CC BY
9
Патогенетическая структура преморбидного состояния больных талассемией, инфицированных вирусами гепатитов В и С
М.К.Мамедов, А.Э.Дадашева, Р.К.Таги-заде, С.А.Алифаттахзаде
Национальный центp онкологии, КИИ гематологии и тpансфузиологии им.Б.Эйвазова, г.Баку
Термин "талассемия" (ТАЛ) обозначает группу генетически детерминированных ге-моглобинопатий, обусловленных наследованием мутантных генов, кодирующих первичную структуру альфа- или бета-цепей глобина (по этому признаку различают альфа- и бета-ТАЛ).
Наибольшее распространение имеют бета-ТАЛ, к развитию которой могут приводить более сотни вариантов мутаций упомянутых генов - в мире насчитывается около 200 тыс носителей таких мутаций, живущих в регионах, эндемичных по этой патологии. Таковыми считаются страны Средиземноморья, Закавказья (включая Азербайджан), Юго-Восточной Азии и юга Средней Азии, хотя такие лица выявляются и в некоторых других регионах [18]
Патогенетическую основу гомозиготных форм ТАЛ составляет несовершенство эритропоеза, обусловленное снижением интенсивности или прекращением синтеза бета-цепей глобина и повышением концентрации альфа-цепей этого белка в предшественниках эритроцитов. Это ведет к нарушению созревания последних и их гибели в костном мозге. В составе гемоглобина образующихся эритроцитов повышается содержание его фетальной фракции HbF и фракции и НЬА2, что негативно отражается на функциональной активности этого белка и, соответственно, эритроцитов - поэтому образующиеся дефектные эритроциты обретают выраженную склонность к гемолизу и разрушаются не только в селезенке, но и в крови.
Клинически такие формы ТАЛ протекают как гипохромно-гемолитические анемии, сопровождающиеся появлением в крови
функционально неполноценных и нередко морфологически измененных эритроцитов. Такие анемии приводят к прогрессирующему снижению в крови числа эритроцитов и уменьшению в ней уровня гемоглобина и без заместительной терапии закономерно приводят к фатальному исходу [1].
Основой метода лечения больных гомозиготной ТАЛ, по-прежнему, остается заместительная коррекция анемии с помощью пожизненно проводимых регулярных (осуществляемых 1-2 раза в месяц) переливаний крови (эритроцитов) в количествах, позволяющих удерживать гемоглобин в крови на уровне не ниже 90 г/л. При этом, нормальное физическое развитие детей и предотвращение непосредственных и отдаленных последствий анемии обеспечивается эмпирическим индивидуальным подбором адекватного режима гемотрансфузий [15].
Жизненно необходимые регулярные переливания крови резко повышают риск инфицирования пациентов с ТАЛ патогенными агентами, способными передаваться посредством гемоконтактного (парентерального) механизма инфицирования. Это, в первую очередь, относится к вирусам гепатита В (ВГВ) и гепатита С (ВГС) - возбудителям глобально распространенных вирусных инфекций. Именно в силу этого обстоятельства лица с ТАЛ относятся к одной из важных в эпидемиологическом отношении групп с высоким риском парентерального инфицирования ВГВ и ВГС (ГВРПИ) [8].
Учитывая, что за последние десятилетия циркуляция ВГВ обрела менее интенсивный характер, а все больные ТАЛ, как перманентные реципиенты донорской крови, вакцинируются против гепатита В, сегодня эти
больные инфицируются, в основном, ВГС.
Соответственно, будучи подвержены высокому риску заpажения ВГС, больные ТАЛ часто заболевают гепатитом С (ГС) [19].
Реализация высокого риска инфицирования этих больных ВГС была показана и в pанее доведенном нами наблюдении, в ко-тоpом на наличие антител к ВГС (anti-HCV) было сеpологически обследовано 404 больных ТАЛ, получавших заместительную ге-мотpансфузионную теpапию. Оказалось, что эти антитела выявились в сpеднем у 87,6% больных ТАЛ, причем частота их обнаpуже-ния возрастала по мере увеличения как возраста больных, так и пpодолжительности пеpиода, пpоведения гемотpансфузионной теpапии [17]. Заметим, что частота выявления anti-HCV у больных ТАЛ оказалась более, чем в 20 pаз выше аналогичного показателя у здоpовых жителей Азеpбайджана [16] и значительно превышала частоту их выявления у живущих в нашей стpане представителей всех дpугих гpупп с высоким pиском паpентеpального инфициpования этим вкусом [10].
