CC BY
44
УДК 616.718.49:615.835.3:577.125.33 DOI 10.23648/UMBJ.2018.31.17221
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ЦИТОКИНОВОГО ДИСБАЛАНСА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОМ АРТРИТЕ
А.Н. Захватов1, А.Н. Беляев1, Т.В. Тарасова1, А.М. Аванесов2, И.А. Захаркин1, А.А. Чекмаева1
1ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет
им. Н.П. Огарева», г. Саранск, Россия; 2ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Россия
e-mail: zachvatan78@mail.ru
При травматическом повреждении суставов развивающееся асептическое воспаление приводит к формированию цитокинового дисбаланса.
Цель - изучение влияния перорального применения нимесулида и внутрисуставного введения озона на показатели цитокинового профиля в условиях экспериментального посттравматического артрита.
Материалы и методы. 72 белым крысам моделировали травматическое повреждение сустава. Животные были разделены на 3 группы. I группа - интактные (12 крыс), во II (30 крыс) и III (30 крыс) группах осуществлялось моделирование повреждения сустава. Животные II группы лечение не получали. В III группе назначалось зондовое пероральное введение нимесулида в дозе 2 мг/кг (10 дней) и внутрисуставное введение озоно-кислородной смеси в концентрации озона 15 мг/л (5 сеансов). Цитокиновый профиль оценивался по содержанию провоспалительных (IL-1fi, TNF-a, IL-6, IL-17), противовоспалительных (IL-4, IL-10) и регуляторного (IL-2) цитокинов методом твердофазного иммуноферментного анализа. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью t-критерия Стьюдента.
Результаты. Моделирование травматического повреждения сустава приводило к формированию цитокинового дисбаланса, характеризующегося гиперпродукцией провоспалительных цитокинов с одновременной избыточной генерацией противовоспалительных медиаторов цитокиновой сети. Терапия нимесулидом в комбинации с внутрисуставной озонотерапией уменьшала проявления воспалительной реакции. Концентрация провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1fi, IL-17, IL-6 уменьшилась на 37,06, 25,32, 35,33 и 29,19 % соответственно относительно группы сравнения. На этом фоне наблюдалось снижение уровня противовоспалительных (IL-4 и IL-10) и регуляторного (IL-2) цитокинов на 57,74, 52,42 и 58,12 %.
Выводы. При посттравматическом артрите отмечается рост концентрации провоспалительных цитокинов с чрезмерной активацией противовоспалительных медиаторов воспаления. Комбинированная терапия нимесулидом с озоном способствовала снижению уровня показателей ци-токинового профиля, ограничивая развитие посттравматического воспаления и формирование деструктивных изменений хряща и синовиальной оболочки.
Ключевые слова: посттравматический артрит, цитокины, нимесулид, озон.
Введение. Травма сустава инициирует развитие асептического воспаления, в условиях которого нарушается физиологическое равновесие между провоспалительными (^-1, ТОТ-а, ^-6) и противовоспалительными (1Ь-4, 1Ь-10, ЮТу, лактоферрин) цитокинами [1, 2]. Под влиянием провоспалительных цитокинов увеличивается выработка активных метаболитов и медиаторов воспаления, таких как PGЕ2, повышающих активность процес-
сов свободнорадикального окисления липи-дов [3]. Повреждение функционально активных хондроцитов приводит к высвобождению синтезируемых ими протеолитических ферментов (матриксные протеиназы, колла-геназы), которые вызывают деструкцию коллагена и протеогликанов хрящевой ткани [4, 5]. Данные изменения усиливают дегенеративные процессы в суставе и ведут к развитию посттравматического артрита [6, 7].
В настоящее время доказана роль цитокинов в деструкции суставных тканей при остео-артрозе, однако механизмы активации и направленность цитокинопосредованных реакций при травматических повреждениях исследованы недостаточно [8, 9]. Исходя из этого оценка цитокинового статуса и патогенетическая коррекция развивающихся нарушений являются важными составляющими диагностики и терапии посттравматических изменений тканей сустава [10-12].
