CC BY
28Кримський терапевтичний журнал -
На допомогу с\мейному лiкарю
УДК:616.248:616.33/32.9:616-08
Патогенетическая роль и клиническое значение гастроэзофагеального рефлюкса при бронхиальной астме
И.Л. Кляритская, А.П. Балабанцева, М.Г. Шкадова, Г. Шахбазиди
The pathogenetic role and clinical significance of gastroesophageal reflux in bronchial asthma
I.L. Klyaritskaya, A.P. Balabantseva, M.G. Shkadova, G. Shahbazidi
ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», Симферополь
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэзофагеальный рефлюкс, бронхиальная астма, ингибиторы протонной помпы
Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным клиническим синдромом, характеризующимся неспецифической бронхиальной гиперреактивностью и воспалением [1]. Это широко распространенное заболевание, которым во всем мире страдает около 300 млн человек [2]. Триггеры и провоцирующие факторы при БА многочисленны и включают в себя вирусы, аллергены, гормоны, медикаменты, физические упражнения, стресс, курение, профессиональные вредные факторы, а также сопутствующие состояния, такие как гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), риносинуситы и ожирение. Роль этих триггеров и провоцирующих факторов у разных индивидуумов существенно отличается. ГЭР является триггером и/или коморбидным расстройством примерно у 75% больных с БА [3].
Взаимосвязь между бронхоспазмом и гастроэзо-фагеальным рефлюксом известна давно: она описана еще в 1892 г., когда известный врач УОслер впервые зафиксировал приступ удушья после приема пищи. Первый случай сочетанного течения гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и БА был описан в начале ХХ века, тогда он был описан в
разделе «Редкий случай в клинической практике». В 1946 г. Мендельсон описал случай бронхоспазма, вызванного аспирацией желудочного содержимого в бронхи. В настоящее время в Монреальском консенсусе (2006), руководстве GINA (2009) и исследовании CICADA (2010) констатирована высокая распространенность сочетанной патологии, в частности, 32-84% больных БА страдают ГЭРБ [2]. Согласно результатам крупного популяционного исследования, проведенного в Тайване и охватившего 124 тысячи человек, комбинация БА и ГЭРБ отмечается в 2 раза чаще, чем изолированное течение БА [4]. Максимальный риск формирования ГЭРБ имеют больные БА в возрасте 18-44 года, минимальный -больные в возрасте старше 65 лет [4].
Проведенный систематический обзор показал, что у взрослых больных с БА рефлюксные симптомы наблюдаются в среднем в 59% случаев, избыточное кислотное воздействие на пищевод и грыжи
г95006, Украина, Симферополь, Крым, бульв. Ленина 5/7, e-mail office@csmu.strace.net
пищеводного отверстия диафрагмы - в 51% случаев, рефлюкс-эзофагиты - у 37% больных [5]. Примерно у 41% больных симптоматика БА ассоциирована с ГЭР [6]. Даже при отсутствии у больных БА рефлюксных симптомов, в 61% случаев имеет место патологическая кислотная пищеводная экспозиция и ставится диагноз ГЭРБ [7].
Роль ГЭР как важного триггерного факторы при БА определена достаточно четко. Согласно обзору Европейского респираторного общества, при наблюдении за больными БА в течение 5-10 лет ночные рефлюксные симптомы были независимыми факторами риска дебюта БА у 16191 человека [8]. ГЭР рассматривается как значительный фактор риска для провоцирования обострений БА, а также как ключевой фактор при трудно контролируемой БА [3,9]. В то время как у многих пациентов с БА явную причину ее возникновения выявить не удается, больные с рефлюкс-ассоциированой БА, отвечающие на антирефлюксную кислотоснижающую терапию, представляют собой отдельный фенотип БА, хотя в настоящее время и не существует надежного теста или биомаркера, идентифицирующего таких пациентов. Более того, у многих пациентов ГЭР может присутствовать, но не являться триггером или фактором, обостряющим течения БА [4]. Современная антирефлюксная терапия в первую очередь направлена на снижение продукции кислоты, но не на сам ГЭР, который чаще всего при этом сохраняется [10]. Хотя исследователи и отмечают, что определенный фенотип БА или пищеводных изменений могут предопределять ответ пациентов с БА на антирефлюксную кислотоснижающую терапию, в этом направлении нужны дополнительные исследования [11,12].
Для дальнейшего понимания такого фенотипа БА необходимо рассмотреть факторы, предрасполагающие к развитию ГЭР у больных БА. Здесь возникает несколько вопросов, требующих более детального рассмотрения, в частности: 1) Каковы потенциальные механизмы взаимодействия между пищеводом и легкими? 2) Могут ли эти механизмы инициировать воспаление дыхательных путей?; 3) Каковы особенности сочетанного клинического течения ГЭРБ и БА; 4) Улучшает ли антирефлюксная кислотоснижающая терапия симптоматику и исходы БА?
Предрасполагающие факторы для развития ГЭР у больных БА
Существует много факторов, предрасполагающих возникновению ГЭР у больных БА. У пациентов с БА обычно имеется автономная дисрегуляция с повышением тонуса блуждающего нерва [13]. Во время обострений БА или эпизодов усиленного дыхания вследствие отрицательного внутригрудного давления может расслабляться нижний пищеводный сфинктер (НПС), являющийся основным барьером для ГЭР [14]. Ожирение и диафрагмальные грыжи,
являясь факторами риска ГЭРБ, преобладают также и у больных БА [15].
