CC BY
32Gastroenterology
Патогенетическая терапия нарушений микробиоценоза желудочно-кишечного тракта при острых кишечных инфекциях у детей
А.А.Плоскирева*
ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.
111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а
на^оптпа@таП.ги
В статье рассмотрены современные представления о патогенетических подходах к коррекции нарушений микробиоценоза при острых кишечных инфекциях с использованием метабиотиков.
Ключевые слова: острые кишечные инфекции, терапия, метабиотики.
Для цитирования: Плоскирева А.А. Патогенетическая терапия нарушений микробиоценоза желудочно-кишечного тракта при острых кишечных инфекциях у детей. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 3: 77-80.
Pathogenetic therapy of disorders of the gastrointestinal microbiocenosis in acute intestinal infections in children
A.A.Ploskireva*
Central Research Institute of Epidemiology of The Federal Service on Customers' Rights Protection and Human Well-being Surveillance. 111123, Russian Federation, Moscow, ul. Novogireevskaia, d. 3a *antoninna@mail.ru
In the article modern ideas about pathogenetic approaches to correction of microbiocenosis disorders in acute intestinal infections with the use of metabiotics are considered.
Key words: acute intestinal infections, therapy, metabiotics.
For citation: Ploskireva A.A. Pathogenetic therapy of disorders of the gastrointestinal microbiocenosis in acute intestinal infections in children. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 3: 77-80.
Эпидемиологическая ситуация в мире по заболеваемости острыми кишечными инфекциями (ОКИ) сохраняет свою значимость для практического здравоохранения. По данным Роспотребнадзора, в 2016 г. показатель заболеваемости на 100 тыс. населения ОКИ, вызванными установленными бактериальными, вирусными возбудителями, а также пищевыми токсикоинфекциями установленной этиологии, составил в указанный период 171,15 человека, что больше на 1,8% по сравнению с 2015 г. При этом наибольшее число больных ОКИ приходится на лиц моложе 17 лет - заболеваемость на 100 тыс. населения составила 725,73 человека [1].
Одним из клинических проявлений ОКИ является развитие нарушений микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что патогенетически обосновывает применение при ОКИ лекарственных средств, действующих на микробиоценоз ЖКТ.
Успешное применение пробиотических лекарственных средств при ОКИ было показано как в отечественной, так и зарубежной литературе, является патогенетически обоснованным и соответствует принципам доказательной медицины (относится к самому высокому уровню доказательности - 1А) [2-5]. Сведения о проводимых исследованиях по эффективности и безопасности пробиотиков при ОКИ были обобщены в 2010 г. метаанализом, включавшим в себя результаты 63 рандомизированных контролируемых клинических исследований и показавшим, что использование пробиотиков достоверно уменьшает продолжительность диареи в среднем на 24,76 ч и сокращает частоту стула. При этом пробиотическая терапия характеризуется высоким профилем безопасности [2].
В патогенезе применения пробиотиков при ОКИ наиболее значимыми факторами являются 3 компонента:
• наличие выраженной антагонистической активности пробиотических штаммов в отношении возбудителей ОКИ, что повышает колонизационную резистентность микробиоценоза ЖКТ в целом;
• иммунотропное влияние, не только проявляющееся местно в ЖКТ, но и носящее системный характер;
• биосовместимость с индигенной микрофлорой пациента и потенцирование ее роста [2, 6-8]. Противоинфекционное действие пробиотиков
включает в себя снижение рН в просвете кишки за счет выработки короткоцепочечных жирных кислот. Данный процесс ингибирует рост патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Помимо этого свой вклад в повышение колонизационной резистентности вносят продукция бактериоцинов, обладающих антибиотико-подобными свойствами, конкуренция за питательные вещества и сайты адгезии с патогенной и условно-патогенной флорой [8-10].
