ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕСПЛОДИЯ ПРИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.433

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕСПЛОДИЯ ПРИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

А. А. Енгибарян, Ю. А. Петров, Н. В. Палиева, А. В. Московкина

Аннотация. В представленной проблемной статье рассматриваются физиология пролактина в организме женщины, патогенетические аспекты бесплодия при гиперпролакти-немии, диагностика и виды консервативного и оперативного лечения при различных формах гиперпролактинемии. В настоящее время гиперпролактинемия является распространенным эндокринологическим расстройством у женщин, которое может приводить к таким осложнениям, как ожирение, остеопороз, нарушение половой функции и, нередко, к ин-фертильности. Среди эндокринных причин бесплодия почти 40% приходится на гиперпролактинемию. Она представляет собой важную междисциплинарную проблему, нарушающую здоровье и меняющую качество жизни большого количества людей, достигающего двух миллионов. Учитывая высокую ча-

стоту встречаемости этого заболевания в структуре причин, приводящих к бесплодию, после обязательного исключения мужского фактора в программу обследования данной группы женщин следует вводить определение уровня пролактина. На фоне гиперпролактинемии в организме женщины нарушается пульс-секреция гонадотропин-рилизинг гормона и подавляется выработка гонадотропных гормонов, что приводит к гипогонадизму, нарушению менструальной функции и сбою репродукции. В этой связи задача врачей заключается в своевременной и верной диагностике, проведении адекватной терапии гиперпролактинемии с целью недопущения развития ее осложнений и сохранения фертильности женщины.

Ключевые слова: гиперпролактинемия, пролактин, бесплодие, женское бесплодие, гипофиз.

PATHOGENETIC ASPECTS OF INFI

A. A. Engibaryan, Yu. A. Petrov, N. V. Palieva, A. V. Moskovkina

Annotation. The presented problem article discusses the physiology of prolactin in women, pathogenetic aspects of infertility in hyperprolactinemia, diagnosis and types of conservative and surgical treatment of various forms of hyperprolactinemia. Nowadays hyperprolactinemia is a widespread endocrinological disorder in women that may lead to such complications as obesity, osteoporosis, sexual dysfunction and, quite often, to infertility. Among the endocrine causes of infertility, hyperprolactinemia accounts for almost 40%. It is an important multidisciplinary problem which affects the health and quality of life of a large number of people, sometimes reaching 2 million. Taking into account the high

UTILITY IN HYPERPROLACTINEMIA

frequency of the disease in the causes of infertility, after obligatory exclusion of the male factor, prolactin level detection should be introduced into the examination program for this group of women. Against the background of hyperprolactinemia, the pulse-secretion of gonadotropin-releasing hormone in women is disturbed and the production of gonadotropic hormones is suppressed, leading to hypogonadism and menstrual dysfunction and reproductive failure. In this regard, the task of doctors is to make timely and correct diagnosis and adequate treatment of hyperprolactinemia in order to prevent the development of its complications and preserve the fertility of women.

Keywords: hyperprolactinemia, prolactin, infertility, female infertility, pituitary gland.

Актуальность исследования:

Гиперактивация лактотрофов передней доли гипофиза, ответственной за выработку пролактина, в результате каких-либо экзо- или эндогенных влияний может явиться причиной женской инфертильности и, как результат, отрицательно сказаться на качестве жизни.

Цель работы: изучение и обобщение актуальной научной информации относительно гипер-пролактинемии и ее влияния на функционирование репродуктивной оси женского организма, а также освещение современных взглядов на механизмы патогенеза бесплодия при этой эндокринопатии.

Гиперпролактинемия — это состояние, при котором отмечается стойкое избыточное содержание в сыворотке крови пролактина

(ПРЛ) — более 25 нг/мл [1]. Пролак-тин является полифункциональным гормоном, управляющим работой многих органов и систем организма: репродуктивной системой, обеспечивая возможность зачать и выносить ребенка; обменных процессов, оказывая анаболическое влияние на ткани; обладает психотропным и иммуномодулирующим действием и др. [2]. Основной составляющей его нейроэндокринной регуляции является поддержание программы плодового и постнатального развития человека.

Если рассматривать частности, то, помимо прочего, этот тропный гормон руководит циклическими процессами в молочной железе, готовит на протяжении гестации грудные железы к секреции молока и способствует лактации в послеро-

^ www.akvarel2002.ru

довом периоде. Что же касается органов репродукции, в них пролактин поддерживает, совместно с другим гипофизарным гормоном (лютеини-зирующим гормоном) жизнедеятельность желтого тела и секрецию им стероидного гормона прогестерона.