Кроме того, провоцировать ГЭР сами по себе могут и антиастматические препараты. Так, внутривенное введение теофиллина или аминофиллина повышает желудочную секрецию и снижает давление НПС [16]. Пероральный медленно высвобождающийся теофиллин увеличивает рефлюксные симптомы в среднем на 170%, а пищеводную экспозицию кислоты на 24%. Этот эффект более выражен у астматиков с терапевтическим уровнем теофиллина в крови [17]. Ингаляционные агонисты |32-адренорецепторов вызывают дозозависимое снижение давления НПС и уменьшают амплитуду сокращений пищевода [18]. Таким образом, ингаляционные |32-адреностимуляторы, особенно при последовательном повторном применении во время обострений БА, повреждают моторную функцию пищевода и способствуют развитию ГЭР [18]. В отношении подобного эффекта у пролонгированных |32-агонистов на сегодняшний день данных нет. Пе-роральные кортикостероиды (преднизолон 60 мг в течение 7 дней) повышает как дистальную, так и проксимальную патологическую пищеводную кислотную экспозицию у больных БА с минимальными рефлюксными симптомами [19]. Длительное когортное исследование 9712 больных с БА, проведенное в Великобритании, показало, что прием пероральных кортикостероидов в течение 3 нед. и более повышал риск развития ГЭРБ в 4,5 раза [20].
Кроме того, установлено, что бронхиальная обструкция сама по себе индуцирует преходящую релаксацию НПС, являющуюся принципиальным механизмом возникновения отдельных рефлюксных эпизодов [21]. Большое значение также имеют и факторы стиля жизни [22]. Так, при исследовании 261 больного с БА и 218 лиц контрольной группы было установлено, что 50% астматиков имели реф-люксные симптомы, которые пробуждали их ото сна, при этом у 33% из них отмечались также и астматические симптомы. Около 60% этих больных принимали пищу непосредственно перед сном, что как раз и могло провоцировать развитие ночного ГЭР [23]. Все эти предраспологающие факторы могут иметь более важное значение как во время обострений БА, так и у больных с трудно контролируемой БА.
Потенциальные механизмы взаимодействий между пищеводом и легкими
Существует много потенциальных механизмов взаимодействий между пищеводом и легкими, включая разделение общей эмбриональной кишечной трубки и вагальную иннервацию [24]. В эксперименте показано, что НПС может быть структурой респираторного происхождения, зависящей от фактора транскрипции [24]. Ножки диафрагмы, окружающие НПС, являющийся основным антиреф-
люксным барьером, имеют сенсорную и моторную иннервацию от блуждающего нерва [25]. Поэтому расслабление ножек диафрагмы и релаксация НПС, тесно связанные с тонусом блуждающего нерва, происходят одновременно.
В эксперименте и клинических исследованиях показано, что у астматиков и в контроле инфузия кислоты в пищевод (тест Бернштейна) снижала уровень пиковой скорости выдоха (ПСВ) и увеличивала бронхиальную обструкцию, а предварительное введение атропина частично устраняло бронхо-констрикцию [26,27]. Кроме того, у 136 пациентов, которым проводился пищеводный рН-мониторинг, тест Бернштейна снижал частоту сердечных сокращений, объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и сатурацию кислорода [28]. RosztoI,czy et а1. исследовали наличие эзофагоброн-хиального рефлекса (ЭБР) у 43 сопоставимых больных с БА и 20 пациентов с хроническим кашлем без астмы [29]. Наличие и выраженность ЭБР оценивалось при введении кислоты в пищевод и при проведении метахолинового теста. Оказалось, что у пациентов с положительным ЭБР значительно чаще был положительным тест Бернштейна и более выраженным кислотный рефлюкс в положении лежа на спине. Тем не менее, пока нет окончательного ответа на вопрос, может ли наличие ЭБР служить биомаркером, идентифицирующим фенотип БА, отвечающий на антирефлюксную кислотоснижающую терапию.
Установлено, что у больных БА существенное влияние на вагальные рефлексы оказывает центральная сенситизация. Эти рефлексы активируются при введении кислоты в пищевод или при растяжении пищевода [30]. Вагальный рефлекс активируется при бронхоконстрикции, вызванной даже микроаспирацией, а ваготомия устраняет этот эффект [31]. Как уже было отмечено, больные с бронхиальной астмой имеют автономную дисрегуляцию с повышением тонуса блуждающего нерва [13].
Локальные аксональные рефлексы при БА также активированы, а аксоны нейронов миоэнтериче-ского пищеводного сплетения, содержащие оксид азота, прилежат непосредственно к трахее [32]. На животных моделях установлено, что наличие кислоты в пищеводе индуцирует высвобождение та-хикининов и субстанции Р, что способствует отеку слизистой оболочки трахеобронхиального дерева [33,34]. В воздухоносных путях находится много нейрокиновых рецепторов, а у больных с БА экспрессия этих рецепторов значительно повышена [35]. Стимуляция этих рецепторов приводит к брон-хоконстрикции, а также к другим сосудистым и про-воспалительным эффектам [36]. У больных БА в сочетании с ГЭР имеется положительная корреляция между патологическим пищеводным кислотным воздействием и уровнем нейрокина А и субстанции Р в отделяемой мокроте [37].
