CC BY
203
Патогенетические аспекты мочекислого (пуринового) диатеза у детей
Э.А. Юрьева, М.И. Яблонская, Т.П. Раба, Е.С. Воздвиженская, Н.Н. Новикова
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Курчатовский НБИК-Центр, Москва
Pathogenetic aspects of uric acid (purine) diathesis in children
E.A. Yuryeva, M.I. Yablonskaya, G.P. Raba, E.S. Vozdvizhenskaya, N.N. Novikova
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Мочекислый (пуриновый) диатез занимает особое место в ряду конституциональных состояний и характеризуется нарушением пуринового обмена с накоплением в биологических жидкостях и тканях мочевой кислоты и ее солей. У 223 детей с различными соматическими заболеваниями, обследованных в связи с повышением содержания мочевой кислоты в крови и / или моче, выявлены признаки гипоксического синдрома с нарушением окислительно-восстановительных процессов и биоэнергетики с повышением уровня отдельных биохимических маркеров анаэробного гликолиза, снижением антиоксидант-ной защит ы и накоплением продуктов перекисного окисления липидов. При сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях отмечено повышение частоты редких форм полиморфных белков в крови. На фоне нарушения обменных процессов наиболее характерными признаками пуринового (мочекислого) диатеза оказались изменения активности ферментов пуринового обмена — гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (Г-трансферазы), аденозиндезаминазы в лимфоцитах и ксанти-ноксидазы в сыворотке крови. Обсуждаются возможные меры для снижения активности выявленных обменных нарушений.
Ключевые слова: дети, мочекислый диатез, ферменты пуринового обмена.
Uric acid (purine) diathesis occupies a special place among the constitutional states and is characterized by impaired purine metabolism with accumulation of uric acid and its salts in biological fluids and tissues. 223 children with different somatic diseases, who had been examined for elevated blood and/or urine uric acid levels, were found to have signs of hypoxia with impairments in redox processes and bioenergetics with a rise in individual biochemical markers for anaerobic glycolysis, with a reduction in antioxidant defense, and with accumulation of lipid peroxidation products. In cardiovascular and renal diseases, there was an increased rate of rare forms of polymorphic proteins in the blood. When impaired metabolic processes were present, changes in the activity of purine metabolic enzymes, such as hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (G-transferase), adenosine deaminase in the lymphocytes and xanthine oxidase in the serum, were the most characteristic signs of purine (uric acid) diathesis. Possible measures to lower the activity of the found metabolic disturbances are discussed.
Key words: children, uric acid diathesis, purine metabolic enzymes.
Полигенно детерминированное предрасположение к болезням наиболее точно соответствует термину «диатез» [1—3]. Учение о диатезах, введенное в отечественную педиатрию М. С. Масловым и развитое впоследствии в трудах Ю. Е. Вельтищева, В. А. Та-болина, А. В. Чебуркина, Е. В. Неудахина, Б. А. Ко-бринского и др. [3, 4], является одним из важнейших методологических основ профилактического направления педиатрии. Модифицированная классифи-
© Коллектив авторов, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 4:40-46
Адрес для корреспонденции: Юрьева Элеонора Александровна — д.м.н., проф., гл.н.с. НИЛ общей патологии МНИИ педиатрии и детской хирургии
Яблонская Мария Игоревна — к.м.н., ст.н.с. отделения психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики Раба Геннадий Павлович — к.м.н., врач-педиатр
Воздвиженская Екатерина Сергеевна — к.б.н., ст.н.с. НИЛ общей патологии
Москва 125412, ул.Талдомская, д. 2
Новикова Наталья Николаевна — д.ф.-м.н., зав.лаб. Курчатовского НБИК-Центра, НИЦ Курчатовский институт 123182 Москва, пл. Акад. Курчатова, д. 1
кация диатезов, предложенная Ю. Е. Вельтищевым, представлена ниже:
Иммунопатологические: атопический, аутоимун-ный, лимфатический, инфекционно-аллергический.
Дисметаболические: мочекислый, оксалатный, диабетический, геморрагический, адипозодиатез, энергодефицитный.
Органотопические: нефротический, интестиналь-ный, гипертонический, кардиоишемический, атеро-склеротический.
Нейротопические: психоастенический, вегетоди-стонический.