Синтез и секреция пролакти-на находятся под сложным ней-роэндокринным контролем. Прежде всего, выработка пролактина аденогипофизом находится под контролем гипоталамуса. Гипота-ламо-гипофизарная система как стимулирует, так и тормозит секрецию пролактина. Дофамин, вырабатывающийся в гипоталамусе, стимулируя дофаминовые рецепторы, локализующиеся на лактотрофных клетках аденогипофиза, тормозит секрецию ПРЛ. К факторам, его ингибирующим, относятся гастрин,

Ч^ЗИКЛД ГИНЕКОЛОГИЯ

гонадотропин-связывающий белок, соматостатин. В роли стимуляторов еще выступают пероральные контрацептивы, серотонинергиче-ские агонисты, эстрогены, опиаты, гистамин. Современные технологии позволили обнаружить рецептор-ный аппарат ПРЛ в тканях таких органов-мишеней, как слизистая оболочка кишечника, эндометрий, проксимальные канальцы почек, надпочечники, в злокачественных опухолях, что еще раз подтверждает многовекторность его действия в человеческом организме. Возможность синтезировать пролактин установлена у клеток материнской части плаценты — децидуи. Здесь его функция заключается в угнетении сократительной способности матки, формировании определенного иммунного ответа на плодное яйцо, на более поздних сроках беременности он ответственен за образование сурфактанта [2].

Факт того, что рецепторы ПРЛ присутствуют практически во всех им-мунокомпетентных клетках, а также то, что тимоциты и лимфоциты способны самостоятельно синтезировать и секретировать ПРЛ, объясняет повышение его уровня в крови при следующих аутоиммунных заболеваниях: системная красная волчанка, аутоиммунный тиреодит, ревматоидный артрит. Определена возможность продукции ПРЛ и другими нервными клетками головного мозга. Экспериментально было показано, что после гипофизэктомии ПРЛ продолжает присутствовать в ликворе [3].

Если рассматривать проблему гиперпролактинемии с позиции патогенетических механизмов, то выделяют физиологическую и патологическую формы гиперпролак-тинемии. Физиологическое повышение уровня ПРЛ обязательно во время беременности и в послеродовом периоде. Этому содействует рост эстрогенов в женском организме и эндокринная функция плаценты, гипертрофия лактотрофов и самого гипофиза, а также стимуляция сосков и околососковой области новорожденным в ходе грудного вскармливания. Возможна физиологическая гиперпролактинемия при чрезмерных физических нагрузках,

стрессе, при различного рода медицинских манипуляциях (пальпации молочных желез, гинекологическом обследовании).

В дальнейшем классифицируют патологическую гиперпролактине-мию по источнику происхождения; ее подразделяют на опухолевого и неопухолевого генеза, а также органическую и функциональную. Почти в 60% случаев наличие избыточного уровня ПРЛ является следствием пролактиномы гипофиза — опухоли лактотрофных клеток [3, 4]. В основе органической гиперпролакти-немии лежат опухолевые процессы (в основном, пролактинсекретиру-ющие аденомы), сосудистые пороки развития гипоталамо-гипофизарной области, повреждения ножки гипофиза, интраселлярные кисты и синдром «пустого турецкого седла» (инвагинация субарахноидального пространства в интраселлярную область в результате каких-либо патологических процессов) [5, 6].

Опухолевая форма гиперпролак-тинемии — пролактинома, преимущественно представленная аденомой гипофиза, по размеру опухоли подразделяется на микро- (менее 10 мм) и макропролактиному (10 мм и более). В 80% случаев пролактино-мы — внутриселлярные микроаденомы, которые не имеют тенденции к росту [7, 8]. Нередко пролактин-секретирующие аденомы гипофиза являются одной из возможных причин дисфункции яичников, которая может проявляться нарушением менструального цикла и бесплодием. Лабораторно при пролактиномах уровень ПРЛ в крови, как правило, составляет 1500-2000 мМЕ/л [9].