Иммунотропное влияние пробиотиков было обосновано на примере индукции синтеза иммуноглобулинов (Ig), в первую очередь секреторного IgA, что является значимым фактором профилактики и терапии инфекционных заболеваний в целом, когда происходит первый контакт слизистых оболочек с возбудителем. Помимо этого применение пробиотиков повышает выработку лизоцима, интерферона, оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз, регуляцию неспецифического иммунитета и системы цитокинов и др. [11, 12].
Важным аспектом иммунотропного влияния пробио-тиков является отсутствие системного иммуностимулирующего влияния. Так, в исследовании комбинации пробиотиков Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus fermentum RC-14 у здоровых добровольцев уровни сывороточного IgA и IgM не менялись в течение всего исследования и были в пределах нормы. Сопоставление титров антител (IgG, IgA и IgM) между здоровыми добровольцами, получавшими пробиотики, и лицами,
CONSILIUM MEDICUM. Pediatrics 2017 | NO. 3 77
не принимавшими пробиотические лекарственные средства, показало, что терапия пробиотиками не влияет на системные уровни антител у здоровых лиц. Аналогичные данные были получены при оценке сывороточных цитокинов; интерлейкина-2, -6 и интерферона у. Данный факт говорит о том, что пробиотики не изменяют иммунные параметры у здоровых иммуно-компетентных лиц, оказывают дифференцированное действие на иммунную систему, что подчеркивает высокий профиль безопасности их применения [13].
В последние годы уделяется большое внимание такому патогенетическому аспекту влияния пробиоти-ков, как потенцирующее действие на физико-химические параметры муцинового слоя кишечника. Было показано, что снижение вязкости муцинового слоя даже на несколько процентов приводит к тому, что бактерии, находящиеся в просвете кишки, могут транс-лоцироваться в более глубокие слои слизистой оболочки с развитием воспалительного процесса, что становится наиболее актуальным при ОКИ, где одним из механизмов реализации патогенного влияния возбудителей на организм человека является снижение вязкости муцинового слоя [14, 15].
Одним из эффектов пробиотиков является благотворное влияние на собственную микрофлору ЖКТ человека, заключающее в том, что те из пробиотиче-ских штаммов, которые являются компонентом естественной биопленки кишечника здоровых людей (Bifidobacterium lactis, L. rhamnosus и др.), потенцируют рост бифидо- и лактобактерий. А для Streptococcus ther-mophilus показано наличие симбиотических взаимодействий с Lactobacillus spp [16, 17].
В связи с этим в тактике терапии пробиотическими лекарственными средствами при ОКИ значимыми вопросами являются точное определение сроков назначения, выбор лекарственного средства и его необходимой дозы, а также контроль эффективности терапии.
До сих пор среди практикующих врачей бытует мнение, что коррекция нарушений микробиоценоза, ассоциированного с ОКИ, должна проводиться в периоде реконвалесценции. Однако проведенные ранее исследования показали, что раннее - с момента появления первых симптомов - назначение средств коррекции микробиоценоза позволяет значимо сократить сроки заболевания [18].
Определенную сложность представляет выбор про-биотического лекарственного средства при ОКИ, что связано с большим количеством имеющихся на рынке лекарственных средств, в состав которых входят разные пробиотические штаммы, характеризующиеся генетической и фенотипической гетерогенностью и, соответственно, различием получаемых клинических эффектов.
Современный подход к терапии пробиотиками подразумевает назначение препарата с учетом свойств штаммов микроорганизмов, входящих в его состав, которые основаны на точных сведениях о генетических и фенотипических характеристиках конкретного штамма, указанных в его паспорте. Важность такого подхода определяется генетическим разнообразием пробиотических штаммов, что определяет их фетоти-пические и клинические различия. При этом не все пробиотики доказали свою эффективность в клинической практике при определенных заболеваниях, что диктует необходимость анализа данных о штамм-специфичных свойствах пробиотиков в разных клинических ситуациях [19].