Индивидуальными особенностями различных диатезов являются признаки, зависящие от повреждаемого локуса: при иммунологическом — нарушение синтеза ^Е, а также субкласса IgG4, дисфункция надпочечников, аллергические реакции; при дисмета-болическом диатезе — нарушение соответствующих обменных процессов; при органотопическом — избирательное аутоиммунное воспаление во внутренних органах; при нейротопическом — аномальные реакции нервной системы.
Напротив, значительно большее количество признаков является общим для всех диатезов. К таким признакам можно отнести: гиперчувствительность к внешним и внутренним неблагоприятным воздействиям; полиорганный характер патологии; полиморфизм генов многофакторных заболеваний, в том числе в соматических клетках, возможно, увеличение частоты редких форм полиморфных белков, антигенов тканевой гистосовместимости (HLA). К общим для всех диатезов признакам можно также отнести нарушение иммунных функций, аутоиммунную патологию; признаки энергодефицита (энергодефицитный диатез); усиление перекисных процессов с образованием липидных медиаторов воспаления, тканевую гипоксию; хроническое течение воспалительных процессов; дисфункцию лимфатической ткани с нарушением состава лимфоцитов;нарушение функции эндокринных желез.
Мочекислый (пуриновый) диатез занимает особое место в ряду конституциональных состояний и характеризуется нарушением пуринового обмена с накоплением в биологических жидкостях и тканях мочевой кислоты и ее солей. Он до сих пор остается актуальной проблемой для педиатров [3, 4]. При тяжелом генетическом дефекте одного из основных ферментов пуринового обмена гипоксантин-гуанинфосфорибо-зилтрансферазы (Г-трансферазы) все признаки мочекислого диатеза — кристаллурия, острая почечная недостаточность и подагра — могут появиться с первых недель жизни ребенка [5]. Практически полное отсутствие активности Г-трансферазы, или синдром Леша — Нихана, наряду с мочекислой нефропатией, клинически проявляется отставанием в психомоторном развитии, генерализованной мышечной дистони-ей, хореоатетозом, иногда в сочетании со спастикой, нарушением поведения в виде аутоагрессии со склонностью к аутоповреждениям [6—8].
У детей с повышенной чувствительностью к экологически неблагоприятным факторам нарушаются процессы обмена. Одним из наиболее частых является расстройство обмена пуринов с усилением почечной экскреции мочевой кислоты (гиперурикозурия) либо повышением её концентрации в крови (гипер-урикемия). Такие нарушения в организме, как правило, сочетаются с другими расстройствами: энергетического обмена, липидного обмена, дисбалансом иммунитета [1, 2]. Клинические проявления, сопровождающиеся гиперурикозурией и гиперурикемией, объединены понятием «мочекислый диатез» [3, 4].
Для этого вида диатеза характерно появление с раннего детского возраста склонности к нарушениям питания и пищеварения, анорексии, повышенной нервной возбудимости. В более позднем возрасте может появляться рвота, по типу ацетонемической, развиваться экзема, заболевания желче- и мочевы-водящих путей. Этот диатез предрасполагает к ожи-
рению, развитию сахарного диабета, атеросклероза, гипертонической болезни, подагры и обменных артритов [9—11]. У таких больных нередко отмечается инфекция мочевыводящих или дыхательных путей, хотя присоединение инфекции может быть вторичным по отношению к нефропатии (почечные аномалии) или аспирационной патологии в легких. Отмечено, что дефицит Г-трансферазы встречается чаще, чем другие метаболические дефекты пуринового обмена [12—14].
характеристика детей и методы исследования
Для определения дисметаболических признаков, характерных для мочекислого диатеза, и факторов риска предрасположения к болезни обследованы 223 ребенка с различной патологией. Средний возраст больных составил 10—12,5 года. В число обследованных вошли 80 детей, подвергшихся действию ионизирующей радиации, а также дети, находившиеся на лечении в стационаре с патологией сердечно-сосудистой системы (n=38), органов мочевой системы (n=46), судорожным синдромом (детский церебральный паралич, эпилепсия; n=20), генетически обусловленной соединительнотканной патологией (n=22), задержкой умственного развития (n=17). Кроме того, в качестве группы сравнения обследованы 17 практически здоровых детей без признаков органной патологии, нарушения обмена пуринов и биоэнергетики. Биохимическое исследование крови проводилось с помощью стандартных наборов фирмы «HUMAN» на биохимическом комбайне KONELAB.
