CC BY
4
Гигиена питания
А. Г. ШЛЕЙКИН, 1990 УДК 613.636:663.11-084
А. Г. Шлейкин
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ПРОДУКТАМИ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО СИНТЕЗА (ОБЗОР)
Ленинградский санитарно-гигиенический медицинский институт
В последние 20 лет производство продуктов микробиологического синтеза (ПМБС) привлекает особое внимание профилактической медицины, что обусловлено вводом в действие крупнотоннажных заводов по выпуску белково-витаминных концентратов (БВК), являющихся потенциальными источниками чужеродных для человека белков и требующих в связи с этим тщательного санитарного надзора [1, 32, 38, 45, 52].
При изготовлении ПМБС используются продуценты, обладающие слабыми вирулентными и ток-сигенными свойствами, что делает маловероятным развитие инфекционной патологии [8, 10]. Однако при нарушении регуляторных механизмов неспецифической резистентности условно-патогенные микроорганизмы могут вызывать местные и инвазивные процессы [16—18].
Многочисленные данные [3—8, 23, 54] свидетельствуют о том, что антигенные детерминанты продуцентов и ПМБС способны формировать состояния гиперчувствительности, что способствует развитию аллергических заболеваний.
Возможно также наслаивание сенсибилизирующего влияния белковой пыли на воздействие микроорганизмов-продуцентов, каждое из которых имеет свои особенности [24, 31].
Установлено, что у рабочих производства кормового белка в 29 % случаев кандидоноситель-ство сочетается с микогенной сенсибилизацией,
в то время как в контрольной группе сочетание этих состояний встречается только у 4,6 % обследованных [24].
Высока вероятность и перекрестных аллергических реакций на антигены дрожжеподобных и плесневых грибов, что приводит, в частности, к повышенной чувствительности к пенициллину при наличии микогенной сенсибилизации [43].
Выбросы заводов по производству БВК могут также снижать общую резистентность организма и тем самым способствовать увеличению общей заболеваемости, в том числе болезнями органов дыхания у детей и взрослых [3—7, 12, 13].
Наряду с аллергизирующим, иммунотропным и местным повреждающим действием на легочную ткань БВК и содержание их корма при вдыхании оказывают также общетоксическое действие [9,
10, 31].
Приведенные данные свидетельствуют о необходимости всестороннего изучения механизмов адаптационно-компенсаторных реакций, развивающихся при воздействии ПМБС, с целью обоснования соответствующих гигиенических нормативов, а также разработки способов ранней диагностики |и профилактики возможных патологических состояний [2, 30, 35—37].
В методологии изучения неблагоприятных воздействий окружающей среды и профессиональных факторов на здоровье человека особое внимание уделяется выявлению ранних предпатологических признаков, выходящих за пределы адаптационных сдвигов [27, 28, 30, 36, 39].
Длительное действие повреждающих факторов может сопровождаться нарастанием структурных изменений, не сопровождающихся клиническими проявлениями [44].
Диагностика изменений, происходящих в бессимптомном периоде патологического процесса, развивается в направлении исследований на ультраструктурном и молекулярном уровнях организации, на которых «завязывается» патологический процесс, и требует широкого использования биохимических методов [44].
В ряде работ отражены методические подходы к выявлению и оценке действия на организм различных повреждающих факторов [27, 30], а также показаны приоритетность и прогностическая ценность системы биохимических показателей в гигиенических исследованиях [28, 29, 36]. Один из перспективных путей в разработке критериев предпатологических изменений — поиск универсальных биохимических показателей, характеризующих проявления неспецифических метаболических реакций, протекающих при действии любого фактора [27, 28]. Особенность неспецифических реакций, сопровождающих воздействие ПМБС на организм, заключается в том, что они могут быть как стереотипными, составляющими сущность общего адаптационного синдрома, так и специфическими в зависимости от типа антигена, дозы и места введения, концентрации и времени действия [2, 20, 26, 29].
При изучении роли надпочечников в реализации адаптационных реакций организма в условиях микогенной патологии было установлено, что ад-
реналэктомированные животные в большей степени предрасположены к развитию сенсибилизации [42]. Повышение уровня глюкокортикоидов в крови способствует мобилизации факторов неспецифической защиты и увеличивает устойчивость животных к действию кандидоаллерге-нов [25, 42].
