalish T. P., https://orcid.org/0000-0003-1884-2620
РЕЗЮМЕ
Обструктивная уропатия является причиной 10% случаев острой почечной недостаточности и 4% хронической почечной недостаточности - одной из лидирующих причин смертности во всем мире. Длительная обструкция мочевыводящих путей приводит к заметным патологическим изменениям в почке, нарушая ее нормальное функционирование. Изучение патогенетических механизмов повреждения обструктивной и контралатеральной почек позволит установить критерии оценки необратимого повреждения почечной ткани, совершенствовать систему диагностики. Экспериментальное исследование выполнено на взрослых кроликах с воспроизведением модели полной односторонней обструкции левого мочеточника. В исследовании анализировали структурные изменения в нефроне обструктивной и контралатеральной почек, оценивали общее состояния организма животного по общему анализу крови и мочи и определяли наличие продуктов эндогенной интоксикации. Результаты работы позволили установить основные патогенетически механизмы развития заболевания, определить значимые структурные изменения в нефроне обструктивной и контралатеральной почках при длительной односторонней обструкции мочеточника, а также оценить диагностическое значение маркеров эндогенной интоксикации.
Ключевые слова: патогенез, адаптация, повреждение нефрона, почка, односторонняя обструкция мочеточника.
PATHOGENETIC MECHANISMS OF ADAPTATION AND DAMAGE OF THE NEPHRON IN THE OBSTRUCTIVE AND CONTRALATERAL KIDNEY IN UNILATERAL URETER OBSTRUCTION
Akimenko M. A.1, Kolmakova T. S.1, Voronova O. V.1, Makalish T. P.2
'Rostov State University, Rostov-on-Don, Russia
2Central research laboratory, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Obstructive uropathy is the cause of 10% of acute renal failure and 4% of chronic renal failure, one of the leading causes of death worldwide. Prolonged obstruction of the urinary tract leads to noticeable pathological changes in the kidney, disrupting its normal functioning. The study of the pathogenetic mechanisms of damage to the obstructive and contralateral kidneys will make it possible to establish criteria for assessing irreversible damage to the renal tissue and improve the diagnostic system. An experimental study was performed on adult rabbits with the reproduction of a model of complete unilateral obstruction of the left ureter. The study analyzed structural changes in the nephron of the obstructive and contralateral kidneys, assessed the general condition of the animal's body according to the general analysis of blood and urine, and determined the presence of endogenous intoxication products. The results of the work made it possible to establish the main pathogenetic mechanisms of the development of the disease, to determine significant structural changes in the nephron of obstructive and contralateral kidneys with prolonged unilateral ureteral obstruction, and to evaluate the diagnostic value of markers of endogenous intoxication.
Key words: pathogenesis, adaptation, nephron damage, kidney, unilateral ureteral obstruction
Эпидемиологические исследования отмечают стойкую тенденцию к росту заболеваемости населения хроническими болезнями почек (ХБП) на фоне обструкции [1-3]. Согласно результатам популяционного мета-анализа обструктивная уропатия (ОУ) является причиной 10% случаев острой почечной недостаточности и 4% хронической почечной недостаточности (ХПН) - одной из лидирующих причин смертности во всем мире [4]. Основная проблема ОУ - затяжной бессимптомный период, что приводит к необратимым повреждениям почки [5]. Длительная обструкция мочевыводящих путей приводит к заметным патологическим изменениям в почке, нарушая ее нормальное функционирование [6].
Риск прогрессирования заболевания и эффективность лечения зависят от продолжительности обструкции и своевременной диагностики патологии [7; 8]. С учетом высокой социальной значимости ОУ как заболевания, приводящего к инвалидизации молодого трудоспособного населения, изучение патогенетических механизмов повреждения обструктивной и контралатераль-ной почек позволит установить критерии оценки необратимого повреждения почечной ткани, совершенствовать систему диагностики. Выполнить такого рода исследование в клинических условиях маловероятно, в связи с чем, актуальным является изучение последовательности изменений в почках на экспериментальной модели механической обструкции мочеточника.