В комплекс лабораторных методов исследования включались следующие исследования: определение содержания мочевой кислоты в крови и моче, экскреции пуриновых оснований с мочой путем колоночной хроматографии на гидрофильном декстрановом геле (Гефил 4), содержания аденозинфосфорных кислот в цельной крови (АТФ, АДФ, АМФ), активности ксантиноксидазы в сыворотке крови, содержания гидроперекисей, малонового диальдегида и анти-оксидантной активности крови, проводилась реакция Фентона на гиперчувствительность к активным формам кислорода [15, 16]. В цельной крови исследовали содержание лактата и пирувата — показателей активности анаэробного гликолиза (гипоксия). В крови определяли частоту редких форм полиморфных белков [15]. Кроме того, был использован метод [12] для выявления микроклонов лимфоцитов, дефицитных по активности Г-трансферазы, в длительной (96—120 ч) культуре лимфоцитов в среде с мутагеном 6-тиогуанином (аналогом гуанина) после стимуляции митоза фитогемагглютинином. Для выявления количества нестимулированных лимфоцитов в S-фа-зе клеточного митоза в крови обследованных детей
определялся процент гибели лимфоцитов в краткосрочной (2 ч) культуре клеток в присутствии 6-тио-гуанина по сравнению с контролем [15].
результаты и обсуждение
Критерием включения в группу обследования детей, находившихся в стационаре на обследовании и/или лечении, было повышение содержания мочевой кислоты в крови и/или моче. Преобладающими диагнозами были дисметаболическая нефропатия, дилатационнаяи гипертрофическая кардиомиопа-тия, вегетососудистая дистония, детский церебральный паралич и эпилепсия, наследственные болезни соединительной ткани (синдромы Элерса — Данло и Марфана).
При анализе заболеваний у родственников детей, обследованных в стационаре, была выявлена повышенная частота сахарного диабета, заболеваний печени и желчного пузыря, злокачественных новообразований и различных форм сердечно-сосудистой патологии, включая атеросклероз, а также ожирения, подагры (симптомокомплекс, характерный для «метаболического синдрома»). Такой перечень заболеваний в семьях подтверждает генетическую детерминированность высокого риска нарушений пуринового обмена у обследованных детей.
Для клинической картины у детей были характерны: повышенная возбудимость, боли в животе, снижение аппетита, неврозоподобный синдром, ве-гетососудистая дистония, нарушение функций сердечно-сосудистой, билиарной систем, нарушение функции почек, хронический тонзиллит, аллергический ринит. Случаев снижения интеллекта не отмечено.
Исследование экскреции метаболитов пурино-вого обмена у 72,2% обследованных детей выявило значительное повышение в моче содержания адени-на либо ксантина+гипоксантина (до 12% от количества мочевой кислоты, при норме 1—4%). Обращало на себя внимание (см. таблицу) значительное повышение в сыворотке крови активности основного фермента, принимающего участие в процессе окислительного метаболизма пуринов, — ксантиноксидазы (295±27 мкмоль/л«с; при норме 90±10 мкмоль/л«с). У всех детей было отмечено повышение показателей, характеризующих перекисное окисление липидов (рис. 1).
О нарушении энергетического обмена с усилением процесса анаэробного гликолиза с возможной мито-хондриальной недостаточностью свидетельствовало значительное повышение содержания в крови лакта-та и пирувата при неизменности коэффициента лак-тат/пируват. Последнее не характерно для первичной митохондриальной патологии, а скорее свидетельствует о вторичности митохондриальной дисфункции (см. таблицу).
Рис. 1. Показатели перекисных процессов у детей при различной патологии, сочетающейся с мочекислым диатезом.
ГП — гидроперекиси липидов (в ед. на 1 л сыворотки); МДА — малоновый диальдегд (в мг на 1 г липидов); АОА — анти-оксидантная активность плазмы (в %); ОМС — группа больных с патологией органов мочевой системы; ССС — группа детей с патологией сердечно-сосудистой системы; ОРР — группа детей из региона с повышенной радиацией; ПНО — группа детей с неврологическими заболеваниями.
В группах детей с отклонениями содержания мочевой кислоты в крови и моче были выявлены нарушения углеводного и липидного обмена. Наблюдалась сглаженность сахарной кривой, увеличение концентраций лактата и пирувата в крови, что свидетельствовало о преобладании анаэробного катаболизма глюкозы при снижении содержания АТФ в крови и риске развитии лактат-ацидоза (см. таблицу).