Применительно к ОКИ у детей рабочая группа ESPGHAN (The European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) в 2014 г. на основе анализа опубликованных систематических обзоров и результатов рандомизированных клинических исследований, в том числе плацебо-контролируемых, опубликовала рекомендации по пробиотическим штаммам. К тем, которые могут быть рекомендованы (несмотря на низкий уровень доказательной базы, по мнению экспертов), можно отнести: Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri штамм DSM 17938 (исход-
ный штамм ATCC 55730), также в этой группе пробио-тиков был рассмотрен термически инактивированный штамм Lactobacillus acidophilus LB, который к собственно пробиотикам как живым микроорганизмам формально отнесен быть не может и по современной классификации относится к классу метабиотиков. При этом данный метабиотик продемонстрировал клиническую эффективность при острых инфекционных гастроэнтеритах [20].
Штаммы B. lactis Bb12, Escherichia coli Nissle 1917, L. acidophilus, Bacillus clausii в настоящее время отнесены к штаммам с недостаточной доказательной базой по эффективности при ОКИ у детей, несмотря на то, что, например, штамм B. lactis Bb12 характеризуется выраженной антагонистической активностью в отношении целого ряда кишечных патогенов (Bacillus cereus, Clostridium difficile, Clostridiumperfringens type A, E. coli, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica subsp enterica serovar Typhimurium, S. enterica subsp. enterica serovar Typhi, Shigella flexneri, Shigella son-nei, Campylobacter jejuni и Candida albicans [3, 14].
Несмотря на то, что для Enterococcus faecium штамм SF68 демонстрировал положительные клинические эффекты в терапии ОКИ, в том числе в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, по мнению рабочей группы ESPGHAN, он относится к пробиотикам с отрицательной рекомендацией, так как является потенциально возможным получателем генов устойчивости к ванкомицину. В настоящее время эксперты ESPGHAN не рекомендуют использовать данный штамм в терапии ОКИ у детей, что не исключает дальнейшее изучение профиля его безопасности [20].
На сегодняшний момент остается открытым вопрос об уровне эффективности применения комплексных пробиотических препаратов, так как международные рекомендации предполагают использование монокомпонентных пробиотических лекарственных средств [20].
Одним из перспективных направлений в комплексной терапии ОКИ у детей является использование метабиотиков - препаратов на основе структурных компонентов пробиотических микроорганизмов, и/или их метаболитов, и/или сигнализирующих молекул с известной химической структурой [21].
Механизм действия данного типа препаратов основан на патогенетическом взаимодействии сигнальных молекул, входящих в состав метабиотиков, и микробиоценоза ЖКТ. Данные модулирующие влияния выражаются во взаимодействии с клетками человека путем регуляции метаболических, иммунных и нервно-рефлекторных реакций. К таким сигнальным молекулам относят продуцируемые штаммами нормальной микрофлоры бактериоцины и другие антимикробные молекулы, короткоцепочечные жирные кислоты, органические кислоты, биогенные поверхностно-активные вещества, полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты, липо- и гликопротеины, витамины, анти-оксиданты, нуклеиновые кислоты, разные белки, включая ферменты и др. [21].
Бактериоцины представляют собой вещества белковой природы, продуцируемые бактериями некоторых видов и оказывающие антимикробный эффект. Противоинфекционные эффекты этой группы веществ известны давно и широко применялись на протяжении всей истории человечества для продления срока годности пищевых продуктов путем ферментации с образованием молочной кислоты и снижением рН среды, препятствующих росту патогенной микрофлоры. В настоящее время исследователи рассматривают бактериоцины в качестве потенциальных антимикробных лекарственных веществ и консервантов, подавляющих рост и развитие патогенных и условно-патогенных бактерий и дрожжевых грибов [22].