Участие биогенных аминов в регуляции и опосредовании процессов адаптации, а также аллергических реакций послужило основанием для изучения механизмов инактивации аминов — связывания с белками и ферментативного расщепления — в условиях воздействия ПМБС. Проведенные в этом направлении исследования показали, что у рабочих микробиологического производства микогенная сенсибилизация сопровождается снижением гистамино- и серотонинопектического индексов [21]; найдены также разнонаправленные изменения активности моноаминоксидазы (МАО) плазмы и тромбоцитов у больных аллергическими дерматозами [51]. В опытах на морских свинках установлено, что при ингаляционном пути поступления БВК в концентрации 2,5 мг/м3 вызывает аллергическую перестройку и морфологические изменения в легких [19]. В концентрациях 0,1 —1,0 мг/м3 хроническое ингаляционное воздействие БВК приводит к повышению активности МАО в головном мозге и легких морских свинок [47], а в концентрации 1,9 мг/м3 (по белку) — к снижению коэффициента SH/S=S крови и связывания аминов белками крови [48].
В опытах in vitro была показана также зависимость связывающей способности белков крови и активности МАО от величины окислительно-восстановительного потенциала [33, 48] и от концентраций восстановленного и окисленного глута-тиона [46]. При электролитическом восстановлении связей S=S альбумина была найдена положительная корреляция между содержанием SH-групп на поверхности белковой молекулы и ее связывающей способностью [48]. Полученные данные являются прямым доказательством значения тиоловых соединений и окислительно-восстановительного потенциала в изменениях обмена биогенных аминов при действии ПМБС. Природные тиоловые вещества, и прежде всего глутатион, входят в состав антиоксидантной системы (АОС), выполняющей фундаментальную роль в молекулярных механизмах неспецифической резистентности организма к различным повреждающим факторам [39,41].
Сдвиги окислительно-восстановительного состояния при кандидозной патологии и их тесная связь с показателями АОС обосновывают перспективность исследований по изучению состояния АОС при воздействии ПМБС и влияния природных и синтетических антиоксидантов на механизмы резистентности организма к микроорганизмам-продуцентам и их компонентам. Эксперименты на животных и исследования, проведенные в клинике, показали, что при кратковременном
контакте с БВК усиливается использование восстановленных компонентов АОС, а при длительном воздействии происходит истощение АОС крови и тканей [14]. Наиболее чувствительными показателями состояния АОС при действии ПМБС оказались тиолдисульфидный коэффициент крови и активность ферментов лейкоцитов [14, 15, 40].
У морских свинок, подвергавшихся ингаляционному воздействию БВК, и у людей с бронхо-легочной патологией истощение АОС сопровождалось компенсаторной активацией анаэробного метаболизма глюкозы в белых клетках крови, которая тесно коррелировала с угнетением факторов гуморального иммунитета [40]. Введение адаптогенного препарата зимозана, полученного из клеточных стенок дрожжей, способствовало созданию в тканях запаса тиолов в виде связанных и дисульфидных форм, которые при необходимости могут служить источниками свободных
SH-rpynn [34].
Тиоловые антиоксиданты рекомендуется использовать -для повышения неспецифической резистентности организма, что объясняется той ролью, которую выполняют SH-содержащие природные вещества в структуре АОС [39, 41].
Изучение влияния унитиола и ацетилцистеина на биохимические показатели у морских свинок при сенсибилизации к паприну показало, что оба вещества способствуют нормализации перекисного окисления липидов и тиолдисульфидного равновесия, а также снижают интенсивность кожной реакции у сенсибилизированных животных по сравнению с контрольными [49]. Исследования молекулярных механизмов тиоловых антиоксидантов еще далеки от своего завершения, о чем свидетельствуют, в частности, данные об иммуномодулирующем действии глутатиона/ заключающемся в стимуляции созревания Т-лимфо-цитов; подобно тимическим гормонам, глутатион способен стимулировать продукцию проста-гландинов [22]. Требуют также дальнейшего изучения адаптогенные свойства других антиоксидантов, в частности аскорбиновой кислоты; проделанная в этом направлении работа свидетельствует о терапевтическом эффекте комплекса витаминов С и Bi при кандиданоситель-стве и микогенной сенсибилизации [25].
Одно из направлений профилактики микогенной патологии у работников микробиологических производств — выявление наследственной предрасположенности к воздействию микроорганизмов-продуцентов и получаемых из них ПМБС. Предпосылками к исследованиям в этой области служат данные о различиях иммунного ответа на грибы рода Candida у животных разных генетических линий [55]. Изучение частоты распределения HLA-антигенов у больных кандидо-зами показало значительное повышение частоты встречаемости антигенов А10, А28 и В7 у обследуемого контингента; рассчитан также относительный риск заболевания для лиц, имеющих
эти антигены [И]. У мышей чувствительность к дрожжевым грибам определяется комплексом факторов неспецифической защиты, которые кодируются генами, не входящими в главный комплекс гистосовместимости [53]. В опытах на инбредных мышах линий СБА и CC57W, различающихся уровнем АОС, выявлено снижение количества антителообразующих клеток (АОК) селезенки к эритроцитам барана при ингаляционном воздействии белкового изолята паприна; подавление образования АОК было наиболее выражено у животных линий CC57W, у которых уровень ACO ниже, чем у мышей оппозитной линии [50].