Нарушения липидного обмена выражались в повышении в крови содержания малонового диальдегида, гидроперекисей липидов, снижении антиоксидант-ной активности плазмы крови (см. рис. 1) и зависели от длительного поддержания повышенного уровня процессов пероксидации.
Результаты комплексного обследования детей свидетельствуют о том, что различные эндо- и эко-патогены (гипоксия, радиация и др.) оказывают влияние на активность ферментов пуринового обмена в лейкоцитах крови и развитие фенокопий мочекис-лого диатеза у детей.
При анализе полученных результатов установлено, что наиболее выраженными и постоянными показателями нарушения обмена пуринов у детей с «главным» симптомом мочекислого диатеза (повышением уровня мочевой кислоты в крови и/или в моче) были изменения активности таких ферментов, как Г-транс-фераза, аденозиндезаминаза в лимфоцитах и ксан-тиноксидаза в сыворотке крови. Такое нарушение комплекса пуриновых ферментов при мочекислом диатезе до настоящего времени не было описано.
Исследование влияния различных факторов
Таблица. Биохимические показатели у детей с мочекислым (пуриновым) диатезом
Показатель Норма Вид патологии
нефрологиче-ская кардиологическая радиационная психоневрологическая генетическая
Мочевая кислота в крови, ммоль/л 0,01—0,2 0,22±0,01 0,33±0,01 0,25±0,02 0,3±0,015 0,31±0,02
Мочевая кислота/креати-нин в крови 2,7±0,3 3,5±0,42 3,7±0,64 4,8±0,09 5,0±0,81 5,0±0,27
S-фаза митоза лейкоцитов крови, % 15—25 20,4±5,0 7,0±3,0 9,0±4,0 9,4±4,0 6,5±3,0
Количество лимфоцитов (•106), дефицитных по Г-трансферазе 2,0±0,2 3,02±0,2 50,0±4,0 3,39±0,2 15,62±8,0 17,33±8,0
Лактат в крови, ммоль/л 1,0—1,7 2,8±0,11 2,8±0,4 1,4±0,6 2,4±0,82 2,3±0,4
Пируват в крови, ммоль/л 0,05—0,09 0,13±0,02 0,15±0,02 0,07±0,001 0,17±0,02 0,17±0,01
Лактат/пируват 10—15 22±1,21 19±0,97 20±1,8 13±1,7 14±1,5
Ксантиноксидаза сыворотки, мкмоль/л*с 90±10 229±19 327±28 238±18 323±29 385±31
Ураты мочи, ммоль/сут 2—3 4,2±1,01 4,7±0,65 5,06±1,01 3,9±0,5 3,0±0,23
Ураты/креатинин мочи 0,43±0,03 0,75±0,03 0,86±0,034 0,81±0,03 0,69±0,02 0,77±0,02
Оксалаты мочи, ммоль/сут 135±20 138±16 301±61 120±31 384±52 138±26
Ксантин+гипоксантин, ммоль/сут 0,07±0,02 0,5±0,04 0,53±0,066 — 0,41±0,01 0,4±0,02
на организм проводится чаще всего на лимфоцитах. Лимфоидная ткань наиболее доступна для определения влияния на организм токсикантов [12, 13]. Оказалось, что Т-лимфоциты более чувствительны к токсикантам, чем В-лимфоциты. Исследование лимфоцитов при действии различных факторов является информативным способом обнаружения генных мутаций. Существует ряд факторов риска нарушения обмена пуринов, лежащего в основе мочекислого диатеза. К числу таких факторов относятся неблагоприятные воздействия, обстоятельства, которые снижают резистентность организма, определяют предрасположение к заболеваниям при появлении или наличии причинных агентов [3]. Сложность проблемы состоит в существовании не одного, а множества факторов риска болезни. Задача педиатра заключается в оценке баланса между факторами риска, факторами защиты и безопасности здоровья и в обосновании рациональных путей повышения сопротивляемости детского организма в каждом конкретном случае повышенного риска для здоровья [2, 3].