Тот факт, что больные ТАЛ фоpмиpуют одну из ГВРПИ, большинство из котоpых пpедставлено гpуппами лиц с сопутствующей патологией, у которых течение гепа-тотропных инфекций зачастую отличается рядом клинико-патогенетических особенностей [7], уже сам по себе позволял полагать, что протекая у больных ТАЛ, ВГС-инфекция может обретать определенные клинико-пато-генетические особенности, обусловленные влиянием ТАЛ на организм.
Исходя из этого предположения мы a рп-ori выделили инфицированных ВГС или ВГВ больных гомозиготной ТАЛ в особый клинический контингент пациентов [5]. Однако фактическая информация о патогенетических и клинических характеристиках ГС у больных ТАЛ все еще остается ограниченной и клинические аспекты ГС у таких больных нуждаются в дальнейшем изучении.
Последнее обстоятельство предопределило нашу попытку систематизировать в настоящем сообщении имеющиеся сведения о тех патогенетических процессах, которые
способны обусловить клинические особенности течения ВГС-инфекции у больных ТАЛ и рассмотреть результаты наших исследований, позволяющие оценить возможное клиническое значение этих факторов.
В первую очередь, надо подчеркнуть, что весьма важной в патогенетическом отношении, особенностью больных ТАЛ является то, что к моменту инфицирования у абсолютного большинства из них уже имеются, остающиеся субклиническими или находящими те или иные клинические проявления, метаболические сдвиги и дистрофические процессы во многих органах и системах.
Эти сдвиги обусловлены двумя основными причинами. Во-первых, это многокомпонентное действие на метаболизм последствий персистирующей гемической гипоксии, вызванной анемией [4]. Во-вторых, диспластические процессы в системе эритропоеза приводят к нарушениям в обмене железа - постоянное разрушение эритроцитов сопровождается непрерывным поступлением в кровь дериватов гемоглобина и железосодержаших комплексов [15].
Эти процессы становятся основой для формирования в организме больных ТАЛ особого преморбидного состояния, которое, при инфицировании ВГС или ВГВ может приобретает важное клиническое значение фона, на котором развиваются вирусные инфекции.
Отмеченное преморбидное состояние, имеющееся у больных ТАЛ, характеризуется двумя наиболее существенными патогенетическими последствиями, которые, в случаях инфицирования этих больных ВГС или ВГВ, приобретают важное клиническое значение.
Первое из них состоит в том, что на фоне устойчивых сдвигов в метаболическом гоме-остазе происходит закономерное развитие сдвигов в иммунологическом (структурном) гомеостазе, поскольку все органы и клетки иммунной системы существуют и функционируют на метаболической основе.
Иными словами, для больных ТАЛ характерны устойчивые сдвиги в функционировании иммунной системы [3], которые, с одной стороны, формируются посредством
механизмов метаболической иммунодепрес-сии [12] или являются следствием иммунопатологических процессов, инициируемых ал-лоиммунизацией к антигенам эритроцитов, поступающих в кровь при множественных переливаниях крови [11].
Второе последствие указанного выше преморбидного состояния у больных ТАЛ сводится к тому, что имеющиеся у них устойчивые метаболические сдвиги практически всегда, так или иначе, затрагивают печень -метаболический "мозг" организма, координирующий и сопрягающий воедино различные типы обмена веществ [2]. К этому надо добавить, что у больных ТАЛ печень подвергается и воздействию такого патогенного фактора, как "перегрузка" гепатоцитов железом, освобождающимся из разрушающихся эритроцитов [15].
Изложенное демонстрирует патогенез формирования у больных ТАЛ дисфункции печени, которая, чаще всего, будет оставаться до определенного момента субклинической и может быть обнаружена лишь с помощью адекватных биохимических методов.
Здесь же надо отметить, что наличие у этих лиц субклинической гепатопатии, само по себе, также способствует развитию у них иммунологических нарушений, поскольку печень непосредственно участвует в ряде процессов иммуногенеза, а ее дисфункция отрицательно сказывается на показателях иммунологической реактивности [2].