Гиперреактивность бронхиального дерева также играет важную роль при рефлюкс-индуцированной
астме. В частности, у 105 больных БА была обнаружена корреляция между провокационной дозой метахолина, вызывающей снижение ОФВ1 на 25% и числом эпизодов ГЭР (г = 0.56; Р = 0.05). Эти взаимоотношения были более выражены у больных БА в сочетании с ГЭРБ (г = 0.98, Р = 0.001) [38]. Повышение реактивности бронхов вследствие эпизодов ГЭР отмечается также во время сна. Так, мониторинг эзофагеального рН и бронхиальной проходимости во время сна показал, что наличие рефлюкс-ных эпизодов ассоциировалось с более высокой степенью нарушения бронхиальной проходимости. Кроме того, отмечалась корреляция между степенью нарушения бронхиальной проходимости и продолжительностью ГЭР [39]. Наличие кислоты в дис-тальном пищеводе также потенцирует бронхокон-стриктивный эффект метахолина и произвольную изокапническую гипервентиляцию сухого воздуха. Этот эффект не наблюдается, если предварительно вводится атропин [40]. Таким образом, микроаспирация кислоты вызывает бронхоконстрикцию и усиливает нарушение бронхиальной проходимости [31,41]. Более того, на моделях астмы у мышей показано, что микроаспирация кислоты усиливает ТЪ-2-опосредованный иммунный ответ [42].
Индукция трахеобронхиального воспаления пищеводным рефлюксатом
Установлена, что ГЭР может индуцировать воспаление воздухоносных путей. Бронхоконстрикция, индуцированная раздражением блуждающего нерва, ассоциируется с эозинофилией, которая блокируется предшествующим введением атропина [43]. У людей отмечена корреляция между временем патологической пищеводной кислотной экспозиции и нейтрофильной инфильтрацией бронхиального дерева [44]. У больных БА в сочетании с ГЭР выше уровень выдыхаемого конденсата 8-изопроста-на, а применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) этот уровень существенно снижает [45]. На животных моделях показано, что повышенная кислотность желудка сопровождается повышением уровней ^-5, ^-6 и ^-8, а также повышением числа нейтрофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости [46,47]. Эти данные поддерживают гипотезу о том, что закисление пищевода может влиять на тонус бронхов и их воспаление.
Таким образом, в настоящее время существует несколько противоречивых теорий, объясняющих одновременное наличие ГЭРБ и БА. Одни исследователи считают, что патологический ГЭР может провоцировать приступы БА (теория кислого реф-люкса) в результате микроаспирации желудочного содержимого в проксимальные дыхательные пути, что индуцирует бронхоконстрикцию. Другие ученые придерживаются рефлекторной теории, согласно которой имеется временная связь между появлением ГЭРБ и развитием БА: закисление дис-
тального пищевода приводит к стимуляции блуждающего нерва, что провоцирует бронхоконстрик-цию независимо от микроаспирации желудочного содержимого в дыхательные пути.
Особенности клинического течения при сочетании ГЭРБ и БА
Сочетание двух нозологий отрицательно сказывается на течении каждого заболевания в отдельности. Наличие ГЭРБ у больных БА приводит к ухудшению контроля за течением БА (р=0,022), снижению качества жизни по всем шкалам SF-36 (р<0,01), развитию депрессии (р<0,001). Наличие изжоги у больного БА сопровождается повышением потребления ингаляционных бронходилататоров на 13,8%. Кроме того, наличие ГЭРБ у больных БА отрицательно сказывается на функции легких. Так, по данным М.Maher, у пациентов БА с сопутствующими рефлюкс-эзофагитами по сравнению с пациентами, имеющими неэрозивную ГЭРБ (НЭРБ), имеются достоверные различия в значениях ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), индекса Генслара (ОФВ1/ФЖЕЛ) (соответственно, р<0,02, р<0,05, р<0,05) [48]. Существенным фактором, негативно влияющим на сочетанное течение БА и ГЭРБ, является ожирение. По данным S. Ра№а1е и соавт., при сочетании ГЭРБ и БА у больных с ожирением отмечаются самые низкие показатели ОФВ1 по сравнению с лицами, имеющими нормальный индекс массы тела [49].
Течение ГЭРБ у больных БА имеет некоторые особенности. Клинические проявления ГЭРБ могут варьировать от наличия эзофагеальных (изжога, кислая регургитация) и/или экстраэзофагеальных (хронический кашель, одышка) симптомов до полного отсутствия какой-либо рефлюксной симптоматики. Среди больных с трудно контролируемой БА, резистентной к медикаментозному лечению, ГЭРБ чаще протекает латентно, без типичных рефлюкс-ных симптомов.
Клинически заподозрить и предположить диагноз ГЭРБ у больного БА можно при наличии следующих признаков: 1) одновременное появление у пациента чувства изжоги, кислого привкуса во рту, болей в грудной клетке, одышки и кашля; 2) развитие приступов кашля или удушья после потребления напитков, продуктов с кислым вкусом, кофе, шоколада, алкоголя; 3) развитие приступов бронхоспаз-ма после приема пищи, в положении лежа на спине, в ночные или ранние утренние часы; 4) дебют БА во взрослом возрасте при условии отсутствия аллергических реакций; 5) невозможность адекватно контролировать течение БА, несмотря на проведение современной стандартной терапии, стероидо-резистентность [5].