Лимфоидная иммунная система особенно ранима и чувствительна к неблагоприятным факторам внутренней и внешней среды, так как она относится к наиболее быстро пролиферирующим клеточным системам и находится в стадии функционального и структурного созревания у детей [18, 19]. Различия ответной реакции на повреждающие агенты могут зависеть от таких факторов, как замедленная
или быстрая скорость процессов окисления, медленные или быстрые реакции ацетилирования, сильная или слабая антиоксидантная защита от токсичных радикалов и др. Это варианты нормы, которые являются оптимальными при соответствующих условиях внешней среды. Неблагоприятные условия могут привести к срыву адаптации. Например, гиперчувтвительность к окислительному стрессу и токсичным радикалам кислорода отмечается у наблюдаемых нами детей, а также при предрасположенности к атеросклерозу [15]. Такая гиперчувствительность может приводить к мутациям генов соматических клеток (лимфоцитов), которые не передаются по наследству, но лежат в основе хронических болезней, вторичных иммуно-дефицитов, развития опухолей [13, 18]. Хотя в настоящее время не зарегистрировано роста частоты моногенных болезней (даже в регионах ЧАЭС), но имеются доказательства повышения частоты полигенно наследуемых состояний и заболеваний, обусловленных мутациями генов соматических клеток [3].
На сегодняшний день наиболее признанным маркером нарушения пуринового обмена наряду с повышением содержания в крови и/или моче мочевой кислоты является снижение активности в лимфоцитах одного из основных ферментов синтеза пуриновых нуклеотидов — Г-трансферазы. Ген фермента в соматических клетках подвержен мутациям под действием токсикантов. Г-трансфераза обеспечивает включение гуанина и гипоксантина в фосфорибозилпирофосфат
с образованием гуанозинмонофосфата и инозинмо-нофосфата. Ген HPRT1, кодирующий Г-трансферазу, локализован на длинном плече хромосомы Х и чаще других подвергается точковым мутациям с нарушением пуринового обмена. Показано, что количество лимфоцитов, дефицитных по Г-трансферазе, у курящих женщин и их новорожденных детей составляет 3,08±0,55'10-6 и 2,17±0,24'10-6, в то время как у некурящих женщин и их новорожденных количество таких клеток 1,07±0,17«10-6 и 0,77±0,13'10-6 соответственно [13].
У лиц с дефектом этого фермента повышен биосинтез мочевой кислоты в связи с накоплением в тканях ее предшественников — гипоксантина и гуанина. Выраженность клинических проявлений заболевания может сильно различаться в зависимости от степени дефицита Г-трансферазы: от полного дефицита при наследственном синдроме Леша — Нихана с тяжелыми неврологическими симптомами до парциальной недостаточности, проявляющейся умеренной гиперпродукцией мочевой кислоты при частичном дефиците фермента в соматических клетках [5—8].
Все степени дефицита Г-трансферазы проявляются более или менее значительной гиперпродукцией и экскрецией мочевой кислоты, что может не выявляться до пубертатного периода, поскольку у детей младшего возраста клиренс мочевой кислоты значительно выше, чем у взрослых. Для выявления фенотипа заболевания необходимо исследование интактных клеток (лимфоцитов), так как значительное количество случаев дефицита Г-трансферазы обусловлено приобретенной мутацией данного фермента, что создает трудности для определения носительства му-тантного гена [13, 14].
Увеличенную частоту мутаций гена Г-трансфера-зы в соматических клетках отмечают при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Описаны случаи смерти больных с повышенным содержанием гипок-сантина в крови [13, 14]. Отмечено влияние гипоксии и кислородных радикалов на увеличение содержания гипоксантина при ишемии, окислительном стрессе и др. Генные мутации в локусе HPRT1 в соматических клетках выявлены у больных с уратным нефролитиа-зом, а по нашим данным, — у больных с дисметабо-лической нефропатией [15].
Активность Г-трансферазы у детей оценивалась нами по увеличению числа дефицитных микроклонов лимфоцитов в культуре клеток. У обследованных больных детей было достоверно повышено количество лимфоцитов, дефицитных по Г-трансферазе, но особенно высокое содержание таких клеток обнаружено у детей с тяжелыми гипоксическими вариантами кардиомиопатии, с судорожным синдромом и при генетически обусловленных синдромах Элерса — Данло и Марфана (см. таблицу).