Цель нашего исследования - определить патогенетические механизмы адаптации и повреждения нефрона обструктивной и контрала-теральной почек при односторонней обструкции мочеточника (ООМ) и оценить диагностическое значение изучения уровня маркеров эндогенной интоксикации в острый период заболевания.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Методологической основой работы является научный эксперимент, системность и междисци-плинарность, выраженная в подборе широкого спектра методов исследования, а также классический сравнительный математический подход оценки числовых показателей измерений в контрольной и основных группах. В ходе исследования воспроизводилась экспериментальная модель односторонней механической обструкции мочеточника на 27 взрослых кроликах по методике Giamarellors-Bourbalis E. с соавторами описанной в работе «Immunomodulatory Clarithromycin Treatment of Experi-mental Sepsis and Acute Pyelonephritis Caused by multidrug-Resistant Pseudomo-nas aeruginosa» [9]. Эксперимент выполнен в соответствии с «Правилами проведения качественных клинических испы-
таний в Российской Федерации» (утверждены Минздравом РФ и введены в действие с 1 января 1999 года), предусматривающими проведение экспериментов на животных при условии обоснования цели исследования, определения вида и числа животных, необходимых для решения поставленных задач. Содержание, питание, уход за животными и выведение из эксперимента выполнено в соответствии с этическими нормами обращения с животными, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и иных научных целей, Федерацией европейских ассоциаций по науке о лабораторных животных и Международным советом по науке о лабораторных животных. Вместе с тем, принимались во внимание положения Хельсинской декларации и рекомендации, содержащиеся в Директивах Европейского сообщества (86/609 ЕС). В исследовании кроликов разделили на 4 группы. Первая (контрольная) представляла собой ложно оперированных (ЛО) животных в количестве 9 особей. Три опытных группы по 6 особей в каждой - оперированные животные, с полной механической односторонней обструкцией мочеточника сроком 7, 14 и 21 сутки. Исследовали кровь, мочу и ткань обструктивной и контралатеральной почек в указанные сроки эксперимента.
Для оценки определения общего состояния организма проводили лабораторное исследование крови - общий анализ крови (ОАК) на 3, 7, 14 и 21-е сутки ООМ. В ОАК оценивали динамику уровня лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, тромбоцитов. Кроме этого, в сыворотке крови устанавливали наличие малонового диальдегида (МДА), больших и малых циркулирующих иммунных комплексов (БИК и МИК), а также молекул средней массы (МСМ) как маркеров эндогенной интоксикации (ЭИ). На 7, 14 и 21 сутки эксперимента для выявления патофизиологических процессов в почках и мо-чевыводящих путях выполнялось исследование мочи (ОАМ) на следующие показатели: белок, билирубин, кетоновые тела, глюкоза, эритроциты и лейкоциты.
Фиксация ткани почек осуществлялась в 10% забуференном нейтральном формалине в течение 24 часов с последующей проводкой, уплотнением, заключением в парафиновую среду, микротомией биологического материала и окраской препаратов по общепринятым гистологическим методикам. Для микроскопии и анализа структурных изменений в исследуемых образцах использовали сканер гистопрепара-тов с программным обеспечением (Aperio CS2 Leica, Germany). Статистический анализ полученных данных проводился с применением па-
кета R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) с помощью статистического U-критерия Манна-Уитни для сравнения медиан количественных показателей.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты выполненной работы позволили установить основные патогенетически значимые структурные изменения в нефроне обструк-тивной и контралатеральной почек при длительной односторонней обструкции мочеточника, а также оценить диагностическое значение маркеров эндогенной интоксикации.
В ранние сроки (3 -7 сутки) обструкции кли-нико-лабораторные свидетельства развития патологического процесса отсутствуют. Однако в крови появляются предикторы патофизиоло-
гического процесса - продукты перекисного окисления (МДА) и маркеры ЭИ (МСМ). Цифры этих показателей на 3 сутки эксперимента возросли в 2,6 и в 2 раза соответственно в сравнении с контрольной группой (рис.1В - Е). Данный факт указывает на развитие эндогенной интоксикации у экспериментальных животных вследствие нарушения оттока мочи из обструк-тивной почки. В этот период идет адаптация органа к повышению давления на клетки ка-нальцевой системы нефрона. Этот процесс сопровождается морфологическими изменениями в нефроне компенсаторного характера в виде трансформации формы эпителия канальцевой части нефрона обструктивной почки, при этом признаки атрофии клеток эпителия отсутствуют ( ри с.2А).