В эндоскопическом спектре ГЭРБ у больных БА доминирует НЭРБ (75% случаев), а среди у больных с эрозивной ГЭРБ - рефлюкс-эзофагиты низких градаций (рефлюкс-эзофагит А - 75% случаев, реф-
люкс-эзофагит В - 12,5%) [50]. Достоверных различий в результатах функциональных легочных тестов среди больных с эрозивной ГЭРБ и НЭРБ в этом исследовании отмечено не было.
Влияние антирефлюксной кислотоснижающей терапии на течение БА
Антирефлюксная кислотоснижающая терапия у отдельных пациентов улучшает течение БА. Так, Littner et а1. в мультицентрическом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на 207 больных со среднетяжелой и тяжелой БА показал, что применение ланзопразола по 30 мг 2 раза в день в течение 24 недель улучшало качество жизни пациентов, хотя улучшения со стороны симптоматики БА и не отмечалось [51]. Kiljander et а1. у 767 больных со среднетяжелой и тяжелой формой БА показал, что применение эзоме-празола по 40 мг 2 раза в день в течение 16 недель улучшало показатели ПСВ у больных с сопутствующими рефлюксными симптомами и ночными симптомами БА, а также снижало количество принимаемых |32-агонистов [52]. При этом у больных БА без рефлюксных симптомов какого-либо улучшения на фоне приема ИПП не наблюдалось вообще. Впоследствии эти данные были верифицированы в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 412 больных БА без рефлюксных симптомов, проведенном Центром клинических исследований Американской легочной ассоциации [53]. Было показано, что даже при наличии патологической кислотной пищеводной экспозиции применение эзомепразола 40 мг 2 раза в день в течение 24 недель не приводило к улучшению контроля за БА, улучшению легочной функции и бронхиальной проходимости, а также повышению качества жизни [53]. Таким образом, у больных БА без рефлюксных симптомов, даже несмотря на рН-метрическое подтверждение наличия ГЭРБ, отмечается более неблагоприятное течение астмы и ухудшение качества жизни [54]. Сравнительно недавно Kiljander et а1. сообщили о результатах исследования 828 больных со среднетяжелой и тяжелой формами БА и наличием рефлюксных симптомов, получавших плацебо, эзо-мепразол 40 мг 1раз в день или эзомепразол 40 мг 2 раза в день в течение 26 недель [55]. Оба медикаментозных режима улучшали ОФВ1 и качество жизни по сравнению с плацебо, хотя это улучшение и было минимальным. В Кокрановском обзоре отмечается, что среди всех больных БА имеется подгруппа пациентов, которая может иметь ряд преимуществ от проведения антирефлюксной кислотоснижающей терапии [56].
Тщательно спланированных контролированных исследований по изучению влияния хирургической фундопликации на течение БА пока недостаточно. В обзоре 24 исследований, включивших 417 больных БА, фундопликация улучшала симптоматику
БА у 79% больных, снижала частоту применения антиастматических препаратов у 88% больных и улучшала легочную функцию в 27% случаев [57]. В контролируемом исследовании 62 больных БА в сочетании с ГЭРБ при наблюдении в течение 2 лет шкала симптомов астмы улучшилась у 43% больных, которым была проведена фундопликация, по сравнению с менее 10% больных, получавших медикаментозное лечение (ранитидин 150 мг 3 раза в день) или плацебо (P = 0.0009) [58].
С учетом результатов проведенных клинических исследований в руководство по ведению больных БА было введено положение о необходимости исключения ГЭРБ у пациентов с плохо контролируемой БА и больных с ночными приступами астмы. Кроме того, был внесен тезис о целесообразности включения ИПП в схемы медикаментозного лечения БА при наличии сопутствующей ГЭРБ (R. Dal Negro, 2007). Эти положения были сохранены в обновленном руководстве по лечению БА (GINA, 2009). Тем не мене, несмотря на действующие рекомендации, проблемы улучшения функции легких у больных БА, принимающих ИПП, а также целесообразность назначения кислотоснижающей терапии для лечения экстраэзофагеальных проявлений ГЭРБ у больных БА продолжают оставаться предметом дискуссий.
Заключение
В заключение следует отметить, что ГЭР может нарушать легочную функцию и способствовать воспалению трахеобронхиального дерева. Кислотосни-жающее антирефлюксное лечение может улучшать течение БА у отдельных групп пациентов. Проведенные исследования позволили идентифицировать группу больных, которые могут иметь преимущества от проведения антирефлюксной терапии. В эту группу входят пациенты с кислой регургитацией, возникающей чаще, чем 1 раз в неделю, патологической кислотной экспозицией в дистальном пищеводе, трудно контролируемой БА, неаллергической БА и наличием ночных симптомов астмы [4,59]. В настоящее время таких данных для больных с наличием рефлюкс-ассоциированных симптомов астмы, пациентов с положительным тестом Бернштейна, наличием повышенного эзофагобронхиального рефлекса и высоким уровнем выдыхаемого конденсата 8-изопростана недостаточно. Перспективными маркерами, требующими дальнейшего изучения, следует считать определение маркеров ГЭР, включая пепсин и желчные кислоты, в слюне, мокроте и бронхоальвеолярной жидкости. Важную роль может также играть изучение цитокинового профиля и нейровоспалительных биомаркеров в указанных секретах. Необходимы дальнейшие исследования по сравнительному изучению фенотипических характеристик и биообразцов больных БА, которые отвечают и не отвечают на антирефлюксную кисло-тоснижающую терапию. По-видимому, пациенты с
БА, отвечающие на антирефлюксную терапию, могут представлять собой отдельный фенотип астмы. Для идентификации этого фенотипа необходимы дальнейшие исследования.