В зависимости от размеров опухоли разнится и клиническая картина заболевания. При микропролакти-номах наблюдаются невыраженные нарушения менструального цикла (олигоменорея, недостаточность лю-теиновой фазы), которые при дальнейшем течении болезни могут привести к аменорее. При сниженном уровне женских половых гормонов может развиться сухость влагалища, снижение либидо, диспареуния [10]. При макропролактиномах, помимо прочего, присоединяются симптомы, связанные с присутствием объемного образования в головном

www.akvarel2002.ru Ж,

мозге: головная боль, повышение внутричерепного давления, нарушение зрения (гемианопсии, офтальмоплегия, вплоть до полной слепоты), нарушения секреции гормонов гипофиза, функции смежных органов — при очень больших размерах опухоли [11].

Функциональная гиперпролакти-немия встречается у больных, страдающих такими заболеваниями, как синдром поликистозных яичников, сахарный диабет, гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников, цирроз печени. При синдроме по-ликистозных яичников высокий уровень ПРЛ объясняется присутствием у этих пациенток абсолютной или относительной гиперэстрогенемии, которая, как уже ранее указывалось, вызывает индукцию лактотро-фов гипофиза. Патогенез гиперпро-лактинемии на фоне гипотиреоза обеспечивается снижением уровня тиреолиберина, приводящего к активации лактотрофов, а, учитывая вторичный характер нарушения, целью терапии должно стать лечение первичного заболевания — гипотиреоза [12].

Еще одной формой функционального типа гиперпролактинемии является фармакологическая ги-перпролактинемия, возникающая в результате приема ряда лекарственных средств (например, анестетики, антиконвульсанты, анти-гипертензивные и антигистаминные препараты, нейролептики или антидепрессанты), оказывающих выраженное антидофаминовое действие, что закономерно ведет к повышению уровня пролактина в крови [12].

Независимо от причин, гиперпро-лактинемия нарушает пульсирующую секрецию гонадотропин-рили-зинг гормона и подавляет секрецию лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов. Наиболее показательным клиническим проявлением сформированной дисфункции оси «гипоталамус — гипофиз — яичники» при гиперпро-лактинемии признан нарушенный менструальный цикл, так как вся остальная симптоматика является также неспецифичной и невыраженной. Почти в половине случаев нарушения в половой системе женщины возникают как результат снижения

уровня гонадотропинов. Выделяют группу симптомов, называемых лактационными:

• снижение полового влечения;

• нарушенный менструальный цикл по типу олиго- и аменореи (вследствие гипогонадизма — снижения уровня яичниковых андрогенов, эстрогенов и прогестерона);

• макромастия (увеличение размеров молочных желез);

• галакторея (патологическое выделение молока из молочных протоков, не связанное с грудным вскармливанием ребенка) [13,14].

Не редкость и метаболические

нарушения у этих женщин в виде ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа, дислипи-демии. Возникают психоэмоциональные расстройства по типу раздражительности, эмоциональной слабости, астении [15]. И, конечно, самым неприятным осложнением и, в то же время, проявлением гиперпролакти-немии является бесплодие.

В обследовании этих женщин очень важен комплексный подход, учитывая полиэтиологичность заболевания. Это позволит минимизировать диагностические ошибки и более тщательно провести дифференциальную диагностику. «Золотой стандарт» лабораторной диагностики гиперпролактинемии — определение уровня пролактина в крови. Однако отсутствует единое мнение специалистов относительно методики и кратности определения ПРЛ. Одни убеждены в необходимости проведения двукратного исследования сыворотки крови для получения достоверных данных [16], другие — в основном это касается зарубежных коллег — считают достаточным одной пробы [17]. При этом следует учитывать вероятность получения погрешностей и, следовательно, недостоверности данных вследствие возможного влияния на результат физических нагрузок, стресса, приема белковой пищи и даже предшествующего гинекологического обследования.

Полагается, что при уровне ПРЛ в сыворотке крови более 250 мг/л возможно предположить наличие микропролактиномы, более 500 мг/л — макропролактиномы, а при значениях менее 100 мг/л —

функциональную природу заболевания, не имеющего морфологического субстрата.

Подозрение на опухолевый ге-нез процесса и/или присутствие симптомов сдавления мозговых структур, указывающих на объемное образование в большом мозге (головные боли, нарушение зрения), определяет необходимость расширения диагностики до инструментальных методов (рентген, магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением, при невозможности МРТ — компьютерная томография (КТ) с высоким разрешением) [18]. При выявлении и подтверждении опухоли гипофиза целесообразна консультация офтальмолога для оценки состояния зрительного нерва, глазного дна, полей зрения и остроты зрения (исключение нарушений в оптико-хиаз-мальной области мозга).