Цель исследования. Изучение влияния перорального применения нимесулида и внутрисуставного введения озона на показатели цитокинового профиля в условиях экспериментального посттравматического артрита.
Материалы и методы. Эксперименты проведены на 72 белых нелинейных крысах обоего пола массой 180-200 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева». Исследования были одобрены локальным этическим комитетом Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева» (протокол № 44 от 18.11.2016). Животные были разделены на 3 группы. Первую группу составили 12 ин-тактных животных. Животным второй (30 крыс) и третьей групп (30 крыс) под комбинированной анестезией (золетил-100 в дозе 0,05 мг/кг и ксилазина гидрохлорид в дозе
I мг/кг внутримышечно) моделировали повреждение коленного сустава механическим путем в модификации Г.М. Дубровина [13]. В асептических условиях рассекали кожу и капсулу сустава. В полость сустава вводили иглу Дюфо, обточенную под углом 90° и ориентированную на хрящ внутреннего мыщелка бедренной кости. Ввинчивающими движениями перфорировали суставной хрящ до упора в субхондральную кость, затем иглу удаляли. Получение фрагмента суставного хряща контролировали мандреном. Швы на рану накладывали через все слои. Животные
II группы после моделирования травмы лечение не получали. В III группе проводилось комбинированное лечение: применение ни-месулида в дозе 2 мг/кг ежедневно в течение 10 дней и внутрисуставное введение озоно-
кислородной смеси в концентрации озона на выходе из аппарата 15 мг/л через день в объеме 0,2 мл (5 сеансов). Исследования проводили на 3, 15, 28-е сут. Из эксперимента животные выводились под наркозом путем де-капитации.
Цитокиновый профиль оценивали в эксперименте по содержанию провоспалитель-ных (IL-1ß, TNF-a, IL-6, IL-17), противовоспалительных (IL-4, IL-10) и регуляторного (IL-2) цитокинов в сыворотке крови животных методом твердофазного иммунофер-ментного анализа с применением пероксида-зы, используемой в качестве индикаторного фермента. Регистрацию результатов производили иммуноферментным анализатором Multiscan. Для исследования цитокинов применяли набор реагентов Bender Medsystems (Австрия). Уровень цитокинов выражали в пикограммах на мл (пг/мл). Статистическую обработку результатов исследований проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Изменения считали достоверными при p<0,05; 0,01; 0,001.
Результаты. При моделировании травматического повреждения коленного сустава наблюдалось нарушение динамического равновесия про- и противовоспалительных цитокинов. В группе II оценка провоспалитель-ных цитокинов в сыворотке выявила их рост в динамике всего эксперимента. К 3-м сут происходило значительное повышение содержания провоспалительных цитокинов в плазме лабораторных животных: уровни TNF-a, IL-1ß и IL-17 выросли в среднем в 3 раза (р<0,001), IL-6 - в 2,5 раза (р<0,001) относительно значений интактной группы, что, по-видимому, связано с активацией воспалительного процесса в поврежденном суставе (табл. 1).
На этом фоне уровень IL-2 увеличился в 3,3 раза, IL-4 - в 2,6 раза (р<0,001), IL-10 -в 3,1 раза (р<0,001) относительно данных ин-тактной группы животных, что, видимо, носит компенсаторный характер и направлено на снижение активности провоспалительных медиаторов с целью ограничения воспалительного процесса в травмированном суставе (табл. 1).