Литература
1. Busse WW. Expert Panel Report 3 (EPR-3): guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Summary Report 2007. J Allergy Clin Immunol 2007; 5(Suppl): S94-138.
2. Masoli M, Fabian D, Holt S. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee Report. Allergy 2004; 59: 469-78.
3. Harding SM. Gastro-oesophageal reflux: a potential asthma trigger. Immunol Allergy Clin N Am 2005; 2: 131-48.
4. M.C. Tsai, L.C. Lin, C.C. Lin Increased risk of concurrent asthma amongpatients with GERD: nationwide population-based study. Europ J Gastroenterol Hepatol 2010; 22 (10): 1169-1173
5. Havemann BD, Henderson CA, El-Serag HB. The association between
reflux disease and asthma: a systematic review. Gut 2007; 56: 1654—64.
6. Field SK, UnderwoodM, Brant R, et al. Prevalence of gastro-oesophageal reflux symptoms in asthma. Chest 1996; 109: 316—22.
7. Harding SM, Gu%%o MR, Richter JE. The prevalence of gastro-oesophageal reflux in asthma patients without reflux symptoms. Am J Respir Cnt Care Med 2000; 162: 34-9.
8. GunnbjoErnsdottir MF, Omenaas E, Gislason T, et al. Obesity and nocturnal gastroesophageal reflux are related to onset of asthma and respiratory syndrome. Eur Respir J 2004; 24: 116-21.
9. Currie GP, Douglas JG, Heaney LG. Difficult to treat asthma in adults. BMJ 2009; 338: 593-7.
10. Mainie I, Tutuian R, Shay S, et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent
symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring. Gut 2006; 55: 1398-402.
11. Harding SM, Richter JE, Guzzo MR, et al. Asthma and gastro-oesophagealreflux: acid suppressive therapy improves asthma outcomes. Am J
Med 1996; 100: 395-405.
12. Moore WE, Myers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program. Am J Resp Crit Care Med 2010; 181: 315-23.
13. Lodi U, Harding SM, Coghlan HC, et al. Autonomic regulation in asthmatics with
gastro-oesophageal reflux. Chest 1997; 111: 65-70.
14. Mittal RK, Balaban DH. The esophagogastric junction. N Engl J Med 1997; 336:924-32. F && J
15. Hampel M, Abraham NS, El-Serag HB. Meta-analysis: obesity and the risk for gastro-oesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med2005; 143: 199-211.
16. Johannesson N, Andersson KE, Joelsson B, et al. Relaxation of lower oesophageal
sphincter and stimulation of gastric secretion and oesophag by antiasthmatic oesophagu. Role of adenosine antagonism. Am Rev Respir Dis 1985; 131: 26-30.
17. EkstroEm T, Tibbling L Influence of theophylline on gastro-oesophageal reflux and asthma. Eur J Clin Pharmacol 1988; 35: 353-6.
18. Crowell MD, Zayat EN, Lacy BE, et al. The effects of an inhaled beta(2)-adrenergic agonist on lower oesophageal function: a dose-response study. Chest 2001; 120: 1184-9.
19. Lazenby JP, Guzzo MR, Harding SM, et al. Oral corticosteroids increase oesophageal acid contact times in patients with stable asthma. Chest 2002; 12: 625-34.
20. Ruigofmez A, Rodriguez LA, Wallander MA, et al. Gastro-oesophageal reflux disease and asthma: a longitudinal study in UK generalpractice. Chest 2005; 128: 85-93.
21. Zerbib F, Guisset O, Lamouliatte H, et al. Effects of obstruction on lower oesophageal sphincter motility and gastro-oesophageal reflux in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1206-11.
22. Que J, Choi M, Ziel JW, et al. Morphogenesis of the trachea and oesophagus: current players and new roles for noggin and Bmps. Differentiation 2006; 74: 422-37.
23. Sontag SJ, O'Connell S, Miller TQ, et al. Asthmatics have more nocturnal gasping and reflux symptoms than nonasthmatics, and they are related to aedtime eating. Am J Gastroenterol 2004; 99: 789-96.
24. Crisera CA, Connelly PR, Marmureanu AR, et al. TTF-1 and HNF-3beta in the developing tracheoesophageal fistula: further evidence for the
respiratory origin of the distal oesophagus. J Pediatr Surg 1999; 34: 1322—6.
25. Young RL, Page AJ, Cooper NJ, et al. Sensory and motor oesophagus of the crural diaphragm by the vagus nerves. Gastroenterology 2010; 138:
26. Mansfield LE, Hameister HH, Spaulding HS, et al. The role of the vague nerve in airway narrowing caused by intraesophageal hydrochloric acid provocation and oesophageal distention. Ann Allergy 1981; 47: 431—4.