А
Уровень БЖ в крови кроликов в динамике эксперимента
30
20
р=0,0002
и 10
р=0,01
р=0,0009
Ш1
3 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки Сроки ЛО и ООМ, сутки ■ЛО BOOM
В
Уровень МДА в крови кроликов в динамике эксперимента р 0,00(11
[1-0,0001
р=0,004
3 сутки 7 супси 14 сутки 21 супси
Сроки ЛО и ООМ, сутки ■ЛО BOOM
Д
Содержание нуклеарной фракции МСМ (260 им) в крови кроликов в динамике эксперимента
3 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки
Сроки JIO и ООМ, сутки
Б
Уровень М1Ж в крови кроликов в динамике эксперимента
60 40 20 0
р=0,0002
р=0,0001
р-0,01
3 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки
Сроют ЛО и ООМ, сутки ■ЛО "ООМ
Г
Содержание токсической фракции МСМ (254 нм) в крови кроликов в динамике эксперимента
40 30 20 10
p=o,oooi
Jrm p=o,oooi p=o,ooi
il il il (1
3 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки
Сроки ЛО и ООМ , сутки ■ ЛО "ООМ
Е
Содержание ароматической фракции МСМ (280 нм) в крови кроликов в динамике эксперимента
р=0,0001
35 30 25 20 15 10 5 0
р=0,004
3 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки
Сроки ЛО и ООМ, сутки ■ЛО ■ООМ
Рис.1. Содержание ЦИК (БИК и МИК), МДА, и МСМ в крови кроликов в динамике ООМ.
Примечание: р - обозначены статистически значимые изменения в сравнении с контрольной группой (ЛО).
Регистрировалось повышение содержания МИК в крови экспериментальных животных практически в 2 раза на 14 сутки ООМ (рис.1Б). Непосредственно фракция МИК выводится через почки, а прогрессивное нарастание показателя в динамике ООМ свидетельствует о накоплении их в почечных клубочках, что в свою очередь приводит к развитию воспаления. Таким образом, параллельно с ишемией и гипоксией развивается ещё один патофизиологический процесс - воспаление, что подтверждалось лейкоцитозом в ОАК (9,27 тыс/мкл) в эти сроки эксперимента. Прогрессивное увеличение показателей МДА, МСМ (всех трех фракций) и МИК (рис.1Б - Е), у кроликов, в сравнении с 7 сутками эксперимента, свидетельствует об активной эндотоксемии и нарушении в системе гомеостаза. В этот период ЭИ с одной стороны обусловлена патологической биологической активностью эндогенных продуктов, с другой стороны дисфункцией систем естественной
■ L
детоксикации. Увеличение уровня МДА - неблагоприятный прогностический показатель. В результате действия продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на компоненты клеток (цитоплазма, ядро, мембрана) образуются также их высокоактивные свободнорадикальные продукты. Первичные продукты ПОЛ разрушаются с образованием вторичных: альдегидов, кетонов, малонового диальдегида, диеновых ко-ньюгатов. Именно накоплением в крови малонового диальдегида объясняется синдром интоксикации. В свою очередь накопление МСМ также усугубляет течение патологического процесса в связи с тем, что они способны приобретать свойства вторичных токсинов.
Успешная компенсаторная работа контрала-теральной почки подтверждается нормальными показателями в ОАМ на протяжении двух недель эксперимента.
На 14 сутки ООМ четко прослеживается хронология изменения формы значительного коли-
Рис.2. Световое микроскопическое исследование трансформации эпителиальных клеток канальцев нефрона: А - обструктивной почки на 7 сутки ООМ; Б - обструтивной почки на 21 сутки ООМ; В -контроль(ЛО); Г-контралатеральнойпочкина21суткиООМ.