По химическому составу бактериоцины молочнокислых бактерий представляют собой протеиновые структуры. На основании физико-химических свойств,
Пробиотики
в капсулах: зачем ждать 8-10 часов для активации?1
Хилак форте
сразу готов
действовать
юсстэнзвливэе*
чикрофпору
К'ИШеЧНЙО
1. Аджигайтканова С.К. РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2007(2):73- *«Сразу» относится к «готов». Подразумевается, что при приеме Хилак форте не происходит растворение капсулы, так как препарат выпускается в жидкой форме и уже содержит готовые метаболиты, которые активны сразу после приема, в отличие от сухих бактерий в капсулах, которым требуется время на активацию. Инструкция по медицинскому применению препарата Хилак Форте. Регулятор равновесия кишечной микрофлоры. За дополнительной информацией обращаться: ООО «Тева», Россия, 115054, Москва, ул. Валовая, 35, БЦ «Wallstreet». Тел. + 7 (495) 644-22-35, факс + 7 (495) 644-22-35. E-mail: info@teva.ru, www.teva.ru. Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Хилак форте
Регистрационный номер: П N014917/01. Торговое название: Хилак форте. МНН: нет. Лекарственная форма: капли для приема внутрь. Фармакотерапевтическая группа: противодиарейное средство. Показания к применению: нарушение физиологической флоры тонкого и толстого кишечника (во время и после лечения антибиотиками или сульфаниламидами, лучевой терапии); синдром недостаточности пищеварения, диспепсии; диарея, метеоризм, запоры; гастроэнтерит, колит; синдром старческого кишечника (хронические, атрофические гастроэнтериты); расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванные сменой климата,- гипо- и анацидные состояния; энтерогенные заболевания желчного пузыря и печени; аллергические кожные заболевания (крапивница, эндогенно обусловленная хроническая экзема); сальмонел-лез в стадии реконвалесценции. Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата. Способ применения и дозы: Хилак форте принимают внутрь до или во время приема пищи, разбавляя небольшим количеством жидкости (исключая молоко). Препарат назначают3 раза в сутки: взрослым по 40-60 капель или 2,2-3,3 мл на прием, детям по 20-40 капель или 1,1-2,2 мл на прием, младенцам по 15-30 капель на прием. Младенцам рекомендуется использовать препарат во флаконах. После улучшения состояния суточная доза может быть уменьшена наполовину. Побочные эффекты: Хилак форте хорошо переносится больными любого возраста. Побочные действия до настоящего времени не наблюдались. Возможны аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница); запор, диарея. Срок годности: флаконы — 4 года. После вскрытия флакона - 6 недель. Саше —2 года. Не применять после истечения срока годности! Условия отпуска из аптек: без рецепта. С подробной информацией о препарате можно ознакомиться в инструкции по применению. Материал предназначен для медицинских (фармацевтических) работников.
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХ ЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТ
аминокислотного состава, способов выведения, а также антимикробного спектра действия бактерио-цины разделяют на 3 класса:
I - лантибиотики, представляющие собой пептиды с модифицированными аминокислотами (лантионин, метиллантионин);
II - небольшие (<10 кДа) относительно термоустойчивые немодифицированные бактериоцины;
III - большие термолабильные белки [22].
Короткоцепочные жирные кислоты (уксусная,
пропионовая, масляная) также являются значимыми патогенетическими факторами метабиотиков. Они образуются в результате микробной ферментации углеводов, жиров и белков и играют важную роль в обеспечении трофического действия на энтероциты и компоненты микробиоценоза человека. Уксусная кислота (CH3COOH) представляет собой энергетический субстрат для клеток тканей и органов (мышечной ткани, сердца, почек, головного мозга и др.); оказывает антигипоксическое действие на слизистую оболочку кишечника, повышая усвоение кислорода; совместно с молочной кислотой регулирует уровень рН, повышая колонизационную резистентность; повышает моторную и секреторную активность кишечника; обладает послабляющим эффектом [23].
Пропионовая кислота (CH3CH2COOH) участвует в обеспечении колонизационной резистентности за счет блокировки адгезии патогенных и условно-патогенных микроорганизмов; является субстратом в процессе глюконеогенеза и синтеза биогенных аминов. Масляная кислота (C3H7COOH) играет важную роль в стимуляции роста и обновления клеток слизистой оболочки кишечника, являясь основным энергетическим субстратом для клеток кишечника; участвует в образовании слизистого слоя, о значении которого говорилось выше, а также модулирует метаболические и сигнальные процессы в ЖКТ [23].