Итак, исходя из изложенных выше теоретических выкладок, ранее мы пришли к заключению о том, что специфика имеющегося у больных ТАЛ преморбидного (в отношении гепатотропных вирусных инфекций) состояния предопределяется двумя патогенетическими компонентами: их изначальной иммунокомпрометацией и наличием у них субклинической гепатопатии [6].
Это означало, что в этом отношении больные ТАЛ не имеют принципиального отличия от представителей других ГВРПИ, у которых преморбидное, в отношении гепа-тотропных инфекций, состояние также включает два указанных выше патогенетических компонента [13].
Однако учитывая отсутствие в доступной нам литературе каких-либо данных, отражающих связи между особенностями течения и характера клинических проявлений ВГВ- и ВГС-инфекций у больных ТАЛ наличием у них иммунологических нарушений и дисфункции печени, указывало на то, что данный вопрос до сих пор не исследован и значение имеющихся у больных ТАЛ иммунологических нарушений и субклинической депрессии печени все еще не оценено.
Намереваясь подтвердить или опровергнуть обоснованность представленных выше теоретических доводов, позволяющих рассматривать инфицированных ВГС или ВГВ больных ТАЛ как особый клинический контингент пациентов, мы с помощью комплекса иммунологических методов определили состояние врожденного иммунитета, а с помощью биохимических методов оценили функциональное состояние печени у 32 больных ТАЛ разного возраста, у которых не были выявлены серологические маркеры инфицирования ни ВГВ, ни ВГС.
Судя по результатам иммунологического исследования образцов крови и сывороток, полученных у этих больных ТАЛ и при сравнении их с результатами аналогичного исследования группы здоровых лиц, было установлено, что у обследованных больных ТАЛ выявились признаки депрессии врожденного иммунитета.
В частности, у них, по сравнению со здоровыми лицами, было отмечено умеренное снижение процента в крови идентифицируемых с помощью НСТ-теста нейтрофи-лов, активных в отношении фагоцитарно-метаболической функции и естественных кил-лерных клеток, а также статистически устойчивое снижение цитотоксической активности последних в отношении аллогенных клеток и концентрации альфа-интерферона в сыворотках крови. Кроме того, у этих больных было обнаружено снижение активности аде-нозиндезаминазы в лимфоцитах, устойчивое в интервале р < 0,05 [14].
Анализ результатов биохимического исследования сывороток крови этих больных показал, что повышение активности таких
"печеночных" ферментов как аланин-ами-нотрансфераза и гамма-глутамилтранспепти-даза у них было выявлено в 5 и в 2 раза чаще, а повышение уровня билирубина в 6 раз чаще, нежели у здоровых лиц из контрольной группы. Кроме того, оказалось, что частота снижения концентрации восстановленного глутатиона в эритроцитах у больных ТАЛ примерно в 6 раз превысила аналогичный показатель у здоровых лиц из контрольноый группы [9].
Таким образом, приведенные выше результаты наших исследований показали, что у значительной части больных ТАЛ, не инфицированных ВГВ и ВГС, обнаружились признаки как иммунокомпрометации, так и субклинической дисфункции печени. Данное заключение, в свою очередь, дало основание рассматривать ТАЛ, как болезнь, сопровождающуюся иммунокомпрометацией пациентов и развитием у них субклинической гепа-тоцеллюлярной дисфункции, а инфицированные указанными вирусами больные ТАЛ могут считаться особым клиническим контингентом, который при развитии у него сопутствующих заболеваний нуждается в повышенном внимании врача.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдулкадыров К.М. Гематология: новейший справочник. М.:Эксмо - СПб.: Сова, 2004, 928 с.
2. Алиев Д.А., Мамедов М.К. Субклиническая патология печени у онкологических больных. Баку: Элм, 2008, 324 с.