Обозначения: ПТ - почечное тельце; ДК - дистальный каналец; ПК -проксимальный каналец; ^ трансформированные эпителиальные клетки ДК и ПК. Окраска метиленовым синим. Увел. х 400.
чества эпителиальных клеток нефрона обструк-тивной почки, от однослойного кубического до неправильной треугольной формы, стремящейся к отслоению от базальной мембраны наряду с увеличением просвета канальцев нефрона. Признаки трансформации цитоскелета эпителия канальцев нефрона контралатеральной почки на 7 и 14 сутки ООМ не обнаружены.
На 21 сутки ООМ в крови экспериментальных животных увеличивается содержание БИК (рис.1А) и практически в 3 раза возрастает МИК (рис.1Б), в сравнении с контрольными значениями. Такая динамика показателей указывает на усугубление воспалительного процесса, что подтверждается лейкоцитозом (10,38 тыс/мкл) в ОАК. Прогрессивный рост показателей ЭИ служит доказательством эндотоксемии, а патологические сдвиги в анализе мочи свидетельствует о нарушениях в системе гомеостаза. Так, на 21 сутки ООМ в моче кроликов определялись лейкоциты и белок у 67 % животных, а. кетоновые тела у 33%.
К 21 суткам большая часть просвета канальцев нефрона обструктивной почки была значительно эктазирована и выстлана резко уплощенным эпителием (рис.2Б). В канальцевой части нефрона контрлатеральной почки регистрировались единичные эпителиальные клетки неправильной треугольной формы, стремящиеся к отслоению от базальной мембраны (рис.2Г) в сравнении с контролем (рис.2В).
ОБСУЖДЕНИЕ
Нарушение работы гомеостатических систем, поддерживающих окислительный баланс, является ключевым звеном патогенеза при об-структивных заболеваниях [10; 11]. На мембрану клеток почки действует повреждающий фактор - давление скопившейся уже в первые сутки после обструкции, но не оттекающей мочи. В результате изменяется проницаемость мембраны, клетка отекает, а это в свою очередь приводит к набуханию внутриклеточных органелл (митохондрий, лизосом, эндоплазматического рети-кулума). Вышеперечисленные события вызывают расстройства биоэнергетики клетки, и как следствие появление продуктов ПОЛ и развитие оксидативного стресса [12;13]. Таким образом, острое течение заболевания (3-7 сутки), как показали результаты исследования, ассоциировано с появлением в ранние сроки в крови экспериментальных животных не элиминированных эндогенных продуктов (рис.3).
На 14 сутки ООМ перечисленные выше функциональные нарушения нарастают и подключаются дополнительные патофизиологические процессы, такие как воспаление, ишемия,
гипоксия и трофические изменения. В эти сроки помимо фильтрации частично затрагивается и процесс реабсорбции в обструктивной почке, что подтверждают результаты морфологического исследования. В динамике развития ООМ ишемия почки спровоцирована сдавлением сосудов в результате повышения внутрипочечно-го давления из-за нарушения оттока мочи. Чувствительность к ишемии различных органов неодинакова. Клетки почек очень восприимчивы к ней и повреждаются достаточно быстро [13; 14]. В свою очередь нарушение периферического (в пределах органа) кровообращения приводит к гипоксии почечных структур. Гипоксия является патогенетическим фактором в развитии функциональных и структурных нарушений в ткани об-структивной почки [14; 15]. Недостаток кислорода вызывает нарушения биоэнергетики клетки и в свою очередь ее последствия: расстройство функций клеточных мембран, внутриклеточных органелл и других энергозависимых процессов в клетке - синтеза, сокращения, расслабления, обмена электролитов и воды. Прогрессирующий энергодефицит приводит сначала к обратимым, а затем необратимым повреждениям клеток. Степень кислородного голодания и масштаб негативных последствий гипоксии зависит от скорости ее развития, продолжительности, функционального состояния органа [12 - 15].