Тщательный анамнез — первый шаг к проведению дифференциальной диагностики гиперпролактине-мии. Он позволит разобраться с ге-незом заболевания, понять, имеет ли гиперпролактинемия первичную природу или является проявлением какого-то другого патологического процесса, а также даст возможность узнать о наличии пагубных привычек (наркомания, алкоголизм, токсикомания и др.) или же неудовлетворительных условий труда и быта, хронической заболеваемости и прочего.

Клинико-лабораторное обследование этой категории женщин должно включать оценку биохимического профиля организма, в том числе проведение функциональных проб печени, почек; эндокринного статуса [19]. Необходимо оценить гормональный фон, определение уровня фолликулостимулирующего, люте-инизирующего, тиреотропного, со-матотропного гормонов, свободного тироксина, тестостерона, кортизо-ла, что позволит установить или исключить эндокринную патологию — щитовидной и других желез.

Для исключения синдрома поли-кистозных яичников как возможной причины бесплодия, помимо гормонального обследования, обязательно проводится ультразвуковое исследование органов малого таза

^ www.akvarel2002.ru

и оценивается состояние яичников. При подозрении на надпочечнико-вую недостаточность в перечень обследований следует включить определение уровня адренокорти-котропного гормона [20]. Если есть сомнение в отношении влияния применяемых лекарственных средств на результат анализа на ПРЛ, то необходимо сделать трехдневный перерыв (72 часа) в приеме препаратов и повторно оценить уровень пролактина.

В структуре бесплодия на гипер-пролактинемию приходится до 40% случаев, что немало. В связи с этим, после исключения мужского фактора бесплодия, целесообразно проводить оценку уровня ПРЛ в крови. Механизм развития бесплодия при гиперпролактинемии заключается в подавлении фолликулогенеза на фоне гипогонадизма и формировании преимущественно ановулятор-ных менструальных циклов. Такое состояние принято называть гипер-пролактинемическим гипогонадиз-мом [21].

Врачебная тактика при гипер-пролактинемии напрямую зависит от формы заболевания (уровня первичного поражения). При наличии опухолевого процесса в области гипофиза (макропролактинома аденогипофиза) вид лечения определяется нейрохирургами. В основном используются хирургические или лучевые методы в сочетании с лекарственной терапией. Объем хирургического вмешательства обычно сводится к удалению аденомы через клиновидную кость. Лучевая терапия менее травматична, но и менее надежна в сравнении с хирургическим методом. Эффективность лечения определяется нормализацией уровня ПРЛ, отсутствием объемного образования в гипофизе при контрольных исследованиях, а также восстановлением репродуктивной и менструальной функций, что не всегда происходит сразу, а может потребовать дополнительного назначения заместительной, гормональной терапии эстрогенами и гестагенами [22].

Пациенткам с микроаденомами аденогипофиза или с функциональной гиперпролактинемией показана медикаментозная коррекция.

vl^jWKiH ГИНЕКОЛОГИЯ

Использование агонистов дофамина показало высокую эффективность: у 72% пациенток овуляция и беременность наступают в течение 24 недель терапии данной группой препаратов, а при терапии в течение 40 недель — у 90%. При микропролактиномах длительность терапии может достигать двух лет. При нормализации уровня ПРЛ в крови, но отсутствии овуляции проводится ее индукция кломифе-ном цитратом либо летрозолом, по достижению эффекта возможно введение овуляторной дозы человеческого хорионического го-

надотропина — 7500-10000 ЕД, в дальнейшем с целью поддержания функциональной активности желтого тела и достаточной железистой трансформации эндометрия целесообразно назначить терапию гестагенами во II фазу индуцированного менструального цикла. При отсутствии беременности для восстановления фертильности на фоне медикаментозной или хирургической компенсации гиперпро-лактинемии показано оперативное вмешательство на яичниках и предпочтителен лапароскопический доступ [23].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, обобщая изложенное, нужно отметить следующее. В случае развития клиники гиперпролакти-немии необходимо в максимально короткие сроки уточнить форму заболевания, используя комплексный принцип диагностики. Исходя из патогенеза, выбрать оптимальную врачебную тактику, которая позволит не только убрать дисфункцию в работе гипофиза, но и восстановить функциональную активность репродуктивной оси и предотвратить развитие необратимых процессов и бесплодия.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения / Г. А. Мельниченко, Л. К. Дзеранова, Е. А. Пигарова, С. Ю. Воротникова, Л. Я. Рогожинская, И. И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 2013. №6. С. 19-26.