Выявленное увеличение числа микроклонов, де-
фицитных по Г-трансферазе лимфоцитов, свидетельствовавшее о наличии генных мутаций в соматических клетках, дает основание утверждать, что в обследованной группе детей влияние патогенных факторов на пуриновый обмен весьма значительно при наличии генетической предрасположенности, определяющей гиперчувствительность организма к токсикантам. По нашим данным, среди эндогенных факторов, непосредственно влияющих на возникновение генных мутаций в соматических клетках, наиболее важными являются гипоксия, усиление процессов пероксида-ции (см. рис.1), нарушение энергетического, углеводного и липидного обмена. По ранее полученным нами данным, у 66,1% детей с дисметаболическими нефро-патиями из региона, загрязненного солями тяжелых металлов (кадмий, хром, свинец), число лимфоцитов, дефицитных по Г-трансферазе, было увеличено в 3—4 раза в отличие от детей, проживающих на чистых территориях [15].
Информация об активности другого фермента пуринового обмена — аденозиндезаминазы — получена при исследовании «активности лимфоцитарно-го ростка», определяемого по наличию лейкоцитов, синтезирующих ДНК перед митотическим делением (S-фаза митоза). Аденозиндезаминаза участвует в превращении аденозина и 2-дезоксиаденозина в инозин и дезоксиинозин. Максимальная активность аденозиндезаминазы обнаруживается в Е-розетко-образующих клетках, максимум приходится на S-фазу клеточного деления [17]. Известно, что пролиферация клеток ингибируется при недостатке аденозиндезами-назы, и таким образом, уменьшение количества клеток в S-фазе может быть использовано как косвенное доказательство снижения активности этого фермента. Низкое количество лейкоцитов, находящихся в S-фа-зе клеточного деления, выявлено у детей с кардиомио-патиями, нейропатиями и некоторыми другими заболеваниями (см. таблицу).
Кроме того, у детей с кардиологическими, неврологическими заболеваниями и наследственными болезнями соединительной ткани снижение количества лейкоцитов в S-фазе сочеталось со значительным повышением количества клеток, дефицитных по Г-трансферазе. В то время как у некоторых детей из радиационно-неблагоприятных регионов снижение количества клеток в S-фазе сочеталось с незначительным повышением количества дефицитных по Г-трансферазе лимфоцитов. При обследовании дополнительной группы детей из регионов с воздействием радиации в диапазоне малых доз у 67% из них было отмечено снижение активности аденозиндез-аминазы (0—5% лимфоцитов в S-фазе) и, следовательно, пролиферативной способности лейкоцитов, приводящее к недостаточной функции клеточного иммунитета.
Обращало на себя внимание, что помимо значи-
тельного увеличения числа микроклонов лимфоцитов, дефицитных по Г-трансферазе, у обследованных детей увеличивался индекс ураты/креатинин в крови и моче (корреляция = 0,5). Такое увеличение не всегда совпадало с резким повышением концентрации уратов в крови или моче. Умеренно специфичными для «мочекислого диатеза», хотя и значимыми, являлись результаты теста на активность еще одного фермента пуринового обмена — ксантиноксидазы в сыворотке крови: коэффициент корреляции активности ксантиноксидазы и мочевой кислоты равен 0,32, а со снижением активности Г-трансферазы коэффициент корреляции составил 0,45. Несмотря на умеренную степень корреляции содержания мочевой кислоты и активности ксантиноксидазы в крови, повышенная активность последней свидетельствовала о значительном усилении процессов перокси-дации в организме. Длительное сохранение высокой активности ксантиноксидазы, образующей активные радикалы кислорода, несомненно является фактором высокого риска генных мутаций в соматических клетках, в первую очередь иммунокомпетентных.
Нарушение обмена пуринов сочеталось с увеличением экскреции с мочой оксалатов и оксалатно-каль-циевой кристаллурией (см. таблицу). Это совпадение не случайно, так как мочевая кислота может метабо-лизироваться в оксалат, что, возможно, служит одной из причин выявления умеренно повышенной экскреции уратов при сочетанной оксалурии.
Полученные данные о том, что гипоксия и усиление перекисного окисления липидов являются факторами высокого риска генных мутаций в соматических клетках, согласуются с данными литературы [13]. Особенно ярко взаимосвязь перекисного окисления липидов или гипоксии и генных мутаций в лимфоцитах проявлялась в группе детей с кардио-миопатиями.