На 21 сутки ООМ такие патофизиологические процессы, как воспаление, ишемия, гипоксия, трофические изменения прогрессируют и уже видны макроскопически - побледнение ишемизированного участка обструктивной почки на 21 сутки ООМ Сокращение или полное прекращение кровообращения на участке ишемии приводит к гипоксии, включению анаэробного гликолиза, приводящего в свою очередь к накоплению недоокисленных продуктов и началу преобладания катаболических процессов. Все это ведет к грубым дистрофическим и дальнейшим некробиотическим изменениям.
Длительная ООМ приводит к нарушению как межклеточных связей, так и связей эпителия канальцевой части нефрона с базальной мембраной в обструктивной почке, что снижает его устойчивость к механическому перенапряжению. Первые признаки трансформации эпителия обструктивной почки проявлялись уже на 7 сутки с дальнейшей прогрессией к 21 суткам эксперимента. Однако, в контрлатеральной почке в течение двух недель эксперимента признаков трансформации эпителиоцитов зарегистрировано не было и только к 21 суткам ООМ наблюдалось появление единичных клеток неправильной треугольной формы, что свидетельствовало о раннем этапе трансформации нефротелия ка-
2022, т. 12, № 3
Обструктивная почка
Организм
Контрлатеральная почка
Переходная стадия
С
Функциональный сбой/ активация адаптационных механизмов;
Ише Глик СРО
мия олиз
Кровь-продукты ЭИ: МСМ, МДА
-Моча - N
Функциональные и структурные нарушения
ткани органа, трансформация эпителия
> Гипоксия > Воспаление
Кровь-продукты ЭИ: ЛФ, МИК, МСМ, МДА,
^оча - N
Грубые структурные нарушения ткани органа, трансформация эпителия, срыв гомеостаза организма
- Кровь-продукты ЭИ: ЛФ, Лей, ЦИК, МСМ, МДА,
^оча: кетоны, белок, лейкоциты
Программы компенсации
N
Клубочковая гиперфильтрация
Перенапряжение компенсаторных реакций, гипертрофия нефрона, появление структурных нарушений ткани органа
->
Рис.3. Схема патогенетических механизмов адаптации и повреждения обструктивной и контралате-ральной почек при односторонней обструкции мочеточника.
нальцев в ответ на повышение функциональной нагрузки на орган.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, исследование динамики односторонней обструкции мочеточника позволило определить механизмы адаптации нефрона об-структивной и контралатеральной почек, ключевые звенья патогенеза данного заболевания, а также выявить ранние клинико-лабораторные маркеры, указывающие на начало патофизиологического процесса. Полученные данные наглядно отражают адаптацию и этапы трансформации эпителия канальцевой части нефрона в ответ на ООМ как в обструктивном, так и в компенсаторном органе на разных сроках обструкции. Четкое
понимание этих процессов позволит по-новому взглянуть на патогенетические аспекты развития ХБП и, как следствие, эффективно строить прогнозы и точно устанавливать сроки лечения. Это также позволит определить возможные терапевтические подходы и профилактику снижения почечной функции еще до появления необратимых изменений.
По результатам динамического исследования для ранней диагностики обструктивного процесса целесообразно использовать неспецифические маркеры эндогенной интоксикации (МСМ, ЦИК) и продукты перекисного окисления (МДА), поскольку в этот период (7-14 сутки ООМ) классические клинико-лабораторные свидетельства развития патологического процесса отсутствуют.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Crews D. C., Bello A. K., Saadi G. World Kidney Day Editorial - burden, access, and disparities in kidney disease. Brazilian Journal of Nephrology. 2019;41(1):1-09. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2018-0224.
2. Yang C. W., Harris D. C., Luyckx V. A., Nangaku M., Hou F. F., Garcia G. G., Abu-Aisha H., Niang A., Sola L., Bunnag S., Eiam-Ong S., Tungsanga K., Richards M., Richards N., Goh B. L., Dreyer G., Evans R., Mzingajira H., Twahir A., McCulloch M.I., Ahn C., Osafo C., Hsu H. H., Barnieh L., Donner J., Tonelli M. Global case studies for chronic kidney disease/end-stage kidney disease care. Kidney International Supplements. 2020;10(1):24-48. doi:10.1016/j.kisu.2019.11.010.