Таблица 1
Изменение некоторых показателей цитокинового профиля при посттравматическом артрите в эксперименте
Показатель Интактная группа (n=12) Группа сравнения
3-и сут (n=10) 15-е сут (n=10) 28-е сут (n=10)
TNF-a, пг/мл 48,69±0,72 174,06±3,52 p<0,001 155,08±2,67 p<0,001 pi<0,01 148,49±2,01 p<0,001 p1<0,001 p2>0,05
IL-1ß, пг/мл 35,61±0,41 109,32±2,47 p<0,001 98,38±2,22 p<0,001 p1<0,01 87,76±2,13 p<0,001 p1<0,001 p2<0,05
IL-6, пг/мл 57,43±0,70 143,74±4,18 p<0,001 132,98±3,17 p<0,001 p1<0,01 127,94±2,35 p<0,001 p1<0,001 p2>0,05
IL-17, пг/мл 21,43±0,72 63,65±1,57 p<0,001 55,45±1,42 p<0,001 p1<0,01 48,52±1,57 p<0,001 p1<0,001 p2<0,01
IL-2, пг/мл 62,72±1,22 201,91±5,62 p<0,001 231,16±4,74 p<0,001 p1<0,001 223,46±4,03 p<0,001 p1<0,01 p2>0,05
IL-4, пг/мл 6,59±0,34 16,51±0,73 p<0,001 17,66±0,59 p<0,001 p1>0,05 19,25±0,64 p<0,001 p1<0,01 p2>0,05
IL-10, пг/мл 17,04±0,88 51,03±1,53 p<0,001 54,44±1,43 p<0,001 p1>0,05 58,39±1,06 p<0,001 p1<0,001 p2>0,05
Примечание. р - достоверность различий по сравнению с нормой; р1 - достоверность различий по сравнению с показателями этой же группы на 3 -и сут; р2 - достоверность различий по сравнению с показателями этой же серии на 15-е сут.
К 15-м сут эксперимента содержание провоспалительных цитокинов оставалось значительно повышенным по сравнению с показателями интактной группы (в 3 раза), несмотря на некоторое достоверное снижение деструктивных пулов цитокиновой сети относительно 3-х сут. Уровни TNF-а, IL-1ß и IL-17 снизились на 10,21 (р1<0,01), 10,30 (р1<0,01) и 12,32 % (p1<0,01) соответственно (табл. 1). Однако на фоне уменьшения активности провоспалительных цитокинов наблюдалось дальнейшее увеличение содержания
регуляторного цитокина ^-2 - на 15,27 % (р!<0,001). Не произошло ограничения роста и противовоспалительных медиаторов. Концентрации ^-10 и ^-4 достоверно не отличались от аналогичных показателей 3-х сут (р1>0,05) (табл. 1).
К 28-м сут эксперимента отмечалась тенденция, направленная на некоторое уменьшение содержания деструктивных цитокинов: уровень 1Ь-1р снизился на 10,2 % (р2<0,05), 1Ь-17 - на 14,03 % (р2<0,01). Уровни ТОТ-а и ^-6 достоверно не отличались от
аналогичных показателей 15 сут (р2>0,05) (табл. 1). Содержание провоспалительных цитокинов IL-ip, TNF-a, IL-17 и IL-6 к концу эксперимента по отношению к данным группы интактных животных по-прежнему оставалось повышенным в 2,3 (р<0,001), 3,1 (р<0,001), 2,3 (р<0,001) и 2,3 раза (р<0,001) соответственно (табл. 1). Противовоспалительные цитокины IL-4 и IL-10 в группе сравнения превышали значения интактных животных в 3,1 (р<0,001) и 3,5 раза (р<0,001)
соответственно. Также сохранялся высокий уровень регуляторного цитокина IL-2, который превышал интактные значения в 3,6 раза (р<0,001) (табл. 1).
При комбинации зондового внутрижелу-дочного введения нимесулида и внутрисуставной озонотерапии (группа III) к 3-м сут эксперимента значимых достоверных изменений показателей цитокинового профиля относительно группы сравнения II не выявлено (p3>0,05) (табл. 2).
