CC BY
159
Репродуктивное здоровье детей
Хащенко Е.П.1, Лобанова А.Д.2, Юсубова В.Р.1,3, Уварова Е.В.1, 3, Вишнякова П.А.1, 4, Чупрынин В.Д.1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 119991, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт морфологии человека», 117418, г. Москва, Российская Федерация
Для корреспонденции
Хащенко Елена Петровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: khashchenko_elena@mail.ru htttp ://orsi d.org/0000-0002-3195-307X
Патофизиологические аспекты хронической тазовой боли и системного воспаления у пациенток с эндометриозом
Эндометриоз является эстроген-зависимым заболеванием, которое в подавляющем большинстве случаев ассоциировано с хроническим болевым синдромом. Дисрегуляция макрофагов и иннервации, опосредуемая эстрогенами, является важным фактором, влияющим на патогенез боли, связанной с эндометриозом. Эстрогены могут способствовать секреции хемокинов из периферических нервов, что усиливает рекрутинг и поляризацию макрофагов в эндометриоидных очагах. Макрофаги участвуют в секреции множества нейротрофических факторов (фактора роста нервов, семофоринов, субстанции Р, хемотаксического протеина-1) по эстроген-зависимому механизму, влияя на процессы нейрогенеза чувствительных и симпатических нервных окончаний на фоне усиления локального провоспалительного статуса. В данном обзоре особое внимание уделено новым факторам нейроиммунной коммуникации в условиях гиперэстрогении в эндометриоидных очагах. Кроме секреции широкого спектра сигнальных молекул и цитокинов, макрофаги могут менять свой фенотип и мигрировать в том числе к нервным окончаниям, активируя нейрогенез. Стойкая стимуляция воспалительными цитокинами ноцицепторов периферических нервных окончаний усиливает нейровоспаление посредством высвобождения воспалительных нейротрансмиттеров. Нейроиммунное взаимодействие, регулируемое эстрогенами, играет роль в сенсибилизации периферических нервов и усиливает нейропатическую боль при эндометриозе. Дисбаланс чувствительной и симпатической иннервации и изменение секреции цитокинов могут опосредовать нейровоспаление в эндометриоидных очагах и служить патогенетическим механизмом дальнейшего прогрессирования эндометриоза.
Ключевые слова: эндометриоз, эстрогены, макрофаги, воспаление, нервные окончания, нейрогенез
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, проект «Аффективные состояния у пациенток подросткового и раннего репродуктивного возраста с хронической тазовой болью на фоне гинекологических заболеваний» № 19-013-00397. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Хащенко Е.П., Лобанова А.Д., Юсубова В.Р., Уварова Е.В., Вишнякова П.А., Чупрынин В.Д. Патофизиологические аспекты хронической тазовой боли и системного воспаления у пациенток с эндометриозом // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 1. С. 83-93. М: 10.33029/1816-2134-2020-16-1-83-93 Статья поступила в редакцию 13.02.2020. Принята в печать 20.02.2020.
Khashchenko E.P.1, Lobanova A.D.2, Yusubova V.R.1, 3, Uvarova E.V.1,3, Vishnyakova P.A.14, Chuprynin V.D.1
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 M.V. Lomonosov Moscow State University, 119991, Moscow, Russian Federation
3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 127994, Moscow, Russian Federation
4 Research Institute of Human Morphology, 117418, Moscow, Russian Federation
Pathophysiological aspects of chronic pelvic pain and systemic inflammation in patients with endometriosis
Endometriosis is an estrogen-dependent disease, which in the vast majority of cases is associated with chronic pain. Dysregulation of macrophages and innervation mediated by estrogens are important factors affecting the pathogenesis of pain associated with endometriosis. Estrogens can contribute to the secretion of chemokines from peripheral nerves, which enhances the recruitment and polarization of macrophages in endometriotic lesions. Macrophages participate in the secretion of many neurotrophic factors (nerve growth factor, semoforins, substance P, chemotactic protein-1) by an estrogen-dependent mechanism, which affects the processes of neurogenesis of sensitive and sympathetic nerve fibers in local pro-inflammatory status. In this review, special attention is paid to new factors of neuro-immune communication mediated by estrogens. In addition to the secretion of a wide range of signaling molecules and cytokines, macrophages can change their phenotype and migrate, including to the nerve endings, activating neurogenesis. Persistent stimulation by inflammatory cytokines of the nociceptors of the peripheral nerve fibers enhances neuroinflammation by releasing inflammatory neurotransmitters. Neuro-immune interaction regulated by estrogens plays a role in sensitization of peripheral nerves and enhances neuropathic pain in endometriosis. An imbalance of sensitive and sympathetic innervation and a change in the secretion of cytokines can mediate neuroinflammation in endometriotic lesions and serve as a pathogenetic mechanism for the further progression of endometriosis.