3. Piccoli G. B., Alrukhaimi M., Liu Z. H., Zakharova E., Levin A. What we do and do not know about women and kidney diseases - questions unanswered and answers unquestioned: Reflection on World Kidney Day and International Woman's Day. Nefrologia. 2018;38(2):114-124. doi:10.1111/nep.13193.
4. Neuen B. L., Chadban S. J., Demaio A. R., Johnson D. W., Perkovic V. Chronic kidney disease and the global NCDs agenda. BMJ Global Health. 2017;2(2):e000380. doi: 10.1136/bmjgh-2017-000380.
5. Bello A. K., Levin A., Tonelli M., Okpechi I. G., Feehally J., Harris D., Jindal K., Salako B.L., Rateb A., Osman M. A., Qarni B., Saad S., Lunney M., Wiebe N., Ye F., Johnson D. W. Assessment of Global Kidney Health Care Status. JAMA. 2017;317(18):1864-1919. doi: 10.1001/jama.2017.4046.
6. Nagalakshmi V. K., Li M., Shah S., Gigliotti J. C., Klibanov A. L., Epstein F. H., Chevalier R. L., Gomez R. A., Sequeira-Lopez M. L. Changes in cell fate determine the regenerative and functional capacity of the developing kidney before and after release of obstruction. Clinical Science. 2018;132(23):2519-2545. doi:10.1042/ CS20180623.
7. Chevalier R. L. The proximal tubule is the primary target of injury and progression of kidney disease: role of the glomerulotubular junction. American Journal of Physiology. Renal Physiology. 2016;311:145-161. doi:10.1152/ajprenal.00164.2016.
8. Chevalier R. L. Evolution, Kidney Development, and Chronic Kidney Disease. Semin Cell Dev Biol. 2019;91:119-131. doi:10.1016/j.semcdb.2018.05.024
9. Giamarellos-Bourboulis E. J., Adamis T., Laoutaris G., Sabracos L., Koussoulas V., Mouktaroudi M., Perrea D., Karayannacos P. E, Giamarellou H. Immunomodulatory clarithromycin treatment of experimental sepsis and acute pyelonephritis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2004;48(1):93-99. doi:10.1128/AAC.48.1.93-99.2004.
10. Docherty M-H., O'Sullivan E. D., Bonventre J. V., Ferenbach D. A. Cellular Senescence in the Kidney. American Society of Nephrology. 2019;30(5):726-736. doi: 10.1681/ASN.2018121251.
11. Hunter R. W., Bailey M. A. Hyperkalemia: pathophysiology, risk factors and consequences. Nephrology Dialysis Transplantation. 2019;34(3):2-11. doi: 10.1093/ndt/gfz206.
12. Coppolino G., Andreucci M., Bolignano D. Oxidative Stress and Kidney Function: A Brief Update. Current Pharmaceutical Design. 2018;24(40):4794-4799. doi: 10.2174/1381612825666190112165206.
13. Osborn J. W., Tyshynsky R., Vulchanova L. Function of Renal Nerves in Kidney Physiology and Pathophysiology. Annual Review of Physiology. 2021;10(83):429-450. doi: 10.1146/annurev-physiol-031620-091656.
14. Sugahara M., Tanaka T., Nangaku M. Hypoxia-Inducible Factor and Oxygen Biology in the Kidney. Kidney 360. 2020;1(9):1021-1031. doi:10.34067/KID.0001302020.
15. Wang B., Li Z.-L., Zhang Y.-L., Wen Y., Gao Y.-M., Liu B.-C. Hypoxia and chronic kidney disease. EBioMedicine. 2022;77:1-11. doi:10.1016/j.ebiom.2022.103942.
REFERENCES
1. Crews D. C., Bello A. K., Saadi G. World Kidney Day Editorial - burden, access, and disparities in kidney disease. Brazilian Journal of Nephrology. 2019;41(1):1-09. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2018-0224.