27. Harding SM, Schan CA, Guzzo MR, et al. Gastro-oesophageal reflux-induced bronchoconstriction: Is microaspiration a factor? Chest 1995; 108: 1220-7.
28. Wright RA, Miller SA, Corsello BG. Acid-induced esophagobronchial-cardiac reflexes in humans. Gastroenterology 1990; 99: 71-3.
29. Rosztofczy A, Makk L, I^beiki F, et al. Asthma and gastro-oesophageal reflux: clinical evaluation of esophago-bronchial reflex and proximal reflux. Digestion 2008; 77:218-24.
30. Medda BK, Sengupta JN, Lang IM, et al. Response properties of the brainstem neurons of the catfollowing intra-esophageal acid-pepsin infusion. Neuroscience 2005; 135: 1285-94.
31. Tuchman DN, Boyle JT, Pack AI, et al. Comparison of airway responses following tracheal or oesophageal acidification in the cat. Gastroenterology
1984; 87: 872-81.
32. Moffat JD, Dumsday B, McLean JR. Non-adrenergic, non-cholinergic neurons innervating the guinea-pig trachea are located in the oesophagus: evidence from retrograde neuronal tracing. Neurosci Lett 1998; 248: 37-40.
33. Daoui S, DAgostino B, Gallelli L, et al. Tachykinins and airway microvascular leakage by HCl intra-oesophageal instillation. Eur Respir J 2002; 20: 268-73.
34. Hamamoto J, Kohrogi H, Kawano O, et al. Oesophageal stimulation by hydrochloric acid causes neurogenic inflammation in the airways in guinea pigs. J ApplPhysiol 1997; 82: 738-45.
35. Mapp CE, Miotto D, Braccioni F, et al. The distribution of neurokinin-1 and neurokinin-2 receptors in human central airways. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 207-15.
36. Adcock IM, Peters M, Gelder C, et al. Increased tachykinin receptor gene expression in asthmatic lung and its modulation by steroids. J Mol Endocrinol
1993; 11: 1-7.
37. Patterson RN, Johnston BT, Ardill JE, et al. Increased tachykinin levels in induced sputum from asthmatic and cough patients with acid reflux. Thorax 2007; 62: 491-5.
38. Vincent D, Cohen-Jonathan AM, Leport J, et al. Gastro-oesophageal reflux prevalence and relationship with bronchial reactivity in asthma. Eur Respir J 1997; 10:2255-9.
39. Cuttitta G, Cibella F, Visconti A, et al. Spontaneous gastro-oesophageal reflux and airway patency during the night in adult asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 177-81.
40. Herve P, Denjean A, Jian R, et al. Intraesophageal perfusion of acid increases the bronchomotor response to methacholine and to isocapnic hyperventilation in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1986; 134:
41. Jack CI, Calverley PM, Donnelly RJ, et al. Simultaneous tracheal and oesophageal pH measurements in asthmatic patients with gastro-oesophageal pH measurements in asthmatic patients with gastro-oesophageal reflux. Thorax
1995; 50: 201-4.
42. Barbas AS, Downing TE, Balsara KR, et al. Chronic aspiration shifts the immune response from Th1 to Th2 in a murine model of asthma. Eur J Clin Investigation 2008; 38: 596-602.
43. Saito Y, Okazawa M. Eosinophilic leukocyte accumulation during vagally induced bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 199/; 156: 1614-20.
44. Carpagnano GE, Resta O, Ventura MT. Airway inflammation in subjects with gastro-oesophageal reflux and gastrooesophageal reflux-related asthma. J Intern Med 2005; 259: 323-31.
45. Shimizu Y, Dobashi K, Zhao JJ, et al. Proton pump inhibitor improves breath marker in moderate asthma with gastrooesophageal reflux disease. Respiration 2007; 74: 558-64.
46. Lai YG, Wang ZG, Ji F, et al. Animal study for airway inflammation triggered by gastro-oesophageal reflux. Chin Med J 2009; 122: 2775-8.
47. Cheng CM, Hsieh CC, Lin CS, et al. Macrophage activation by
disease.
Immunobiology 2010; 215: 173-81.
48. Maher M., A.A. Darwish Study of respiratory disorders in endoscopically negative and positive GERD. SaudiJ Gastroenterol 2010; 16: 84-89
49. Pakhale S., Doucette S., Vandemheen K. A comparison of obese and non-obese people with asthma: exploring an asthma-obese interaction. Chest 2010; 137: 1316-1327
50. Aras G., Yelken K., Kanmaz D. Erosive esophagitis worsens reflux signs and symptoms in asthma patients without affecting pulmonary function tests. J Asthma 2010; 47: 1101-1105
51. Littner MR, Leung FW, Ballard ED 2nd, et al. Effects of 24 weeks of lansoprazole therapy on asthma symptoms, exacerbations, quality of life, and pulmonary function in adult asthmatic patients with acid reflux symptoms. Chest 2005; 128: 1128-35.
52. Kiljander TO, Harding SM, Field SK, et al. Effects of esomeprazofe 40 mg twice daily on asthma: a randomized placebo-controlled trial. Am J Respir CritCare Med2006; 173: 1091-7.
53. The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma. N Engl J Med2009; 360: 1487-99.
54. DiMango E, Holbrook JT, Simpson E, et al. Effects of asymptomatic proximal and distal gastro-oesophageal reflux on asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 809-16.