Keywords: endometriosis, estrogens, macrophages, inflammation, nerve fibers, neurogenesis
Funding. The study was funded by RHF project «Affective disorders in adolescent and early reproductive age patients with chronic pelvic pain against the background of gynecological diseases» # 19-013-00397. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Khashchenko E.P., Lobanova A.D., Yusubova V.R., Uvarova E.V., Vishnyakova P.A., Chuprynin V.D. Pathophysiological aspects of chronic pelvic pain and systemic inflammation in patients with endometriosis. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2020; 16 (1): 83-93. doi: 10.33029/1816-2134-2020-16-1-83-93 (in Russian) Received 13.02.2020. Accepted 20.02.2020.
Зндометриоз - чрезвычайно распространенное эстроген-зависимое заболевание, которое характеризуется ростом ткани, структурно и функционально напоминающей эндометрий, вне полости матки, и часто сопровождается сильной и хронической тазовой болью. Хотя патофизиологическая связь между поражением и болью не до конца ясна, нервные волокна обнаруживаются непосредственно в очаге эндометриоза, и в ряде
работ показана их большая плотность, а это может влиять на возникновение болевой импульсации. Также для женщин с эндометриозом характерно усиление центральной сенсибилизации к боли, поэтому восприятие боли при эндометриозе складывается из нарушений на уровне как периферического, так и центрального звена. В этом обзоре обсуждаются возможные патофизиологические механизмы нарушения болевой импульсации: изме-
нения на локальном уровне периферических нервных волокон, активация иммунной системы и воспаления, связанного с эндометриозом, влияние данных взаимодействий на передачу болевого импульса.
Боль, особенно хроническая, считается основной причиной физических, психосоциальных и эмоциональных нарушений. Хроническая тазовая боль, т.е. боль в области таза, длящаяся >6 мес [1], и эндо-метриоз часто сопутствуют друг другу, но могут существовать по отдельности. Имеются данные, что до 82% женщин с хронической тазовой болью страдают эндометриозом [2], однако также хорошо известно, что некоторые женщины с эндометриозом не предъявляют жалоб на тазовую боль [2, 3]. Кроме того, между выраженностью боли, ее локализацией и типом эндомет-риоза, обнаруженного при лапароскопии, имеется гораздо более сложная связь, чем можно было бы ожидать.
Выделяют 2 основных типа боли: но-цицептивную и нейропатическую, помимо которых выделяют психологический компонент боли (страх предстоящей боли, неустраненная боль, стресс, депрессия и т.д.). Ноцицептивная боль возникает вследствие стимуляции ноцицепторов при повреждении кожи, глубоких тканей, внутренних органов, которые по механизмам афферентной импульсации доставляют сигнал в головной мозг (ноцицепция), где генерируется осознанное переживание боли. На протяжении этого пути множество различных факторов может оказывать влияние на передачу и восприятие болевого сигнала, усиливая или ослабляя его. Болевые ощущения возникают в результате комбинации множества факторов, включая ноцицепцию, контекстную составляющую, психологический компонент, т.е. они не связаны напрямую с интенсивностью периферического раздражителя.
Хотя непроходящая боль может отражать продолжающееся повреждение ткани, она может сохраняться и после обычного времени заживления ткани
(~3 мес). Такая «хроническая» боль является не просто продолжением острой боли, она имеет собственные механизмы, достаточно универсальные и не зависящие от того, где боль воспринимается или какова основная патология, ее вызвавшая. Появилось предположение, что хроническая боль должна рассматриваться как болезнь сама по себе [3].
