CC BY
16
© Коллектив авторов, 2006
Т.Г. Васильева, Ф.Ф. Антоненко
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОСТЕОПЕНИИ ПРИ ЮВЕНИЛЬНЫХ АРТРИТАХ
Дальневосточный филиал ГУ Научного центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН, Краевой клинический центр охраны материнства и детства (глав. врач член-корр. РАМН, Ф.Ф. Антоненко) г. Владивосток, РФ
Несмотря на то, что на протяжении последних 5 лет сохраняется устойчивая тенденция к росту патологии костно-мышечной системы среди детского населения России, представления о кальциевом обмене, развитии остеопенического синдрома у данного контингента больных изучены недостаточно [1]. В структуре патологии опорно-двигательного аппарата у детей и подростков доминируют малые ортопедические аномалии (нарушение осанки, плоскостопие). Отмечен рост удельного веса сколиоза, раннего остеохондроза, частоты переломов костей, вызванных неадекватно малой травмой с увеличением срока заживления в 2-2,5 раза [2-4]. За последние годы наметилась отрицательная динамика статистических показателей, отражающих уровень заболеваемости детей и подростков воспалительной патологией суставов (артритами), которая часто имеет склонность к хроническому течению, приводит к ранней инвалидности [1, 5].
Большинство ювенильных артритов (ЮА) дебютируют в раннем детском и подростковом возрасте, в периоды интенсивного роста и дифферен-цировки костной ткани. Воздействие неблагоприятных факторов на процессы костного ремодели-рования в эти возрастные периоды отрицательно сказывается на формировании кости, ее росте, способствуя развитию остеопении [6-8]. Причины нарушений костного метаболизма при ЮА многочисленны и до конца не установлены. Большая часть исследований посвящена изучению отдельных механизмов формирования остеопороза (ОП) у взрослых с ревматоидным артритом (РА). Ряд авторов полагают, что при этом заболевании повышается риск развития ОП и переломов костей [9-12]. Однако существуют доказательства того, что частота переломов среди больных РА не выше, чем в общей популяции. Потери костной ткани при этом носят как локальный, так и системный характер. Генерализованный ОП является индикатором тяжести системного воспалительного процесса [11]. Среди его причин (кроме общих факторов риска) при артритах можно условно выделить факторы, ассоциированные с воспалением, индуцированные глюкокортикостероидами (ГКС), гиподинамией, низкой массой тела, связанные с отсутствием превентивных мероприятий и др.
При изучении распространенности ОП среди взрослых больных РА данное состояние диагностировано у 33,3% обследуемых, остеопения - у 36,7% [13]. По данным небольшого количества исследований распространенности ОП при ЮА выявлено, что у 55,7% детей в возрасте от 1,5 до 18 лет с различными вариантами заболевания диагностируется ОП, из них у 25,6% - тяжелый. Чаще он формируется у детей с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) (68,2%), реже при ювенильных спондилоартропатиях (САП) (57,9%), ювенильных хронических артритах (ЮХА) (30%) [14]. По другим данным, у 4-15-летних больных ЮРА остеопения выявляется в 22,5% случаев, ОП - в 61,3% [12]. У 7,7% детей с САП формируется ОП поясничного отдела позвоночника, а у 7% - шейки бедра. Распространенность остеопении при этом значительно выше - 35% и 46% соответственно [15].
Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) ассоциировано с активностью воспалительного процесса, его распространенностью, формированием костных эрозий, а также продолжительностью терапии ГКС [7]. По данным отечественных авторов, у большей части детей с системными и полиартикулярными серопозитивными вариантами ЮРА к концу 1-го года болезни формируется инвалидизация, прогрессирует костно-хрящевая деструкция, появляются эрозии суставных поверхностей (синдром Стилла), эпифизар-ный ОП, приобретающий системность на фоне приема ГКС. При аллергосептическом варианте ЮРА на 4-м году болезни у 80% больных развивается асептический некроз головок бедренных, подвздошных, лонных костей [5]. По современным представлениям, в результате хронического воспалительного процесса, составляющего основу патогенеза ЮА, как правило, наблюдаются нарушения в синтезе медиаторов системы иммунитета, непосредственно связанных с патогенезом ремоде-лирования кости. Рецидивирующее течение воспалительного процесса на фоне истощения иммунного ответа или запуска аутоиммунной реакции нередко вызывает необратимые изменения в суставах, опосредованно - формирование остеопени-ческого синдрома. Степень иммунного ответа, характер воспалительной реакции, изменение кост-
ной ткани на фоне патологического процесса генетически детерминированы [16-18]. Цитокины, синтезируемые иммунокомпетентными клетками, играют важную роль не только в инициации воспалительного процесса, но и в регуляции активности остеоцитов [11]. Так, в ответ на воздействие повреждающих факторов происходит активация синтеза провоспалительных цитокинов -интерлейкинов (IL) 1, 6, 8, фактора некроза опухоли а (TNFa) и др., усиливающих остеокласт-опосредованную резорбцию, способствующих апоптотической гибели остеобластов и ингибиро-ванию синтеза коллагена [6, 19, 20]. Под воздействием лимфокинов происходит пролиферация синовиоцитов, остеокластов, усиливается синтез коллагеназы, стромелезина, индуцируемой формы оксида азота, активизируется хемотаксис лейкоцитов. Эти и другие процессы стимулируют резорбцию хряща и кости. Противовоспалительные цитокины (IL4, IL10, IL13, факторы роста и диф-ференцировки, интерферон у) имеют антиостеопо-ротическое действие. При полиартикулярных и системных формах ЮРА, для которых характерно формирование деструкции хрящей, периартику-лярного и системного ОП, выявлено повышение уровня растворимых рецепторов IL2, IL6, антагониста IL1, TNFa. У детей с пауциартикулярным вариантом заболевания преимущественно повышается уровень IL4 и IL10, что объясняет значительно более редкое развитие тяжелых деструктивных процессов костной ткани у данного контингента больных [11]. Отмечена отрицательная корреляционная зависимость МПКТ поясничных позвонков от базального и стимулированного уровня цитокинов, особенно IL6 [18]. Выявлена положительная корреляционная связь средней силы между СОЭ и спонтанной продукцией цито-кинов моноцитами, между уровнем сывороточного остеокальцина и IL6, IL1ß, TNFa. Предлагается рассматривать МПКТ в качестве маркера тяжести воспалительного процесса и прогрессирования РА [3]. Анализ маркеров костного метаболизма и данных гистоморфологических исследований свидетельствует, что у больных РА наблюдается увеличение костной резорбции, которая коррелирует с активностью воспалительного процесса [21]. При этом МПКТ находится в обратной корреляционной зависимости от продолжительности болезни. Наибольшая скорость снижения костной массы развивается в первые годы заболевания [11, 13]. Однако есть свидетельства об отсутствии таковой зависимости.
В патогенезе остеопенического синдрома при заболеваниях суставов у детей важное место традиционно отводится ятрогенному компоненту, связанному с использованием ГКС [22, 23]. В первую очередь, это касается больных ЮРА. Причины стероидного ОП обусловлены прямым подавляющим влиянием их на формирование костной ткани, опосредованной стимуляцией костной ре-