2. Yang C. W., Harris D. C., Luyckx V. A., Nangaku M., Hou F. F., Garcia G. G., Abu-Aisha H., Niang A., Sola L., Bunnag S., Eiam-Ong S., Tungsanga K., Richards M., Richards N., Goh B. L., Dreyer G., Evans R., Mzingajira H., Twahir A., McCulloch M. I., Ahn C., Osafo C., Hsu H. H., Barnieh L., Donner J., Tonelli M. Global case studies for chronic kidney disease/end-stage kidney disease care. Kidney International Supplements. 2020;10(1):24-48. doi:10.1016/j.kisu.2019.11.010.
3. Piccoli G. B., Alrukhaimi M., Liu Z. H., Zakharova E., Levin A. What we do and do not know about women and kidney diseases - questions unanswered and answers unquestioned: Reflection on World Kidney Day and International Woman's Day. Nefrologia. 2018;38(2):114-124. doi:10.1111/nep.13193.
4. Neuen B. L., Chadban S. J., Demaio A. R., Johnson D. W., Perkovic V. Chronic kidney disease and the global NCDs agenda. BMJ Global Health. 2017;2(2):e000380. doi: 10.1136/bmjgh-2017-000380.
5. Bello A. K., Levin A., Tonelli M., Okpechi I. G., Feehally J., Harris D., Jindal K., Salako B. L., Rateb A., Osman M. A., Qarni B., Saad S., Lunney M., Wiebe N., Ye F., Johnson D.W. Assessment of Global Kidney Health Care Status. JAMA. 2017;317(18):1864-1919. doi: 10.1001/jama.2017.4046.
6. Nagalakshmi V. K., Li M., Shah S., Gigliotti J. C., Klibanov A. L., Epstein F. H., Chevalier R. L., Gomez R. A., Sequeira-Lopez M. L. Changes in cell fate determine the regenerative and functional capacity of the developing
kidney before and after release of obstruction. Clinical Science. 2018;132(23):2519-2545. doi:10.1042/ CS20180623.
7. Chevalier R. L. The proximal tubule is the primary target of injury and progression of kidney disease: role of the glomerulotubular junction. American Journal of Physiology. Renal Physiology. 2016;311:145-161. doi:10.1152/ajprenal.00164.2016.
8. Chevalier R. L. Evolution, Kidney Development, and Chronic Kidney Disease. Semin Cell Dev Biol. 2019;91:119-131. doi:10.1016/j.semcdb.2018.05.024
9. Giamarellos-Bourboulis E. J., Adamis T., Laoutaris G., Sabracos L., Koussoulas V., Mouktaroudi M., Perrea D., Karayannacos P. E, Giamarellou H. Immunomodulatory clarithromycin treatment of experimental sepsis and acute pyelonephritis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2004;48(1):93-99. doi:10.1128/AAC.48.1.93-99.2004.
10. Docherty M-H., O'Sullivan E. D., Bonventre J. V., Ferenbach D. A. Cellular Senescence in the Kidney.
American Society of Nephrology. 2019;30(5):726-736. doi: 10.1681/ASN.2018121251.
11. Hunter R. W., Bailey M. A. Hyperkalemia: pathophysiology, risk factors and consequences. Nephrology Dialysis Transplantation. 2019;34(3):2-11. doi: 10.1093/ndt/gfz206.
12. Coppolino G., Andreucci M., Bolignano D. Oxidative Stress and Kidney Function: A Brief Update. Current Pharmaceutical Design. 2018;24(40):4794-4799. doi: 10.2174/1381612825666190112165206.
13. Osborn J. W., Tyshynsky R., Vulchanova L. Function of Renal Nerves in Kidney Physiology and Pathophysiology. Annual Review of Physiology. 2021;10(83):429-450. doi: 10.1146/annurev-physiol-031620-091656.
14. Sugahara M., Tanaka T., Nangaku M. Hypoxia-Inducible Factor and Oxygen Biology in the Kidney. Kidney 360. 2020;1(9):1021-1031. doi: 10.34067/ KID.0001302020.
15. Wang B., Li Z.-L., Zhang Y.-L., Wen Y., Gao Y.-M., Liu B.-C. Hypoxia and chronic kidney disease. EBioMedicine. 2022;77:1-11. doi:10.1016/j.ebiom.2022.103942.