Как известно, формирование устойчивого ощущения боли связано с фиксированными структурными и функциональными изменениями путей проведения афферентных сигналов и формированием патологических локусов головного мозга, усиливающих эмоциональную составляющую боли, что особенно выражено при хронической боли. Однако тазовая боль недостаточно изучена в этом контексте. Наиболее часто используемые методы исследования функции мозга при боли -это функциональная магнитно-резонансная (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Они дают косвенное представление об активности, поскольку измеряют метаболическую активность (которая увеличивается в активных областях), в отличие от электрической активности. До настоящего времени было проведено всего несколько исследований нейровизу-ализации изменений центральной нервной системы (ЦНС) у пациенток с хронической тазовой болью [4]. У женщин с тазовой болью, ассоциированной с эндометрио-зом, было установлено, что в большей степени возрастает активность нейросети состояния покоя в передней островковой доле большого мозга (одна из ключевых областей обработки боли) с другими областями головного мозга по сравнению со здоровыми группами контроля и женщин с эндометриозом, но без болевых симптомов [5]. У женщин с тазовой болью на фоне эндометриоза уровни возбуждающих ней-ротрансмиттеров в передней островковой доли большого мозга были выше, чем у здоровых из группы контроля или у пациенток с эндометриозом без боли.
Известно, что хронической боли сопутствуют расстройства настроения, такие как депрессия и тревожное расстройство [6, 7]. Имеющееся расстройство настроения может изменять ощущение боли за счет биологических механизмов как у людей с хронической болью, так и без нее, приводя к повышению интенсивности боли. При депрессивном расстройстве изменены нейронные связи, отвечающие за нормальную эмоциональную регуляцию, тревожность приводит к усилению боли в гиппокампальной области, в то время как повышенная катастрофизация боли связана с недостаточным участием нисходящих тормозных путей [6]. Эмоциональные расстройства могут способствовать обострению многих хронических воспалительных заболеваний, включая эндометриоз. Женщины с эндометриозом сообщают о снижении качества жизни, высоком уровне стресса, тревоги и депрессии [7, 8]. Возникающие неврологические изменения играют несомненную роль в поддержании мучительной циклической боли, создавая замкнутый порочный круг. У пациенток с дисменореей и хронической тазовой болью на фоне эндометриоза формируются рефлекторные нарушения эмоциональной регуляции, специфичные для процесса повторяющейся обработки болевых раздражителей со склонностью к акцентированию и закреплению на переживаниях и воспоминаниях, связанных с болью. У девушек подросткового возраста сочетание этой патологии с особенностью пубертатного периода может приводить к трудностям с подавлением отрицательных эмоций и усиливать вновь возникающее восприятие боли.
Боль, испытываемая практически ежедневно, может оказывать сильное и стойкое влияние на настроение и эмоциональ-ноесостояние пациента. Приэндометриозе данная ситуация усугубляется обеспокоенностью женщины о возможном бесплодии и общим состоянием нарушения здоровья. По данным некоторых исследований, час-
тота депрессии и тревожного расстройства в описанной популяции приближается к 90% [9]. Нельзя недооценивать значение психологического компонента, сопутствующего боли и страху предстоящей боли. Психологическое состояние пациента влияет на его болевую реактивность, и наоборот, наличие боли сопровождается отрицательными эмоциональными реакциями, нарушает стабильность психологического статуса [7-10].
Было показано, что эндометриоидные очаги иннервируются при наружном ге-нитальном эндометриозе и глубоких инфильтрирующих поражениях, при этом в меньшей степени на яичниках [11]. Было обнаружено значительное увеличение количества нервных волокон в перитоне-альных эндометриоидных очагах по сравнению со здоровой брюшиной в группе контроля и образцами эндосальпингоза в группе сравнения [11] по количеству чувствительных волокон типа AS, С, холинерги-ческих и адренергических нервных окончаний. B.W. Arnold и соавт. показали, что общая плотность нервных волокон в интак-тной брюшине пациенток с эндометриозом была значительно снижена по сравнению как с эндометриоидными очагами, так и со здоровой брюшиной в группе контроля [12]. Самая высокая плотность симпатических нервных волокон показана в здоровой брюшине в группе контроля, затем в ин-тактной брюшине пациентов с эндомет-риозом, наименьшая плотность наблюдалась в эндометриоидных гетеротопиях. Провоспалительных чувствительных волокон было значительно больше в областях, прилегающих к эндометриоидному очагу, по сравнению с таковыми у здоровых женщин. Эти результаты показывают, что имеются изменения в количестве и составе нервных волокон как в брюшине, содержащей эндометриоидные гетеротопии, так и в интактной брюшине у пациентов.