зорбции [10, 19]. Механизмы, лежащие в основе данного патологического процесса, многообразны. Это и уменьшение абсорбции кальция в кишечнике, снижение почечной реабсорбции и усиление потери его с мочой, депрессия экспрессии рецепторов для витамина D, усиление синтеза па-ратиреоидного гормона, подавление активности половых гормонов, коллагена и неколлагеновых белков, простагландина Е2, локальных факторов роста костной ткани. Большинство механизмов реализуется через процессы связывания ГКС с ядерными стероидными рецепторами, которые имеются практически во всех клетках, в том числе и в костных [19]. Наиболее активно потеря костной массы при стероидном ОП протекает в трабекулярных костях грудного и поясничного отделов позвоночника, ребер, костей таза. Максимальное снижение костной плотности при этом происходит в течение первых 6-12 месяцев лечения. Назначение системных ГКС в течение 3 месяцев приводит к снижению МПКТ и значительному повышению риска переломов позвоночника и шейки бедра [3, 12]. МПКТ и суточная доза ГКС являются статистически значимыми предикторами переломов позвоночника [5, 22]. Снижение МПКТ на каждое стандартное отклонение приводит к увеличению риска возникновения переломов на 85%, а повышение дозы преднизолона на каждые 10 мг - на 62%. ГКС обладают противовоспалительной и противоаллергической активностью, способны тормозить синтез цитокинов, металлопротеаз, индукцию синтазы оксида азота, увеличивать синтез ингибиторов протеаз, обладающих провоспалительной активностью [2, 9]. Противовоспалительное действие ГКС способствует улучшению функциональной активности пациентов. В связи с этим обсуждается вопрос о протективном влиянии малых доз ГКС на МПКТ. Длительная терапия большими дозами препаратов подавляет экспрессию ГКС-рецепторов моноцитов. Также под их воздействием снижается уровень кальцитонина, остеокальцина, 25-гидрокси-холекальциферола, а активность щелочной фос-фатазы повышается, активизируются маркеры костной резорбции [23]. Стероидный ОП рассматривается как одно из наиболее характерных и потенциально тяжелых последствий гормонотерапии. Установлено, что прием 40 мг преднизолона в течение 5 дней приводит к увеличению экскреции кальция с мочой в 2 раза [11]. При экзогенном гиперкортицизме ОП развивается у 20-40% больных, при эндогенном избытке ГКС количество больных с ОП возрастает в 2,5 раза [19]. При этом на скорость его формирования и выраженность влияют уровень половых гормонов, физическая активность, продолжительность болезни, уровень сывороточного кальцитриола и тестостерона, дозы применяемых ГКС и продолжительность их использования, низкая масса тела. По данным лите-
ратуры, нет единого мнения по минимальной дозе ГКС, инициирующей потерю костной плотности. Обсуждаются суточные дозы преднизолона от 3,75 мг у женщин до 5 мг у мужчин [12]. Установлено, что при применении 5 мг преднизолона в течение 3 месяцев у 50% взрослых больных РА формируется ОП, у 30% - остеопения и только у 20% пациентов показатели МПКТ остаются в пределах нормы [21]. При этом у больных РА без ГКС-терапии аналогичные показатели составляют 25%, 27% и 48% соответственно. В контрольной группе взрослых без РА ОП был зарегистрирован у 20% обследованных, остеопения - у 35%. При изучении МПКТ у финских девочек с ювенильным идиопа-тическим серонегативным полиартритом была установлена отрицательная корреляционная связь между МПКТ и дозой преднизолона. Так, использование препарата в дозе 0,21 мг/кг/сут в течение 6,5 лет привело к снижению показателей МПКТ поясничных позвонков и головки бедренной кости на 20% и 22% соответственно. Доза преднизолона 0,34 мг/кг/сут в течение 3,5 лет инициировала более выраженное снижение МПКТ (33% и 38% соответственно). Анализ результатов в контролируемых исследованиях показал, что назначение преднизоло-на даже в дозе 2,5 мг в сутки способствует снижению костной массы, независимо от режима его использования [22]. При длительном применении ГКС все пациенты независимо от возраста и пола имеют риск развития остеопении. Прием высоких доз препаратов вызывает довольно быстрое и существенное снижение костной массы. Уже в первые месяцы лечения может наблюдаться ее потеря на 5-15%, с максимальным эффектом в поясничном отделе позвоночника. Альтернирующее назначение ГКС не предотвращает развитие ОП. Его формирование и возникновение других осложнений ГКС-терапии имеет большие индивидуальные особенности, которые обусловлены прежде всего генетическими факторами [6]. Влияние коротких курсов, периодичности приема системных ГКС на частоту и степень развития ОП менее изучено.
Нарушение роста является одним из ведущих среди внесуставных проявлений ЮРА. У детей, получающих преднизолон даже в дозе 0,1 мг/кг/сут, может развиться задержка линейного роста [5]. Особенно это выражено у больных, которым ГКС назначают в раннем возрасте, перед началом пубертата. Кроме задержки роста, обусловленного угнетением функции гипоталамуса, гипофиза, надпочечников, ГКС вызывают не только количественные, но и качественные изменения костной ткани, нарушают ее геометрию и микроархитектонику [3]. При экзогенном гиперкортицизме нередко развивается асептический некроз головки бедренной кости. Истинная распространенность ОП и переломов костей скелета у больных, особенно у детей, получавших ГКС, неизвестна.