Еще одним из важнейших продуктов метаболизма пробиотических микроорганизмов являются полисахариды (в частности, инулин). Их функции в организме человека достаточно обширны: они потенцируют рост бифидо- и лактобактерий, при этом подавляя условно-патогенную флору; оказывают иммуномодулирующее действие путем модуляции фагоцитарной активности макрофагов и продукции провоспалительных цитоки-нов; участвуют в энергетическом обмене [24].
Препарат Хилак форте, относящийся к группе мета-биотиков, ранее продемонстрировал положительные клинические эффекты в комплексном лечении больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза. В его состав входит пастеризованный раствор метаболитов, являющихся результатом жизнедеятельности микроорганизмов с разным типом метаболизма: L. acidophilus, Lactobacillus helveti-cus и .Streptococcus faecalis характеризуются сахароли-тическим типом обмена веществ, а Е. coli - протеоли-тическим [21, 25]. Комплексное метабиотическое действие данного препарата позволяет наиболее полно реализовывать терапевтические эффекты позитивного влияния на микробиоценоз ЖКТ при ОКИ. Это позволяет рекомендовать Хилак форте в остром периоде ОКИ. Схема терапии включает в себя прием препарата внутрь до или во время приема пищи, разбавляя небольшим количеством жидкости (исключая молоко) 3 раза в сутки взрослым по 40-60 капель на прием; детям - по 20-40 капель на прием; младенцам - по 15-30 капель на прием [25].
В заключение хотелось бы сказать, что современные подходы к патогенетической терапии нарушений микробиоценоза ЖКТ при ОКИ включают в себя мета-
биотическую терапию, характеризующуюся значимой клинической эффективностью и высоким профилем безопасности, что было подчеркнуто в том числе и экспертами ESPGHAN.
Литература/References
1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2016 г (по данным формы №1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях»). http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=7804. / Infektsionnaia zabolevaemost' v Rossiiskoi Federatsii za ianvar'-dekabr' 2016 g (po dannym formy №1 «Svedeniia ob infektsionnykh i parazitarnykh zabolevaniiakh»). http://rospotrebnadzor.ru/activ-ities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=7804. [in Russian]
2. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV et al. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2010; CD003048.
3. Martins FS, Silva AA, Vieira AT et al. Comparative study of Bifidobacterium animalis, Escherichia coli, Lactobacillus casei and Saccharomyces boulardii probiotic properties. Arch Microbiol 2009; 191: 623-30.
4. Quigley EM. Gut microbiota and the role of probiotics in therapy. Curr Opin Pharmacol 2011; 11 (6): 593-603.
5. Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Gut Microbiota in Health and Disease Physiol Rev 2010; 90 (3): 859-904.
6. Fons M, Gomez A, Karjalainen T. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract. Microbial Ecol Health Dis (Suppl.) 2000; 2: 240-6.
7. Reid G. Probiotics: definition, scope and mechanisms of action. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2016; 30 (1): 17-25. DOI: 10.1016/j.bpg.2015.12.001
8. Shenderov BA. Metabiotics: novel idea or natural development of probiotic conception. Micro-bEcol Health Dis 2013; 24: 20399. http://dx.doi.org/10.3402/mehd.v24i0.20399.
9. Урсова Н.И. Базовые функции кишечной микрофлоры и формирование микробиоценоза у детей. Тактика педиатра. 2006; 3: 30-7. / Ursova N.I. Bazovye funktsii kishechnoi mikroflory i formirovanie mikrobiotsenoza u detei. Taktika pediatra. 2006; 3: 30-7. [in Russian]
10. Laparra JM, Sanz Y. Comparison of in vitro models to study bacterial adhesion to the intestinal epithelium. Lett Appl Microbiol 2009; 49 (6): 695-701.
11. Tacket C, Sztein M, Losonsky G et al. Humoral, mucosal, and cellular immune responses to oral Norwalk virus-like particles in volunteers. Clin Immunol 2003; 108 (3): 241-7.