При активации ноцицептивных С-во-локон на фоне воспаления меняется их электрическая активность, сохраняюща-
яся даже когда воспаление разрешилось, что создает условие для сенсибилизации ЦНС и снижения порога воздействия для повторной активации в ответ на стимул. Повышенный при эндометриозе фактор роста нервов (NGF), трансформирующий фактор роста ß-1 (ТФР-ßl), ФНОа, секре-тируемый макрофагами и клетками эн-дометриоидных очагов, также участвуют в сенсибилизации и активации периферических нервов, запуская высвобождение других факторов [13]. Было показано, что повышенные концентрации в перитоне-альной жидкости ФНОа, ТФР^1 и макрофагов у пациенток с эндометриозом коррелировали с более высоким уровнем центральной гипервозбудимости, более низким болевым порогом, а также с выраженностью болевого синдрома [13]. Было показано, что на чувствительных нервных окончаниях есть рецепторы к самим цито-кинам: рецептор к ФНОа (TNFaR1), моно-цитарному хемотаксическому протеину-1 (МСР-1), субстанции Р (SP) и др. [14]. Когда рецептор взаимодействует с воспалительными цитокинами, активируется каскад внутриклеточных киназ, который влияет на активность ионных каналов ноцицеп-тора, таких как потенциал-зависимый канал ваниллоидного рецептора-1 (TRPV1), белок натриевого канала (SCNA), пурино-рецептор (P2X); активация указанных ионных каналов, в свою очередь, влияет на мембранный потенциал чувствительного нейрона таким образом, что едва уловимой стимуляции ноцицептора достаточно для возникновения потенциала действия, а следовательно, возникновения болевых ощущений, что схематически изображено на рис. 1. Эти исследования показывают, что периферические изменения, отраженные в составе брюшной жидкости, могут быть связаны с центральными изменениями, которые влияют на испытываемую пациентом боль.
На сегодняшний день не вызывает сомнений, что нейрогенез и системное воспаление в патогенезе эндометриоза и
хронической тазовой боли взаимосвязаны (см. рис. 1). Изменение чувствительной и симпатической иннервации в очагах эндо-метриоза обусловливает дисбаланс нейро-трансмиттеров, оказывающих локальный про- и противовоспалительный эффект, поддерживая воспалительную среду.
На рис. 1 схематически показано, что нор-адреналин (ЫЕ) из сниженного количества симпатических нервных волокон сначала связывается с р2-адренорецептором на макрофагах, а затем активирует передачу сигналов через протеинкиназу А-сигналь-ный путь, что приводит к увеличению секреции ФНОа макрофагами и, следовательно, воспалительный ответ. Субстанция Р (ЭР), высвобождаемая из чувствительных нервных волокон, стимулирует макрофаги к секреции провоспалительных цитокинов. ФНОа и моноцитарный хемотаксический белок 1 (МСР-1), секретируемые макрофагами, связываются с белком натриевого канала (ЭСЫЛ) и потенциал-зависимым ваниллоидным рецептором-1 (ТЯРУ1) на поверхности нейрона. При связывании ци-токинов с мембранными каналами усиливаются ионные потоки в нервных волокнах, приводя к повышенной чувствительности и гипералгезии. Таким образом, и воспаление, и гиперчувствительность в очаге эндометриоза способствуют возникновению болевых ощущений.
Некоторые иммунные клетки могут влиять на нейрогенез. Показано, что макрофаги могут мигрировать к нервным окончаниям, и это взаимодействие усиливается эстрадиолом при перитонеальном эндометриозе [14]. Особенности взаимодействия макрофагов и нервных волокон показаны на рис. 2.