Имеются единичные сообщения о метотрекса-те, как о факторе риска переломов костей. В не-
давних исследованиях достоверных различий в частоте ОП у детей с ЮА, получавших гормональ-но-цитостатическую терапию, и у больных без нее выявить не удалось [14]. При гиперкортицизме, который нередко сопровождает ЮРА, нарушаются процессы полового развития. Многочисленные исследования у взрослых доказали несомненную роль дефицита половых гормонов в развитии ОП, в снижении прочности костной ткани под воздействием механических нагрузок, в возникновении переломов костей [24]. Особенно актуальна данная проблема в периоды, когда не достигнут пик костной массы. У больных ЮРА использование альтернативных способов введения ГКС, таких как внутривенный и внутрисуставный, обеспечивает быстрый терапевтический эффект и уменьшает деструктивное воздействие факторов воспаления на костную ткань [23]. Однако существуют данные о быстром снижении формирования и повышения резорбции кости при проведении пульс-терапии ГКС [2].
При заболеваниях опорно-двигательного аппарата, артритах возникают ограничения двигательной активности, обусловленные воспалением, болевым синдромом, миопатией, контрактурами, лечебными манипуляциями, госпитализацией. Одним из стимулирующих факторов функционирования клеток остеобластной линии является механическая нагрузка, а исключение последней стимулирует костную резорбцию [19]. В эксперименте на крысах с индуцированным артритом доказана связь сниженной двигательной активности с угнетением синтеза защитных цитокинов (в частности ^10), более высоким уровнем ангиоге-неза, усиливающим пролиферацию синовиальных клеток, хемотаксис макрофагов в очаг воспаления. Это приводит к более активной резорбции костной ткани и быстрой деформации суставов. Многочисленные рандомизированные исследования в течение 6-10 месяцев у детей и подростков (от 7 до 18 лет) доказали положительный эффект физической активности на МПКТ шейки бедра (в 100% исследованиях), поясничных позвонков (66%) и костей всего тела (75%) [8]. Изучение влияния физических упражнений подтвердило нарастание МПКТ при проведении тренировок, однако не получено доказательств их значимого влияния на хрупкость кости и частоту остеопоротических переломов в детском возрасте и в периоде полового созревания. Наибольший ответ скелета на физические упражнения отмечаются у детей пре- и пубертатного периода. Несмотря на доказанность влияния физической активности на рост скелета и МПКТ, до настоящего времени не разработаны рекомендации по комплексам упражнений с целью профилактики снижения костной массы у детей и подростков. В настоящее время невозможно уточнить оптимальную интенсивность, частоту, продолжительность и даже характер упражнений, ко-
торые будут способствовать повышению роста костной массы, обладают превентивным действием при заболеваниях опорно-двигательного аппарата у детей и подростков. По данным ряда исследований, снижение функциональной способности, как и низкая масса тела больных РА, ассоциируются с потерей МПКТ и являются неблагоприятными факторами для прогноза исхода заболевания [3]. Пребывание на постельном режиме в течение 4 месяцев сопровождается снижением МПКТ в берцовых и бедренных костях на 4-8% в месяц, в поясничных позвонках - на 0,9-1,7% в месяц [21]. При агрессивном течении артрита инвалидизация по состоянию опорно-двигательного аппарата достигает 50%. В основе поражения суставов, кроме деструктивных процессов, лежит мышечный дисбаланс, приводящий к формированию сгибательных контрактур в суставах, ограничению общей и локальной физической нагрузки. Несмотря на важность выработки оптимального режима физических нагрузок в комплексном лечении детей с ЮА, данному вопросу не уделяется должного внимания.
За последние годы активно исследуется роль генетических факторов в метаболизме костной ткани, этиологии и патогенезе ОП. К сожалению, работы, посвященные данной проблеме при ЮА, единичны. Исследования, проведенные в Санкт-Петербурге [14], выявили ассоциацию между полиморфными аллелями гена рецептора витамина D (VDR3 -ApaI и TagI) и показателями МПКТ у детей в возрасте от 1,5 до 18 лет с различными формами ЮА. При этом было установлено, что больные с tt генотипом имеют более высокие показатели МПКТ, чем пациенты с TT и Tt генотипами. Такая же динамика отмечена у детей с АА генотипом, у которых реже, чем у больных с Аа и аа генотипами, формируется ОП. Статистически не доказана ассоциация ОП и различных генотипов полиморфизма BsmI и Hind III гена остеокальцина. Однако у больных с высокой степенью активности заболевания достоверно чаще встречалась аллель b (BsmI) [14, 25].