2. Grattan D. K., Kokay I. C. Prolactin: a pleiotropic neuroendocrine hormone // J. Neuroendocrine. 2008. V. 20. №6. P. 752-763.

3. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации. Гиперпролактинемия: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. М., 2013.

4. Ignacak A., Kasztelnik M., Sliwa T. Prolactin — not only lactotrophin. A «new» view of the «old» hormone // J. Physiol. Pharmacol. 2012. V. 63. №5. P. 435-443.

5. Овсянникова Т. В. Дифференциальная диагностика и лечение бесплодия при гиперпролактинемии // Гинекология. 2014. №2 (16).

C. 34-37.

6. Пролактинома: этиологические, диагностические и терапевтические аспекты / И. Н. Ворожцова, О. А. Павленко, П. И. Лукьяненок, Н. А. Коновалова // Современные проблемы науки и образования. 2016. №4. С. 23.

7. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline / S. Melmed, F. F. Casanueva, A. R. Hoffman,

D. L. Kleinberg, V. M. Montori, J. A. Schlechte // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. №6. P. 273-288.

8. The Neuroendocrinology of the SEEN Clinical guidelines for diagnosis and treatment of prolactinoma and hyperprolactinemia / I. Halperin Rabinovicha, R. Cámara Gómez, M. García Mourizc, D. Ollero García-Agullóc // Endocrinología y nutrición. 2013. V. 60. №6. P. 308-319.

9. Касумова А. Р., Бондаренко М. В., Потин В. В. Пролактинома и беременность // Ж. акуш. и жен. болезней. 2006. №1. С. 65-69.

10. Manchini T., Casanueva F. F., Giastina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2018. V. 37. №1. P. 67-99.

11. Дедов И. И. Клиническая нейроэндокринология. М., 2011. С. 113-118.

12. Hyperprolactinemia: pathophysiology and therapeutic approach / A. Capozzi, G. Scambia, A. Pontecorvi, S. Lello // Gynecological Endocrinology. 2015. V. 31. №7. P. 506-510.

13. Онтологическая модель гиперпролактинемии / Е. А. Денисова, С. В. Леженина, Г. Ф. Губанова, Н. В. Мышкина, В. В. Чернышов // Acta Medica Eurasica. 2020. №1. С. 1-7.

14. Endocrine disorders & female infertility / D. Unuane, H. Tournaye, B. Velkeniers, K. Poppe // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011. V. 25. №6. P. 861-873.

15. Агаян А. А., Корнеева Е. В. Гиперпролактинемия и ожирение // КВТиП. 2019. №1. С. 34-39.

16. Иловайская И. А. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: клинические рекомендации Международного эндокринологического общества и взгляд российских экспертов // Акушерство и гинекология. 2012. №1. С. 3-7.

17. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: клинические рекомендации международного Эндокринологического общества / Ш. Мелмед, Ф. Ф. Касануева, Э. Р. Хоффман, Д. Л. Клейнберг, В. М. Монтори, Д. А. Шлехте, Д. А. Х. Васс // Ожирение и метаболизм. 2011. №2. С. 55-59.

18. Дзеранова Л. К., Иловайская И. А. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: клинические рекомендации Международного эндокринологического общества и взгляд российских экспертов. Эффективная фармакотерапия // Акушерство и гинекология. 2012. №1. С. 28-32.

19. Glezer A., Bronstein M. D. Prolactinomas in pregnancy: considerations before conception and during pregnancy // Pituitary. 2019. V. 23. №1.

20. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции. 3-е издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.

21. Позднякова Н. М., Кузнецова И. В., Колода Ю. А. Эндокринология бесплодия. М., 2015.

22. Гиперпролактинемия: современные подходы к диагностике и лечению / Т. В. Овсянникова, И. О. Макаров, Д. П. Камилова, А. М. Хачатрян // Гинекология. 2011. №6. C. 4-7.

23. Effect of calergoline on insulin sensivity, inflammation, and carotid intima media chickness in patient with prolactinoma / S. S. Inancli, A. Usluogullari, Y. Usti, S. Caner, A. A. Tam, R. Ersoy et al. // Endocrine. 2013. V. 44. №1. P. 193-199.

АВТОРСКАЯ СПРАВКА

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ (РостГМУ), г. Ростов-на-Дону. Енгибарян Альберт Арменович — соискатель кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ.

Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2 РостГМУ; e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru.

Палиева Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ. Московкина Анжела Владимировна — доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии РостГМУ.

www.akvarel2002.ru