55. Kiljander TO, Junghard O, Beckman O, et al. Effect of esomeprazole 40 mg once or twice daily on asthma: a randomized, placebo-controlleastudy. Am J Crit Care Med 2010; 181: 1042-1048.
56. Gibson PG, Henry RL, Coughlan JL. Gastro-oesophageal reflux treatment for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD001496.
57. Field SK, Gelfand GA, McFadden SD. The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastro-oesophageal reflux. Chest 1999; 116: 766-74.
58. Sontag SJ, O'Connell S, Khandelwal S, et al. Asthmatics with gastro-oesophageal reflux: long term results of a randomized trial of medical and surgical antireflux therapies. Am J Gastroenterol 2003; 98:987-99.
59. Harding S. M. Review article: reflux and asthma - mechanisms of interaction and asthma outcomes. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33 (Suppl. 1): 43-47
Патогенетическая роль и клиническое значение гастроэзофагеального рефлюкса при бронхиальной астме
И.Л. Кляритская, А.П. Балабанцева, М.Г Шкадова, Г Шахбазиди
Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным клиническим синдромом, характеризующимся неспецифической бронхиальной гиперреактивностью и воспалением. Это широко распространенное заболевание, которым во всем мире страдает около 300 млн человек. Триггеры и провоцирующие факторы при БА многочисленны и включают в себя вирусы, аллергены, гормоны, медикаменты, физические упражнения, стресс, курение, профессиональные вредные факторы, а также сопутствующие состояния, такие как гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), риносинуситы и ожирение. Роль этих триггеров и провоцирующих факторов у
разных индивидуумов существенно отличается. ГЭР является триггером и/или коморбидным расстройством примерно у 75% больных с БА. Роль ГЭР как важного триггерного факторы при БА определена достаточно четко. Согласно обзору Европейского респираторного общества, при наблюдении за больными БА в течение 5-10 лет ночные рефлюксные симптомы были независимыми факторами риска дебюта БА у 16191 человека [8]. ГЭР рассматривается как значительный фактор риска для провоцирования обострений БА, а также как ключевой фактор при трудно контролируемой БА. Клинически заподозрить и предположить диагноз ГЭРБ у больного БА можно при наличии следующих признаков: 1) одновременное появление у пациента чувства изжоги, кислого привкуса во рту, болей в грудной клетке, одышки и кашля; 2) развитие приступов кашля или удушья после потребления напитков, продуктов с кислым вкусом, кофе, шоколада, алкоголя; 3) развитие приступов бронхоспазма после приема пищи, в положении лежа на спине, в ночные или ранние утренние часы; 4) дебют БА во взрослом возрасте при условии отсутствия аллергических реакций; 5) невозможность адекватно контролировать течение БА, несмотря на проведение современной стандартной терапии, стероидорезистентность. В заключение следует отметить, что ГЭР может нарушать легочную функцию и способствовать воспалению трахеобронхиального дерева. Кислотоснижающее антирефлюксное лечение может улучшать течение БА у отдельных групп пациентов. Проведенные исследования позволили идентифицировать группу больных, которые могут иметь преимущества от проведения антирефлюксной терапии. В эту группу входят пациенты с кислой регургитацией, возникающей чаще, чем 1 раз в неделю, патологической кислотной экспозицией в дистальном пищеводе, трудно контролируемой БА, неаллергической БА и наличием ночных симптомов астмы. В настоящее время таких данных для больных с наличием рефлюкс-ассоциированных симптомов астмы, пациентов с положительным тестом Бернштейна, наличием повышенного эзофагобронхиального рефлекса и высоким уровнем выдыхаемого конденсата 8-изопростана недостаточно. Перспективными маркерами, требующими дальнейшего изучения, следует считать определение маркеров ГЭР, включая пепсин и желчные кислоты, в слюне, мокроте и бронхоальвеолярной жидкости. Важную роль может также играть изучение цитокинового профиля и нейровоспалительных биомаркеров в указанных секретах. Необходимы дальнейшие исследования по сравнительному изучению фенотипических характеристик и биообразцов больных БА, которые отвечают и не отвечают на антирефлюксную кислотоснижающую терапию.
Патогенетична роль i кл^чне значення гастроезофагеального рефлюксу при бронхiальнiй астмi
1.Л. Кляритська, А.П. Балабанцева, М.ГШкадова, Г Шахбазiдi
Бронх1альна астма (БА) е гетерогенним клш1чним синдромом, що характеризуемся неспециф1чно! бронх1ально! гшерреактившстю 1 запаленням. Це широко поширене захворювання, яким у всьому свт страждае близько 300 млн чоловж. Тригери 1 провокуюч1 фактори при БА численш 1 включають в себе в1руси, алергени, гормони, медикаменти, ф1зичш вправи, стрес, куршня, професшш шкщлив1 фактори, а також супутш стани, таю як гастроезофагеальний рефлюкс (ГЕР), ршосшусити 1 ожиршня. Роль цих тригер1в 1 провокуючих фактор1в у р1зних шдивщуум1в 1стотно вщр1зняеться. ГЕР е тригером 1 / або коморбщних розлад1в приблизно у 75% хворих з БА.