За последние годы активизировалось внимание к проблеме дисплазии соединительной ткани (ДСТ), в основе которой лежит врожденный или наследственный дефект ее волокнистых структур. Костная ткань является разновидностью соединительной ткани. Коллаген составляет около 90% органического матрикса кости. Изменения со стороны суставов на фоне ДСТ характеризуются большей растяжимостью, образованием бурситов в области лучезапястных, голеностопных суставов, подколенных кист, меньшей склонностью к формированию контрактур, функциональных нарушений при рецидивирующем течении заболевания. Вероятно, неполноценность коллагена у детей с данной патологией лежит в основе возможного формирования остеопенического синдрома [13]. Была доказана высокая распространенность синдрома ДСТ среди больных ЮА. При этом частота
диагностики ОП в группе детей, имеющих признаки коллагенопатии, выше, чем у больных без них, что указывает на взаимосвязь этих явлений [14]. Высокая стигмированность выявлена у детей с ЮХА, реактивным артритом и болезнью Бехтерева. Однако у больных ЮРА степень выраженности синдрома была наименьшей [2]. Такие признаки, как сутулость, плоскостопие, гипермобильность суставов, неправильный рост зубов, астеническое телосложение, ассоциированы с ОП.
Длительный дефицит витамина D и сопровождающий его вторичный гиперпаратиреоз являются дополнительными факторами прогрессирования ос-теопении при РА [9, 22, 26]. Дефицит массы тела -сильная детерминанта костной плотности. При ЮА, особенно при полиартикулярных, системных вариантах, в начале заболевания потеря массы тела является достаточно частым симптомом. Низкая масса тела - это неблагоприятный прогностический фактор исхода заболевания [8, 27]. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между индексом массы тела (ИМТ) и МПКТ. Частота ОП достоверно выше у взрослых с ИМТ менее 17,8 кг/м2, чем у их сверстников с нормальными антропометрическими данными [3]. Эстрогены, как и андрогены, влияют на кальций-фосфорный обмен, поддерживая гомеостаз и отложение кальция в кости. Кроме того, они стимулируют почечную продукцию кальцитриола, оказывающего влияние на накопление костной массы. Данный процесс наиболее выражен в подростковом периоде [18]. У детей с хроническим воспалительным процессом на фоне дисфункций половых гормонов вероятность развития ОП высокая [28]. При длительном применении даже небольших доз ГКС у детей с заболеваниями суставов развиваются нарушения в системе гипоталамус - гипофиз - гонады. Наиболее выражен данный процесс у больных с системными, полиартикулярными формами ЮРА, при этом выраженность гормональных дисфункций коррелирует со степенью активности воспалительного процесса [5].
Таким образом, остеопенический синдром является нередким системным осложнением различных заболеваний опорно-двигательного аппарата, в том числе ЮА. Степень его выраженности зависит от многочисленных факторов, таких как нозологическая форма заболевания, активность и продолжительность патологического воспалительного процесса, преморбидный фон ребенка, генетическая предрасположенность к ОП, ятроге-ния. Гетерогенность причинных факторов и их комплексное воздействие на костную ткань значительно затрудняют проведение превентивных мероприятий. Однако знание патогенетических аспектов развития остеопенического синдрома при заболеваниях суставов у детей и подростков, выделение группы риска по развитию данного осложнения позволяют на ранних этапах подключать комплекс профилактических мер, что способствует снижению частоты его развития.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеева Е.И.,Баранов АА.,Шувалова М.П. и др. Педиатрия. Приложение 3 «Актуальные вопросы детской кар-диоревматологии на VIII Конгрессе Педиатров России». М., 2003: 2-10.
2. Беневоленская ЛИ. Consilium medicum. 2004; 4, 2: 96-99.
3. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под ред. Л.Е. Беневоленской, О.М. Лесняк. М., 2005: 176.
4. Меркулов В.Н., Родионова С.С., Ильина В.К. Вестн. травматологии и ортопедии. 2002; 1: 7-11.
5. Кардиология и ревматология детского возраста. Под ред. Г.А. Самсыгиной, М.Ю. Щербаковой. М.,2004: 494-649.