Таблица 2
Динамика показателей цитокиновой сети при посттравматическом артрите в эксперименте на фоне комбинированного применения нимесулида и внутрисуставной озонотерапии
Показатель 3-и сут (n=10) 15-е сут (n=10) 28-е сут (n=10)
TNF-a, пг/мл 176,52±2,36 p<0,001 p3>0,05 118,76±1,94 p<0,001 p!<0,001 p3<0,001 93,46±1,78 p<0,001 p2<0,001 p3<0,001
IL-1P, пг/мл 102,32±2,26 p<0,001 p3>0,05 77,02±1,43 p<0,001 pj<0,001 p3<0,001 65,54±1,75 p<0,001 p2<0,01 p3<0,001
IL-6, пг/мл 132,86±3,38 p<0,001 p3>0,05 110,56±2,23 p<0,001 pj<0,001 p3<0,001 90,74±1,98 p<0,001 p2<0,001 p3<0,001
IL-17, пг/мл 60,68±1,11 p<0,001 p3>0,05 40,41±1,62 p<0,001 pj<0,001 p3<0,001 31,38±0,97 p<0,001 p2<0,001 p3<0,001
IL-2, пг/мл 202,53±4,38 p<0,001 p3>0,05 132,86±3,02 p<0,001 p!<0,001 p3<0,001 93,57±2,16 p<0,001 p2<0,001 p3<0,001
IL-4, пг/мл 17,08±0,65 p<0,001 p3>0,05 10,21±0,48 p<0,001 pj>0,001 p3<0,001 8,14±0,32 p<0,01 p2<0,01 p3<0,001
IL-10, пг/мл 50,74±1,07 p<0,001 p3>0,05 35,28±0,86 p<0,001 p!<0,001 p3<0,001 27,78±0,94 p<0,001 p2<0,001 p3<0,001
Примечание. p - достоверность различий по сравнению с нормой; р1 - достоверность различий по сравнению с показателями этой же группы на 3 -и сут; р2 - достоверность различий по сравнению с показателями этой же группы на 15-е сут; р3 - достоверность различий по сравнению с показателями группы II в аналогичные сроки.
Но уже к 15-м сут комбинированного введения нимесулида и внутрисуставной озо-нотерапии определялось значительное снижение медиаторов воспалительной реакции относительно группы сравнения II. Об этом свидетельствовало уменьшение концентрации противовоспалительных цитокинов ТОТ-а, 1Ь-1Р, Ш-17 и Ш-6 на 23,42 (рз<0,001), 21,71
(р3<0,001), 27,12 (р3<0,001) и 16,86 % (р3<0,001) соответственно. Параллельно происходило снижение уровня противовоспалительных цитокинов по отношению к группе сравнения II: Ш-4 - на 42,19 % (р3<0,001), 1Ь-10 - на 35,19 % (р3<0,001). Уровень регуля-торного Ш-2 снизился на 42,52 % (р3<0,001) (табл. 2).
ТИР-а II 1 р ||_-6 II 1 / ||_-2 11_-4 II 10
■ Интактн ые животные ■ Серия сравнения I Ниллесулид+В/с озон
Рис. 1. Показатели цитокинового профиля в плазме при посттравматическом артрите в эксперименте на 28-е сут комбинированного применения нимесулида и внутрисуставной озонотерапии.
Примечание. * - достоверность различий по отношению к показателям группы сравнения II (р3<0,001)
На 28-е сут эксперимента наблюдалась дальнейшая динамика снижения показателей цитокинового профиля. Содержание провос-палительных цитокинов ТОТ-а, ^-1р, Ш-17, !Ь-6 уменьшилось на 37,06 (р3<0,001), 25,32 (р3<0,001), 35,33 (р3<0,001) и 29,19 % (р3<0,001) соответственно относительно величин группы сравнения II. Уровни противовоспалительных цитокинов Ш-4 и Ш-10 снизились на 57,74 (р3<0,001) и 52,42 % (р3<0,001). Содержание регуляторного цитокина Ш-2 уменьшилось на 58,12 % (р3<0,001) (рис. 1).