Логическим продолжением этих исследований являются изучение иммунобиохимических механизмов развития патологических состояний, вызываемых микроорганизмами-продуцентами и получаемыми ^з них продуктами; выяснение роли АОС в неспецифической резистентности и иммунобиологической реактивности, а также возможности фенотипической коррекции защитных реакций с помощью антиоксидантов.
Литература
1. Алексеев С. В., Зубжицкий Ю. Н., Шляхецкий Н. С. // Гиг. и сан.— 1987.— № 7.— С. 44—46.
2. Алексеева О. Г., Архипова О. Г., Попова Т. Б. и др. // Гиг. труда.— 1982.—№ 10.—С. 28—31.
3. Артамонова В. Г., Верткин Ю. И., Кузнецов Н. Ф. // Материалы к эпидемиологии неспецифических заболеваний легких.— Л., 1980.— С. 57—58.
4. Артамонова В. Г., Чередник А. П., Кузнецов Н. Ф. // Гигиена и профессиональные заболевания.— Рига, 1980.— С. 112—116.
5. Артамонова В. Г., Кузнецов Н. Ф. // Проблемы этиологии, патогенеза, клиники и лечения бронхиальной астмы.— Л., 1981.— С. 16—17.
6. Артамонова В. Г., Кузнецов Н. Ф, // Ранняя диагностика и профилактика неспецифических заболеваний легких.—Л., 1987.—С. 38—42.
7. Артамонова В. Г., Чередник А. Н., Кузнецов Н. Ф. // Профессиональные аллергозы.— М., 1987.— С. 45—53.
8. Архангельская Е. И., Бурыкина Г. И., Емельянова А. Н. // Гигиена и профессиональные заболевания.— Рига, 1980.— С. 87—90.
9. Бодиенкова Г. М. // Вопросы гигиены труда, проф-патологии и охраны окружающей среды в микробиологической промышленности.— М., 1986.— С. 16—20.
10. Бодиенкова Г. М., Шаяхметова Т. А. // Там же.— С. 24—27.
11. Бубнова Л. П., Моисеева Л. М., Романюк Ф. П., Серова Л. Д. // Актуальные вопросы медицинской микологии: Заболевания, вызванные условно-патогенными грибами.— Л., 1987.— С. 50.
12. Васильева Г. И., Шипилова Е. А. // Вопросы гигиены профпатологии золотодобывающей, целлюлозно-бумажной, микробиологической отраслей промышленности.— М., 1980.—С. 100—104.
13. Васильева Г. И., Хамуев Г. Д., Шипилова Е. А. // Вопросы гигиены труда, профпатологии и охраны окружающей среды в микробиологической промышленности.— М., 1986.— С. 45—47.
14. Джангулова Н. Э., Баскович Г. А., Барышникова Г. В. и др. // Антиоксиданты и адаптация.— Л., 1984.— С. 26— 34.
25. Джангулова Н. Э. // Биохимия — медицине.— Л., 1988.— С. 79—80.
16. Караев 3. О., Быков О. П., Покровская О. Л. // Успехи соврем, биол.— 1987.— Т. 104, вып. 1.— С. 104—119.
17. Караев 3. О. // Актуальные вопросы медицинской микологии: Заболевания, вызванные условно-патогенными грибами.— Л., 1987.— С. 3—6.
18. Кашкин К. П., Кубась В. Г. // Вестн. дерматол.—
1982.— № 6.— С. 22—29.
19. Колло Р. МКальченко К. И., Бодиенкова Г. М., Шаяхметова Т. А. // Проблемы гигиены труда, профпатологии и охраны внешней среды в ведущих отраслях промышленности Восточной Сибири и Крайнего Севера.— '
М., 1981.—С. 106—109.
20. Крыжановская Н. А., Ермакова Г. А., Люро С. Д. // Гиг. труда.— 1981.—№ П.—С. 54—55.
21. Крыжановская Н. А., Литовская А. В. // Там же.—
1983.— № 9.— С. 46—47.
22. Лебедев В. В., Хлябин Г. И., Покровский Г. Н. // Актуальные вопросы биотехнологии.— М., 1987.— С. 13— 14.