Роль ГЕР як важливого тригерного фактори при БА визначена досить ч1тко. Вщповщно до огляду бвропейського рестраторного товариства, при спостереженш за хворими БА протягом 5-10 роюв шчш рефлюксна симптоми були незалежними факторами ризику дебюту БА у 16191 людини [ 8]. ГЕР розглядаеться як значний фактор ризику для провокування загострень БА, а також як ключовий фактор при важко контрольованою БА. Кшшчно запщозрити 1 припустити д1агноз ГЕРХ у хворого БА можна за наявност таких ознак: 1) одночасна поява у пащента почуття печн, кислого присмаку в рот1, болю в груднш клггщ, задишки 1 кашлю, 2) розвиток напад1в кашлю або задухи тсля споживання напо!в, продукта з кислим смаком, кави, шоколаду, алкоголю, 3) розвиток напад1в бронхоспазму тсля прийому !ж1, в положенш лежачи на спиш, в шчш або ранш ранков1 години; 4) дебют БА в дорослому вщ1 за умови вщсутносп алерпчних реакцш; 5) неможлив1сть адекватно контролювати протягом БА, незважаючи на проведення сучасно! стандартно! терапн, стерощорез1стентность. На закшчення слщ зазначити, що ГЕР може порушувати легеневу функцш
i сприяти запаленню трахеобронхiального дерева. Кислотознижуюче антирефлюксне лiкування може покращувати nepe6ir БА в окремих груп пащен™. Проведенi дослiдження дозволили iдентифiкувати групу хворих, яю можуть мати переваги вщ проведення антирефлюксной терапп. У цю групу входять пацiенти з кислою регурптащею, що виникае частше, нiж 1 раз на тиждень, патолопчно! кислотно! експозицiею в дистальному стравоход^ важко контрольованою БА, неалерпчно! БА i наявнiстю нiчних симптомiв астми. В даний час таких даних для хворих з наявшстю рефлюкс- асоцiйованих симптомiв астми, пащен™ з позитивним тестом Бернштейна, наявшстю пщвищеного езофагобронхiального рефлексу i високим рiвнем видихаеться конденсату 8-iзопростана недостатньо. Перспективними маркерами, якi вимагають подальшого вивчення, слiд вважати визначення маркерiв ГЕР, включаючи пепсин i жовчнi кислоти, в слинi, мокротинш та бронхоальвеолярно! рiдини. Важливу роль може також грати вивчення цитокшового профшю та нейровоспалiтельних бiомаркерiв у зазначених секретах. Необхщш подальшi дослщження з порiвняльного вивчення фенотипових характеристик i бiозразкiв хворих БА, яю вiдповiдають i не вiдповiдають на антирефлюксну кислотознижуючу терапiю.
The pathogenetic role and clinical significance of gastroesophageal reflux in bronchial asthma
I.L. Klyaritskaya, A.P. Balabantseva, M.G. Shkadova, G. Shahbazidi
Bronchial asthma (BA) is a heterogeneous clinical syndrome characterized by nonspecific bronchial hyperactivity and inflammation. It is a widely-spread disease; approximately 300 million people in the world suffer from it. Triggers and provocative factors in BA are multiple and include viruses, allergens, hormones, drugs, physicial exercises, stress, smoking, occupational harmful factors, as well as accompanying conditions such as gastroesophageal reflux (GER), rhinosinusitis and obesity. The role of these triggers and provocative factors diverge considerably in different individuals. GER is a trigger and/or comorbid disorder in about 75% of patients with BA.
The role of GER as an important trigger factor in BA has been determined rather clearly. According to the survey of the European Respiratory Society, while observing patients with BA for 5-10 years, reflux symptoms at night were independent factors of the risk of BA debut in 16191 people [8]. GER is considered as a significant risk factor to provoke BA complications, as well as a key factor in difficult-to-control BA. It is possible to clinically suspect and suggest the diagnosis of GERD in patients with BA in presence of the following signs: 1) simultaneous development of the feeling of heartburn, sour taste in the mouth, pain in the chest, dyspnoea and cough; 2) development of attacks of cough or dyspnoea after consumption of drinks and food with sour taste, coffee, chocolate, alcohol; 3) development of bronchospasms after meals, in the supine position, at night or in the early morning hours; 4) adult-onset BA in case of no allergic reactions; 5) impossibility to control BA properly in spite of modern standard therapy, steroid resistance.
In conclusion, it should be mentioned that GER may impair the pulmonary function and contribute to inflammation of the tracheobronchial tree. Acid-lowering anti-reflux therapy may improve the BA course in certain groups of patients. The conducted research allowed identifying a group of patients who may get advantages of anti-reflux therapy. This groups includes the patients with acidic regurgitation developing more often than once a week, pathological distal esophageal acid exposure, difficult-to-control asthma, non-allergic BA and in presence of symptoms of nocturnal asthma. At present, there are not enough such data for patients with acid reflux asthma symptoms, with the positive Bernstein test, with increased oesophagobronchial reflex and the high level of 8-isopros-tan expired breath condensate. Determination of GER markers including pepsin and bile acids in the saliva, sputum and bronchoalveolar fluid should be considered prospective markers to be studied further. Investigation of the cytokine profile and neuroinflamma-tory biomarkers in the mentioned secrets may be of importance, too. Further research on the comparative study of phenotypic characteristics and biosamples of patients with BA which are and are not responsible for anti-reflux acid-lowering therapy is necessary.