Обсуждение. Таким образом, травматическое повреждение сустава в эксперименте приводит к развитию воспалительного процесса с формированием цитокинового дисбаланса, характеризующегося гиперпродукцией провоспалительных цитокинов с одновременной избыточной генерацией противовоспалительных медиаторов цитокиновой сети с сохраняющимся вышеуказанным разобщением к концу эксперимента. Указанные изменения, возможно, отражают усиление цитоток-сических реакций с активацией лейкоцитов, тканевых макрофагов, синовиоцитов и нарас-
тание процессов агрессии хрящевой ткани, неразрывно связанных с процессами свобод-норадикального окисления. Это может свидетельствовать об усилении процессов вторичной альтерации гиалинового хряща и синовиальной оболочки сустава, а образующиеся фрагменты коллагена и протеогликанов усиливают катаболические процессы в суставе и способствуют переходу воспаления в хроническую форму, нарушая процессы репарации хрящевой ткани и синовиальной оболочки и приводя к прогрессированию посттравматического деформирующего остеоартроза.
Пероральное зондовое введение нимесу-лида в комбинации с внутрисуставным введением озона оказывало значительное влияние на показатели цитокинового профиля, способствуя снижению активности воспалительной реакции, что определялось по уменьшению провоспалительных и противовоспалительных пулов интерлейкинов. Видимо, это обусловлено потенцированием их лечебного эффекта за счет воздействия на различные звенья патогенеза посттравматического артрита.
Выводы:
1. Травматическое повреждение приводит к развитию вторичного воспаления в суставе, в результате которого формируется ци-токиновый дисбаланс, о чем свидетельствовал рост провоспалительных цитокинов с одновременной гиперпродукцией противовоспалительных цитокинов.
2. Комбинированная терапия нимесули-дом с внутрисуставным введением озона позволяет эффективно корригировать нарушения цитокинового профиля, ингибируя активность посттравматических альтернативных процессов в суставе.
Литература
1. Головач И.Ю., Зазирный И.М., Семенив И.П. Посттравматический остеоартрит: воспалительные, клеточные и биомеханические механизмы прогрессирования заболевания. Травма. 2016; 1: 99-105.
2. Ren G. Serum and synovial fluid cytokine profiling in hip osteoarthritis: distinct from knee osteoarthritis and correlated with pain. BMC musculoskeletal disorders. 2018; 19 (1): 39. DOI: 10.1186/s12891-018-1955-4.
3. Захватов А.Н., Беляев А.Н., Аткина Н.А. Коррекция нарушений процессов свободнорадикально-го окисления и метаболизма коллагена суставного хряща при экспериментальной травме коленного сустава. Кафедра травматологии и ортопедии. 2016; 3 (19): 45-49.
4. Каратеев А.Е., Лила А.М. Остеоартрит: современная клиническая концепция и некоторые перспективные терапевтические подходы. Научно-практическая ревматология. 2018; 56 (1): 70-81. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-70-81.
5. Shah G. Ozone Therapy in joint pathology. Journal of Ozone Therapy. 2018; 2 (2). DOI: 10.7203/jo3t.2.2.2018.11150.
6. Величкина А.Б., Нахаев В.И., Дужинская Ю.В., Ярыгин Н.В. Роль динамики цитокинов в крови и синовиальной жидкости в посттравматическом периоде у пациентов с деформирующим остео-артрозом. Хирург. 2015; 5-6: 25-30.
7. Rai M.F. Post-traumatic osteoarthritis in mice following mechanical injury to the synovial joint. Scientific Reports. 2017; 7: 45223. DOI: 10.1038/srep45223.
8. Власенко А.Н. Остеоартроз: современное состояние проблемы. Врач. 2016; 10: 2-7.
9. Клековкина Е.В., Немцов Б.Ф. Медиаторы иммунного воспаления в крови и синовиальной жидкости у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом. Цитокины и воспаление. 2006; 5 (3): 49-54.