23. Л од и А. А., Мерзляков А. И. // Казан, мед. журн.—
1987.— Т. 68, № 4.— С. 246—247.
24. Маняшин Ю. А., Колло Р. М. // Вопросы гигиены труда, профпатологии и охраны окружающей среды в микробиологической промышленности.— М., 1986.— С. 3—9.
25. Маняшин Ю. А., Соседова Л. М. // Гиг. труда.—
1988.— № П.— С. 50—51.
26. Медуницын Н. В. Повышенная чувствительность замедленного типа.— М., 1983.
27. Меркурьева Р. В. // Вопр. мед. химии.— 1982.— № 2.— С. 35—39.
28. Меркурьева Р. В. // Современные биохимические методы в гигиене окружающей среды.— М., 1982.— С. 11—31.
29. Михайлова 3. М., Нарциссов Р. П., Катосова П. К. // Журн. микробиол.— 1972.—№ 5.—С. 106—112.
30. Монаенкова А. М. // Гиг. труда.— 1988.—№ 10.— С. 1—5.
31. Мосендз С. А. // Там же.— 1984.—№ 9.—С. 42—43.
32. Немыря В. И. // Гиг. и сан.— 1988.— № 8.— С. 27—29.
33. Павлова Р. И., Сорокина В. С., Шлейкин А. Г. и др. // Антиоксиданты и адаптация.— Л., 1984.— С. 53—56.
34. Павлющик А. В. // Зимозан в эксперименте и клинике.— Рига, 1971.— С. 171 — 178.
35. Сидоренко Г. И., Багдасарьян Г. А., Дмитриева Р. А. // Гиг. и сан.— 1981.—№ П.—С. 4—7.
36. Сидоренко Г. И. // Современные биохимические методы в гигиене окружающей среды.— М., 1982.— С. 5—11.
37. Сидоренко Г. И., Можаев Е. А. Санитарное состояние окружающей среды и здоровье населения.— М., 1987.
38. Соколовский В. В., Павлова Р. И., Шлейкин А. Г. // Гиг. и сан.— 1980.— № 4.— С. 62—63.
39. Соколовский В. В. // Антиоксиданты и адаптация.— Л., 1984.— С. 5—19.
40. Соколовский В. ВБаскович Г. А., Чечура А. И. и др. // Гиг. и сан.— 1987.—№ 5.— С. 49—52.
41. Соколовский В. В. II Вопр. мед. химии.— 1988.— № 6.—
С. 2—11.
42. Соседова Л. М., Маняшин Ю. А. // Гиг. труда.— 1985.— № 8.— С. 30—33.
43. Соседова Л. М. // Там же.— 1987.—№ 6.—С. 12—15.
44. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / Под ред. Д. С. Саркисова.— М., 1987.
45. Талаева Ю. Г. // Гиг. и сан.— 1988.—№ 8.—С. 4—6.
46. Шлейкин А. Г., Макаров В. ГМотовилова Т. П. и др. // Антиоксиданты и адаптация.— Л., 1984.— С. 49—52.
47. Шлейкин А. Г., Павлова Р. Н., Горькова Л. Б., Иони-на М. А. II Санитарно-микробиологическое состояние окружающей среды и методы его изучения.— Л., 1985.— С. 69—70.
48. Шлейкин А. Г., Сорокина В. С., Горькова Л. Б., Данилов Р. И. II Флюктуации состояния биохимических систем.— Л., 1986.— С. 50—54.
49. Шлейкин А. Г., Зубжицкий Ю. И., Баскович Г. А. и др. // Бюл. экспер. биол.— 1987.— № 5.— С. 548—550.
50. Шлейкин А. Г., Родионова Л. П., Огурцов Р. П. и др. // Биохимия.— медицине.— Л., 1988.— С. 213.
.51. Шлейкин А. Г., Артамонова В. Г., Бурыкина Г. И. и др. // Вопр. мед. химии.— 1989.— № 1.— С. 52—55.
52. Шляхецкий И. С., Галушко В. В., Гусев Е. В. // Гиг. и сан.— 1987.— № 8.— С. 16—18.
53. Ashman R. В., Papadimiirion J. М. // Immunol. Cell. Biol.— 1987.—Vol. 65, Pt 2.—P. 163—171.
54. Cornillon J., Touraine J. L., Touraine R. // Rev. franc.
Allerg.— 1976.—Vol. 16, N 5.— P. 289—290. 55. Hector R. F., Domer J. FCarrau E. W. // Infect, and Immun.— (982.—Vol. 38', N 3.—P. 1020—1028.