12. Van der Waaij D. Evidence of immunoregulation of comporetion of intestinal microflora and its-practica on seguences. Eur J Clin Microbiol 1988; 7 (1): 101-6.
13. Szajewska H, Skorka A, Ruszczynski M et al. Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute gastroenteritis in children - updated analysis of randomised controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38: 467-76.
14. Collado MC, Meriluoto J, Salminen S. Role of commercial probiotic strains against human pathogen adhesion to intestinal mucus. Lett Appl Microbiol 2007; 45: 454-60.
15. Hutsko SL, Meizlisch K, Wick M, Lilburn MS. Early intestinal development and mucin transcription in the young poult with probiotic and mannan oligosaccharide prebiotic supplementation. Poult Sci 2016; 95 (5): 1173-8. DOI: 10.3382/ps/pew019
16. Olson JK, Rager TM, Navarro JB et al. Harvesting the benefits of biofilms: A novel probiotic delivery system for the prevention of necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 2016; 51 (6): 936-41. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2016.02.062
17. Mulder J, Wels M, Kuipers OP et al. Unleashing natural competence in Lactococcus lactis by induction of the competence regulator ComX. Appl Environ Microbiol 2017 Aug 4. pii: AEM.01320-17. DOI: 10.1128/AEM.01320-17
18. Плоскирева А.А., Тхакушинова Н.Х., Горелов А.В. Результаты сравнительного исследования по оценке эффективности и безопасности пробиотиков в стартовой терапии острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей. Инфекционные болезни. 2013; 11 (1): 50-5. / Ploskireva A.A., Tkhakushinova N.Kh., Gorelov A.V. Rezul'taty sravnitel'nogo issledovaniia po otsenke effektivnosti i bezopasnosti probiotikov v startovoi terapii ostrykh kishechnykh in-fektsii virusnoi etiologii u detei. Infektsionnye bolezni. 2013; 11 (1): 50-5. [in Russian]
19. Szajewska H. Use of Probiotics for Management of Acute Gastroenteritis: A Position Paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. JPGN 2014; 55 (4): 531-9.
20. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I et al. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. J Pediatr Ga-stroenterol Nutr 2014; 58 (4): 531-9.
21. Shenderov BA. Probiotic (symbiotic) bacterial languages. Anaerobe 2011; 17 (6): 490-5.
22. Дышлюк Л.С., Кригер О.В., Милентьева И.С. и др. Введение в направление. Биотехнология: учебное пособие. Кемерово: КемТИПП, 2014. / Dyshliuk L.S., Kriger O.V., Milent'eva I.S. i dr. Vvedenie v napravlenie. Biotekhnologiia: uchebnoe posobie. Kemerovo: KemTIPP, 2014. [in Russian]
23. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. Дис. ... д-ра мед. наук. М.: 2003. / Ardatskaia M.D. Klinicheskoe znachenie korotkotsepochechnykh zhirnykh kislot pri patologii zheludochno-kishechnogo trakta. Dis. ... d-ra med. nauk. M.: 2003. [in Russian]
24. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. и др. Роль пребиотиков и пробиотиков в функциональном питании детей. Лечащий врач. 2005; 2: 46-52. / Korovina N.A., Zakharova I.N., Malova N.E. i dr. Rol' prebiotikov i probiotikov v funktsional'nom pitanii detei. Lechashchii vrach. 2005; 2: 46-52. [in Russian]
25. http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c1bb445d-bc9a-4520-a2fd-9b17dd6ede87&t=93f52b8c-d199-4410-ac57-7bd49b8a1dbd.
Сведения об авторе
Плоскирева Антонина Александровна - д-р мед. наук, доц., ст. науч. сотр. клинического отд. инфекционной патологии ФБУН ЦНИИЭ. E-mail: antoninna@mail.ru
Статья публикуется при финансовой поддержке ООО «Тева». 115054, Россия, Москва, ул. Валовая, д. 35. Тел. +7 (495) 644-22-34. Факс +7 (495) 644-22-35. www.teva.ru
HLKF-RU-00282
На правах рекламы