У детей с заболеваниями сердца и почек, сопровождавшимися нарушением пуринового обмена, отмечалось повышение частоты редких форм полиморфных белков (рис. 2): витамин^2-пере-носящего белка, трансферрина, холинэстеразы, а1-антитрипсина, С3-компонента комплемента, гап-тоглобина, фосфоглюкомутазы, глиоксилазы. Установлено, что для детей с заболеваниями органов мочевой системы характерно увеличение частоты таких редких белков, как витамин^2-переносящего белка, трансферрина, фосфоглюкомутазы, а для заболеваний сердечно-сосудистой системы — витамин^2-пе-реносящего белка и С3-компонента комплемента. Можно предположить, что увеличенное количество редких форм полиморфных белков у обследованных больных детей вносит свой вклад в патогенез заболеваний.
Полученные нами данные подтверждают, что пу-риновый диатез развивается у всех больных детей
В2ПБ ТФ ХЭ АТа,
ГГ ФГМ ГО
□ Кардиология □ Нефрология ■ Контроль
Рис. 2. Частота редких форм полиморфных белков у детей с кардиомиопатиями и нефропатиями (% от общего количества обследованных).
В2ПД — витамин^2-переносящий белок; ТФ — транс-феррин; ХЭ — холинэстераза; АТа1 — а1-антитрипсин; С3
— компонент (С3) комплемента; ГГ — гаптоглобин; ФГМ — фосфоглюкомутаза; ГО — глиоксилаза.
с хроническими гипоксическими состояниями (сердечно-сосудистая патология, судорожные состояния, митохондриальная дисфункция). Обнаружение новых патогенетических механизмов мочекислого (пурино-вого) диатеза позволило рекомендовать расширение комплекса медикаментозного лечения для снижения тяжести течения полиорганной патологии и ее про-грессирования.
Предлагаются следующие мероприятия:
1) диета по возможности не должна содержать продукты, обогащенные пуриновыми основаниями,
— мясо птиц, телятину, субпродукты, шпроты, сардины, кофе и др.;
2) питьевой режим: предусматривается обильное питье, предпочтительно подщелачивающее для поддержания рН мочи в пределах 6,5—7,3;
3) в комплекс лечения основного заболевания целесообразно включать антигипоксанты и антиок-сидантны (мексидол, димефосфон, янтарную кислоту, лимонтар), витамины Е, РР, А, С, никотинамид, рутин, а также различные средства, снижающие эндогенную интоксикацию организма, улучшающие функцию печени, энергосберегающие препараты — L-карнитин, цитохром С, оротовую кислоту, глицин.
выводы
1. Классические биохимические признаки моче-кислого диатеза — повышение содержания мочевой кислоты в крови и/или моче — сопровождаются нарушением активности ряда ферментов пуринового обмена: гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфе-разы, аденозиндезаминазы и ксантиноксидазы.
2. Гиперчувствительность к эндо- и экзотоксикан-там при мочекислом диатезе характеризуется снижением митогенной активности лимфоцитов, повышением частоты редких форм полиморфных белков в крови.
3. Мочекислый (пуриновый) диатез характеризуется повышением числа микроклонов лимфоцитов, дефицитных по Г-трансферазе, являющихся маркером генных мутаций в соматических клетках с нарушением пуринового обмена.
4. Повышение интенсивности процессов перок-сидации в организме под действием гипоксии является фактором риска нарушения активности ферментов
пуринового обмена.
5. Нарушение обмена пуринов в организме может являться причиной вторичных гипоиммунных состояний, изменений метаболизма мочевой и щавелевой кислот, энергетического обмена.
6. Для уменьшения чувствительности к токсикантам, сопровождающейся нарушениями обмена пуринов, и снижения риска развития вторичных гипоим-мунных состояний у детей целесообразно применять антиоксидантные, антигипоксантные, мембраноста-билизирующие, энергосберегающие лекарственные средства и препараты, улучшающие детоксицирую-щую функцию печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вельтищев Ю.Е. Фокеева В.В. Экология и здоровье детей. Химическая экопатология (Лекция № 9). Рос вестн пери-натол и педиатр 1996; 5: 58—61. (Vel'tishhev Ju.E., Fokeeva V.V. Ecology and health of children. Chemical Ecopathology (Lecture № 9). Ros Vestn Perinatol i Pediatr 1996; 5: 58—61.)
2. Вельтищев Ю.Е. Проблемы экопатологии детского возраста — иммунологические аспекты. Педиатрия 1992; 6: 74—80. (Vel'tishhev Ju.E. Ecopathology problem of childhood — immunological aspects. Pediatrija 1992; 6: 74—80.)