Поступила 18.01.89
В. О. ШЕФТЕЛЬ, 1990 УДК 613.632: [615.917:547.391.1 1 /.076.9
В. О. Шефтель ТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АКРИЛАМИДА (ОБЗОР)
ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс, Киев
m % -*
Мономер акриламид широко применяется в производстве полиакриламида, ряда сополимеров и синтетического каучука. Он представляет собой бесцветные кристаллы без запаха, легко растворяется в воде и спирте при гидролизе образует акриловую кислоту. Концентрация 0,01—0,5 мг/л не придает воде окраски или опалесценции, постороннего запаха, 0,001—0,01 мг/л — постороннего привкуса.
Разнообразное использование мономера объясняет повышенный интерес гигиенистов и токсикологов к изучению его биологической активности. Новые данные о токсических свойствах акрилами-да постоянно публикуются в отечественной и зарубежной печати.
Среднесмертельные дозы акриламида (в мг/кг) составляют для белых мышей 100—155, для крыс 120—250, для морских свинок 170 и для кроликов 280 [3, 10/18, 29]. По другим данным [21], LD50 для мышей 170 мг/кг, для крыс, кроликов и морских свинок 150—180 мг/кг. Через 12 ч после введения вещества в дозе 50—200 мг/кг нарушается функция задних конечностей, наблюдаются судороги, диффузное поражение различных отделов нервной системы [6]. При вскрытии погибг ших животных выявлены нарушения кровообращения в паренхиматозных органах, в веществе головного мозга, признаки зернистой дистрофии печени и почек. В нейронах мозжечка сильно выражен лизис тигроидного вещества [10]. Порог острого действия (по изменению суммационно-порогового показателя — СПП) равен 40 мг/кг. Акриламид вызывает снижение количества и дегенерацию волокон большого диаметра в периферических нервах. Аналогичное действие мономер оказывает на восходящие пути спинного мозга. Возможен процесс восстановления. Вторичный эффект — атрофия скелетной мускулатуры. Ней-ротоксический эффект обусловлен снижением содержания в мозге катехоламинов [26].
Введение в рацион молодых крыс 10—50 мг/кг акриламида не давало явного токсического эффекта. Доза 100 мг на 1 кг корма привела к замедлению роста, 300 мг/кг — к развитию мышечной слабости конечностей и потере рефлексов [15]. Введение акриламида самцам крыс линии SD в дозе 25 или 50 мг/кг 3 раза в неделю до достиже-
ния дозы 500 или 600 мг/кг вызвало уменьшение массы тела, паралич задних конечностей и поседение шерсти. Снижалась активность креатинки-назы головного и спинного мозга. С помощью радиоизотопной техники обнаружено уменьшение скорости синтеза белка и липидов в головном и спинном мозге и надпочечниках [20].
Трехмесячное потребление крысами раствора акриламида (доза 5-Т-20 мг/кг) привело к слабости и волочению задних конечностей, уменьшению прироста массы тела, снижению содержания в крови гемоглобина и эритроцитов, дегенерации и демиелинизации периферических нервов, потере аксонов [16].
При введении растущим крысам дозы 31 мг/кг в течение 3 мес наблюдались задержка роста животных, увеличение массового коэффициента печени. Обнаружены отек слизистой и подслизистой оболочек желудка и тонкой кишки, умеренная де-
сквамация клеток эпителия толстой кишки, дистрофические изменения в головном мозге, паренхиматозная дистрофия в печени и почках [4, 8].
При повторном введении 12 мг/кг отмечены изменения функции печени и иммунологической реактивности [5, 6]. Доза 10 мг/кг, вводимая самцам крыс 3 раза в неделю в течение 13 нед, вызывала снижение прироста массы тела уже через 7 нед после начала-затравки [29]. При введении этой же дозы макакам вплоть до развития интоксикации (всего 320—450 мг/кг) снижению массы тела предшествовали неврологические нарушения: потеря равновесия, тремор, уменьшение активности, ухудшение координации движений. Повышался порог вибрационной чувствительности; чувствительность к электростимуляции не изменялась [22]. Согласно [29], введение доз 50—100 мг/кг приводила к нарушению функции задних конечностей, передние же не страдали даже при дозе 400 мг/кг. Добавление в пищу 100—400 мг/кг акриламида в течение 6—48 нед вызывало у крыс нарушения нервной проводимости в задних конечностях, дегенеративные изменения в периферической нервной системе. Восстановление наступало спустя длительное время после прекращения затравки [15]. Акриламид обладает выраженными кумулятивными свойствами: при введении !/б и Ую Ь05о кк составил по Ю. С. Кагану 2,2 и 2,4, по
ф