10. Чепелева М.В., Чегуров О.К., Кузнецова Е.И. Концентрации цитокинов в периферической крови и синовиальной жидкости пациентов с деформирующим остеоартрозом коленного сустава в зависимости от величины дефекта внутреннего мыщелка большеберцовой кости. Гений ортопедии. 2017; 4: 450-454. DOI: 10.18019/1028-4427-2017-23-4-450-454.
11. Бархоткина Т.М., Томашевский Е.С. Метод оценки эффективности озонотерапии. Медицинский альманах. 2013; 3: 31-32.
12. Бурмакова Г.М., Савченко А.М. Внутрисуставная озонотерапия в комплексном лечении коксар-троза. Медицинский совет. 2011; 7 (8): 35-38.
13. Дубровин Г.М., Блинков Ю.А., Нетяга С.В., Нетяга А.А. Обоснование применения миелопида для профилактики посттравматического остеоартроза (экспериментальное исследование). Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2005; 2: 60-62.
PATHOGENETIC CORRECTION OF CYTOKINE DISBALANCE IN EXPERIMENTAL POSTTRAUMATIC ARTHRITIS
A.N. Zakhvatov1, A.N. Belyaev1, T.V. Tarasova1, A.M. Avanesov2, I.A. Zakharkin1, A.A. Chekmaeva1
1Ogarev Mordovia State University, Saransk, Russia;
2Peoples' Friendship University of Russia - RUDN University, Moscow, Russia
e-mail: zachvatan78@mail.ru
In case of traumatic joint damage, developing aseptic inflammation leads to cytokine imbalance.
The goal of this paper is to study the effect of oral nimesulide administration and intra-articular ozone
administration on cytokine profile in experimental posttraumatic arthritis.
Materials and Methods. The authors modelled traumatic joint damage in 72 white rats. The animals were divided into 3 groups. Group 1 consisted of 12 intact rats. In Group 2 (30 rats) and Group 3 (30 rats) the modeling of joint damage was achieved. Group 2 did not receive any treatment. In Group 3, oral administration of nimesulide (2 mg/kg per 10 days) and intra-articular administration of the ozone-oxygen mixture in ozone concentration (15 mg/l, 5 sessions) were administered. The cytokine profile was assessed by the content of proinflammatory (IL-1fi, TNF-a, IL-6, IL-17), anti-inflammatory (IL-4, IL-10) and regulatory (IL-2) cytokines by enzyme-linked immunosorbent assay. The statistical processing of the results was carried out using Student's t-test.
Results. Modeling of traumatic joint damage led to cytokine imbalance characterized by hyperproduction of pro-inflammatory cytokines with simultaneous excessive generation of anti-inflammatory mediators of the cytokine network.
Nimesulide therapy in combination with intraarticular ozone therapy reduced the signs of the inflammatory response. The concentration of proinflammatory cytokines TNF-a, IL-1fi, IL-17, IL-6 decreased by 37.06, 25.32, 35.33 and 29.19 %, respectively, relative to the reference group. Moreover, the level of antiinflammatory (IL-4 and IL-10) and regulatory (IL-2) cytokines decreased by 57.74, 52.42 and 58.12 %. Conclusion. In posttraumatic arthritis the authors observed an increase in the concentration of proinflammatory cytokines with excessive activation of anti-inflammatory mediators. Combined nimesulide-ozone therapy contributed to a decrease in cytokine profile, limiting the development of posttraumatic inflammation and the formation of destructive changes in cartilage and synovial membrane.
Keywords: posttraumatic arthritis, cytokines, nimesulide, ozone.
References
1. Golovach I.Yu., Zazirnyy I.M., Semeniv I.P. Posttravmaticheskiy osteoartrit: vospalitel'nye, kletochnye i biomekhanicheskie mekhanizmy progressirovaniya zabolevaniya [Post-traumatic osteoarthritis: inflammatory, cellular and biomechanical mechanisms of disease development]. Travma. 2016; 1: 99-105 (in Russian).