3. Вельтищев Ю.Е. Концепции риска болезни и безопасности здоровья ребенка (лекция № 2). Рос вестн перинатол и педиатр. Приложение к журналу 1994; 83. (Vel'tishhev Ju.E. The concept of risk of disease and health safety of the child. Ros Vestn Perinatol I Pediatr Prilozhenie k zhurnalu 1994; 83.)
4. Маслов М.С. Лекции по факультетской педиатрии. Ст-Петербург: Второй выпуск 1931; 472. (Maslov M.S. Lectures of Faculty Pediatrics. St. Petersburg: Second Edition, 1931; 472.)
5. Cochat P., Pichault V., Bacchetta J. et al. Nephrolithiasis related to inborn metabolic diseases. Pediatr Nephrol 2010; 25: 3: 415—424.
6. Torres R.J., Puig J.G. Hypoxanthine-guanine phosophoribo-syltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 48.
7. Jinnah H.A., Ceballos-Picot I., Torres R.J. et al. Attenuated variants of Lesch-Nyhan disease. Brain 2010; 133: 3: 671—689.
8. Fu R, Jinnah H.A. Genotype-phenotype correlations in Lesch-Nyhan disease: moving beyond the gene. J Biol Chem. 2012; 287: 5: 2997—3008.
9. Cameron J.S., Moro F, Simmonds H.A. Gout, urate, uric acid and purine metabolism in pediatric nephrology. Pediatr Nephrol 1993; 7: 105—118.
10. Gathof B.S., Jurgens D., Gresser U. Clinical symptoms of patients with partial HPRT deficiency. Adv Exp Med Biol 1994; 370: 341—344.
11. Morley A. Somatic mutation and aging. Ann N Y Acad Sci 1998; 20: 854: 20—22.
12. Albertini R.J. HPRT mutations in humans: biomarkers for mechanistic studies. Mutat Res 2001; 489: 1: 1—16.
13. Albertini R.J., Allen E.F., Quinn A.S. et al. Human somatic cell mutation: in vivo variant lymphocyte frequencies as determined by 6-thioguanine resistance. In: Hook E.B., Porter I.H. Population and Biological Aspects of Human Mutation. New York: Academic Press 1981; 235—263.
14. Robinson D.K., Goodall R.J.,Albertini J.P. et al. An analysis of HPRT mutant frequency in circulating T-lymphocytes in the normal human population: a comparison of four databases. Mutat Res 1994; 313: 227—247.
15. Юрьева Э.А., Раба Т.П., Воздвиженская Е.С. Показатели пуринового обмена у детей с различной соматической патологией. ДЕП в ВИНИТИ 17.08.12. №338-В2012; 42 (Jur'eva Je.A., Raba G.P., Vozdvizhenskaja E.S. Parameters of purine metabolism in children with various somatic diseases. Deposited in VINITI 17.08.12. №338-B2012; 42.)
16. Юрьева Э.А., Длин В.В. Диагностический справочник нефролога. М: Оверлей 355. (Jur'eva Je.A., Dlin V.V. Diagnostic Handbook of Nephrology. M: Overlay 355).
17. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Ферменты пуринового обмена в жизнедеятельности иммунокомпетентных клеток. Успехи современной биологии 1993; 113: 1: 82—94. (Robinson M.V., Trufakin V.A. Enzymes ofpurine metabolism in the vital activity of immune cells. Uspehi sovremennoj biologii 1993; 113: 1: 82—94.)
18. Ярцев М.Н., Яковлева К.П., Плахтиенко М.В. Иммунная недостаточность у детей: первичные и вторичные иммунодефицитные состояния, «иммунокомпроме-тированный ребенок», подходы к иммуномодулирую-щей терапии. Цитокины и воспаление 2005; 3: 49—57. (Jarcev M.N., Jakovleva K.P., Plahtienko M.V. Immune deficiency in children: primary and secondary immunodeficiency, "immunocompromiced child", immunomodulatory approaches. Citokiny i vospalenie 2005; 3: 49—57.)
19. Ochs H.D., Smith C.I.E., luck J.M. Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular and Genetic Approach. 2nded. New York, NY: Oxford University Press, Inc., 2007; 726.
Поступила 08.04.13