6. Голованова Н.Ю.,Лыскина ГА., Рубин Н.П. 2-й Российский конгресс по остеопорозу. Ярославль, 2005: 132-133.
7. Cassidy J.T. Clinical and Experimental Rheumatology. 1999; 17: 245-250.
8. Heaney R.P., Abrams S., Dawson-Hughes B. et al. J. Osteoporosis Int. 2000; 11: 985-1009.
9. Баженов А.Н. 3-й Российский симпозиум по остеопо-розу. СПб., 2000: 131-132.
10. Клинические рекомендации. Ревматология. Серия «Доказательная медицина». Под ред. Е.Л. Насонова. М., 2006: 288.
11. Насонов ЕЛ.,Гукасян Д.,Насонова М.Б. Остеопороз и остеопатии. 2000; 2: 4-8.
12 De Niis P. N., Jacobs J.G.W., Biilsma J.W.J. et al. Rheumatology. 2001; 40: 1375-1383.
13. Шостак НА., Мурадянц АА. Рус. мед. журнал. 2004; 12, 5: 24-27.
14. Костик М.М., Баранов Д.Н., Масалова В.В. и др.
Вопр. совр. пед. 2006; 5, 1: 283-284.
15. Harris S.S.,Pettel M.S.,Cole D.E.C. Calcify. Tissue Int. 2000; 66: 268-271.
16. Васильева Т.Г. Российская научная конференция с международным участием. «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии». Том I. Курск; 2006: 452-456.
17. Пучкова Л.В., Дорохова И.И. Остеопороз и остеопатии. 2005; 1: 16-19.
18. Weaver C.M. Endocrine. 2002; 17, 1: 43-48.
19. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство. Изд. 2-е. М., 2000: 196.
20. Verbruggen AA., Clerck L.S.D., Bridts C.H. et al. Cytokine. 1999; 11, 11: 869-874.
21. Kiem O. Best Practice & Research Clin Rheum. 2002; 16, 3: 347-360.
22. Зоткин Е.Г., Мазуров В.И. Рус. мед. журнал. 2004; 12, 7: 476-478.
23. Клинические рекомендации. Педиатрия (ювениль-ный ревматоидный артрит). Под ред. А.А. Баранова. М., 2005: 32.
24. Airmaretti G.,Corneli G.,Bellone S. et al. J. Pediatric. Endocrinal Metabol. 2001; 5: 1233-1242, 1261-1262.
25. Васильева Т.Г., Максимова О.Г. Кочеткова ЕА., Трофимова АА. 3-я конференция с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии». М., 2006: 117.
26. Abrams SA. Proc. Nutr. Soc. 2001; 60, 2: 283-289.
27. Fiona EA., Murray L.,A. Gallagher A. et al. J. Bone Mineral Res. 2002; 17: 1273-1279.
28. Woo P. Current Pediatrics. 2003; 13, 5: 335-340.
♦
РЕФЕРАТЫ
ИНТЕРЛЕЙКИНЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ И МИКРОГЛОБУЛИН В МОЧЕ У ДЕТЕЙ С ИДИОПАТИЧЕСКИМ НЕФРОТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Было обследовано 60 детей с идиопатическим неф-ротическим синдромом (ИНС) и 20 детей контрольной группы с аналогичным распределением по полу и возрасту. Дети с ИНС были разделены на 3 группы по 20 человек - дебют заболевания, ремиссия и обострение. Исследовали уровень интерлейкина (ИЛ) 1в, ИЛ6, фактора некроза опухоли а (ФНОа) в сыворотке и проводили количественное определение в2-микроглобулина (в2м) в моче. Уровень ИЛ 1в и ФНОа был достоверно выше у детей с ИНС, наивысший подъем отмечался при дебюте заболевания и при обострении. Концентра-
ция ФНОа в сыворотке и экскреция с мочой в2м в группах с дебютом и обострением заболевания были достоверно выше. Уровни ИЛ 1в, ИЛ6 и ФНОа в сыворотке были способны служить положительным критерием отбора (100%) в группах с дебютом и обострением заболевания, они же плюс экскреция в2м с мочой служили негативным критерием (100%) в контрольной группе.
Rizk M.K., El-Nawawy A., Abdel-Kareem E. et al. East Mediter Health J. 2005; 11(5-6): 993-1002.