2. Ren G. Serum and synovial fluid cytokine profiling in hip osteoarthritis: distinct from knee osteoarthritis and correlated with pain. BMC musculoskeletal disorders. 2018; 19 (1): 39. DOI: 10.1186/s12891-018-1955-4.
3. Zakhvatov A.N., Belyaev A.N., Atkina N.A. Korrektsiya narusheniy protsessov svobodnoradikal'nogo okisleniya i metabolizma kollagena sustavnogo khryashcha pri eksperimental'noy travme kolennogo sustava [Correction of free radical oxidation processes and collagen metabolism of articular cartilage in experimental knee joint trauma]. Kafedra travmatologii i ortopedii. 2016; 3 (19): 45-49 (in Russian).
4. Karateev A.E., Lila A.M. Osteoartrit: sovremennaya klinicheskaya kontseptsiya i nekotorye perspek-tivnye terapevticheskie podkhody [Osteoarthritis: current clinical concept and promising therapeutic approaches]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2018; 56 (1): 70-81. DOI: 10.14412/1995-44842018-70-81 (in Russian).
5. Shah G. Ozone Therapy in joint pathology. Journal of Ozone Therapy. 2018; 2 (2). DOI: 10.7203/jo3t.2.2.2018.11150.
6. Velichkina A.B., Nakhaev V.I., Duzhinskaya Yu.V., Yarygin N.V. Rol' dinamiki tsitokinov v krovi i si-novial'noy zhidkosti v posttravmaticheskom periode u patsientov s deformiruyushchim osteoartrozom [Cytokine dynamics in blood and synovial fluid in post-traumatic patients with deforming osteoarthritis]. Khirurg. 2015; 5-6: 25-30 (in Russian).
7. Rai M.F. Post-traumatic osteoarthritis in mice following mechanical injury to the synovial joint. Scientific Reports. 2017; 7: 45223. DOI: 10.1038/srep45223.
8. Vlasenko A.N. Osteoartroz: sovremennoe sostoyanie problem [Osteoarthritis: modern state of the problem]. Vrach. 2016; 10: 2-7 (in Russian).
9. Klekovkina E.V., Nemtsov B.F. Mediatory immunnogo vospaleniya v krovi i sinovial'noy zhidkosti u bol'nykh osteoartrozom i revmatoidnym artritom [Immune inflammation mediators in blood and synovial fluid in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis]. TSitokiny i vospalenie. 2006; 5 (3): 49-54 (in Russian).
10. Chepeleva M.V., Chegurov O.K., Kuznetsova E.I. Kontsentratsii tsitokinov v perifericheskoy krovi i sinovial'noy zhidkosti patsientov s deformiruyushchim osteoartrozom kolennogo sustava v zavisimosti ot velichiny defekta vnutrennego myshchelka bol'shebertsovoy kosti [Cytokine concentration in peripheral blood and synovium in patients with deforming arthritis of the knee with regard to defect size of the medial tibial condyle]. Geniy ortopedii. 2017; 4: 450-454. DOI: 10.18019/1028-4427-2017-23-4-450454 (in Russian).
11. Barkhotkina T.M., Tomashevskiy E.S. Metod otsenki effektivnosti ozonoterapii [Method for evaluating ozone therapy efficacy]. Meditsinskiy al'manakh. 2013; 3: 31-32 (in Russian).
12. Burmakova G.M., Savchenko A.M. Vnutrisustavnaya ozonoterapiya v kompleksnom lechenii koksar-troza [Intra-articular ozone therapy in complex treatment of coxarthrosis]. Meditsinskiy sovet. 2011; 7 (8): 35-38 (in Russian).
13. Dubrovin G.M., Blinkov Yu.A., Netyaga S.V., Netyaga A.A. Obosnovanie primeneniya mielopida dlya profilaktiki posttravmaticheskogo osteoartroza (eksperimental'noe issledovanie) [Use of myelopid for prevention of posttraumatic osteoarthritis (experimental study)]. Vestnik travmatologii i ortopedii im. N.N. Priorova. 2005; 2: 60-62 (in Russian).