3. Асадов Ч.Д., Рагимов А.А. Иммунологические нарушения при бета-талассемии.// Вестн. службы крови России, 2011, N.1,c.37-42;
4. Ахундов Р.А. Гипоксия: стратегия фармакологической регуляции. // Биомедицина, 2003, N.1, с.12-17;
5. Гаджиев А.Б., Таги-заде Р.К., Дадашева А.Э., Азимова А.А. Больные талассемией, инфицированные вирусами гепатитов В и С, как особый клинический контингент пациентов. // Азерб. Ж. онкологии и гематологии, 2010, N.2, с.86-88;
6. Гаджиев А.Б., Таги-заде Р.К., Дадашева А.Э., Алифаттахзаде С.А. Больные талассемией как контингент пациентов с дисфункцией иммунной системы и печени./Мат-лы научно-практической конференции, посвященной 88-летию общенационального лидера Гейдара Алиева. Баку, 2011, с.22-23;
7. Дадашева А.Э. Клинические особенности лиц из групп с высоким риском, парентерального инфицированных вирусами гепатитов В и С. // Украинский медицинский альманах, 2011, N.3, с.34-37;
8. Дадашева А.Э., Мамедов М.К., Михайлов М.И. О двух типах групп с высоким риском инфицирования вирусами гепатитов В и С: эпидемиологическое и клиническое значение. // В мире вирусных гепатитов, 2011, N.1, с.12-14.
9. Дадашева А.Э., Михайлов М.И., Гаджиев А.Б. и др. Ла-
бораторные признаки субклинической гепатоцеллюлярной дисфункции у лиц из групп с высоким риском инфицирования вирусами гепатитов В и С. // Современые достижения азерб. медицины, 2011, N.1, c.53-57;
10. Дадашева А.Э., Таги-заде Р.К., Ахундова И.М. и др. Серологические маркеры инфицирования вирусами гепатитов В и С среди живущих в Азербайджане представителей некоторых групп с высоким риском инфицирования этими вируса-ми.//Здоровье,2011,Ш, c.69-74;
11. Донсков С.И., Липатова И.С. Аллоиммунизация антигенами эритроцитов - глобальный популяционный процесс. // Проблемы гематологии и переливания крови, 2001, N., с.33-39
12. Мамедов М.К. Метаболическая иммунодепрессия: механизмы развития и клинико-патогенетическое значение. // Биомеди-ицина,2011, N.2, c.3-10;
13. Мамедов М.К., Дадашева А.Э., Михайлов М.И. Лица из различных групп с высоким риском парентерального инфицирования вирусами гепатитов В и С, как потенциальные пациенты с особым преморбидным статусом. // Медицинские новости (Минск),2011, N.5, c.48-50.
14. Михайлов М.И., Дадашева А.Э., Таги-заде Р.К., Мамедов М.К. Показатели врожденного иммунитета у лиц из групп с высоким риском парентерального инфицирования вирусами гепатитов В и С. // Дальневосточный Ж. инфекционной патологии, 2011, N.18, c.13-17.
15. Руководство по клиническому лечению талассемии. Под ред. М.Каппеллини и др. Перевод с англ. Никосия: Международная Федерация талассемии, 2007, 201 с.
16. Таги-заде Р.К., Мамедов М.К., Дадашева А.Э.Инфекции, вызванные вирусами гепатитов В и С у жителей г.Баку. // Азерб.мед. Ж., 2008, N.1, с.131-134.
17. Таги-заде Р.К., Азимова А.А., Алифаттахзаде С.А., М.К.Ма-медов М.К. Серологические маркеры инфицирования вирусами гепатитов В и С у живущих в Азербайджане больных бета-та-лассемией. // Азерб. Ж. онкологии и гематологии, 2011, N.1, с.39-42;
18. Токарев Ю.Н. Гемоглобинопатии: географическое распространение, этиопатогенез, диагностика, принципы лечения и профилактики. // Терапевт архив, 1998, N.5, с.2-74
19. Wanachiwanawin W. Infections in beta thalassemia.// Pediatr. Hematol. Oncol., 2000, v.22, р.581-587.
SUMMARY
Pathogenetical structure of premorbide condition at thalassemic patients infected with hepatitis B and C viruses M.Mamedov, A.Dadasheva, R.Tagi-zadeh, S.Alifattakhzadeh
National oncology center, Scientific Research Institute of Hematology and Transfusiology, Baku
The author presented data demonstrated that patients with thalassemia distincted with having yet before HBV or HCV contamination special premorbide condition is due to presence of immunodeficiency and the subclinic liver dysfunction.
Поступила 10.04.2011