На рис. 2 представлено, что моноциты из кровеносных сосудов могут дифференцироваться в макрофаги при разных стимулах. После этого макрофаги мигрируют в эндометриоидные очаги, что опосредовано различными специфическими молекулами, которые выделяются эндометриоидным очагом (CSF-1, СС1_-2
С
Макрофаг
JNF-at NE I
„о QP о„о
■ о Б0ЛЬО
Г TNF-a о SCNA
О МГ°° О
MCP-1
О _ л.. Г© V
о о О |J Оф^ф
°о ° о о Г о ° —
V TRPV1Р ® J
Нервное волокно
Рис. 1. Взаимосвязь макрофагов и нервных волокон способствует воспалительной реакции и гиперчувствительности в очаге эндометриоза
ЫБ - норэпинефрин; ТЫБ-а - фактор некроза опухоли альфа; ЭР - субстанция Р; МСР-1- моно-цитарный хемотаксический белок-1; ЭОЫЛ - белок натриевого канала; ТЯРУ1 - потенциал-зависимый ваниллоидный рецептор-1. Адаптировано из источника [14].
и MCP-1). Эта миграция макрофагов в очаг поражения связана с изменением фенотипа макрофагов и их поляризацией в М2 (при взаимодействии семафорина Sema3A с его рецептором NRP-1). Макрофаги М2 в очаге поражения начинают секретиро-вать нейроактивные белки и факторы роста (Sema3A, NGF и VEGF), участвуя в нейроангиогенезе к эндометриодному очагу. Нервные волокна в очаге поражения также способны регулировать активность макрофагов. Таким образом, взаимодействие макрофагов и нервов усугубляет ней-ровоспаление и болевую импульсацию при эндометриозе.
При повреждении ткани и последующем воспалении активированные макрофаги и фибробласты выделяют семафорины (Sema) - секретируемые и трансмембранные белки, участвующие в сигнальных процессах аксонального наведения. Семафо-рины оказывают отталкивающее действие
на конус роста, регулируют процессы подвижности и морфологии. Они связываются с плексинами (рецепторами) на мембране нейрона, активация которых приводит к запуску сигнального пути, отрицательно влияющего на актин и микротрубочки аксона, изменению цитоскелета и снижению клеточной адгезии [15].
Помимо иммунных клеток, на концентрацию семафоринов, в частности сема-форинов 3F, 3С и ЗА (белков, влияющих на симпатические нервные окончания, Sema), положительное влияние оказывают эстрогены. Показано, что при повышении концентрации эстрадиола, которое наблюдается в перитонеальной жидкости и очагах эндометриоза у пациенток, значительно увеличивается экспрессия мРНК семафоринов 3F, ЗС и ЗА, а также их рецепторов (нейрофилин рецепторы NRP1, 2) [16, 17]. Увеличение количества семафо-ринов и рецепторов к ним на мембране
норадренергических нервных волокон у пациенток в очагах эндометриоза приводит к снижению количества симпатических нервных волокон в дальнейшем [17]. При этом концентрация симпатических нервных окончаний уменьшается не только в самом очаге эндометриоза, но и в нетронутой брюшине пациенток по сравнению с концентрацией симпатических волокон в брюшине здоровых женщин.
Симпатическая нервная система влияет на циркуляцию и активацию иммуноком-петентных клеток, модуляцию выработки ими биологически активных веществ [18, 19]. При этом действие симпатической нервной системы двояко: на начальных этапах воспаления она оказывает провос-палительный эффект (в основном через аг и а2-адренорецепторы и дофаминер-гические D2-подобные рецепторы на иммунных клетках), а на поздних стадиях, наоборот, противовоспалительный (через в-адренорецепторы и дофаминергичес-
кие D1-подобные рецепторы), что приводит к ингибированию основного провоспали-тельного ^-кВ-пути [18]. Как было показано G. Ропдгаг и соавт., симпатическая нервная система на поздних стадиях воспаления стимулирует выработку противовоспалительных цитокинов В-клет-ками. Норадреналин напрямую действует на В-клетки для увеличения продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [20].
Таким образом, на начальных этапах местного воспаления при эндометриозе симпатическая нервная система оказывает провоспалительный эффект, способствуя развитию дальнейшего воспаления. Иммунные клетки, чья концентрация увеличивается, и эстроген, накапливающийся в очаге эндометриоза (вследствие нарушения экспрессии ферментов, ме-таболизирующих эстрадиол: ароматазы и 17р-гидроксистероиддегидрогеназы), через действие семафоринов приводят к де-
". V о • • \Г° 0°°о0°0/ ВЧатэндометриоЗа
Рис. 2. Поляризация макрофагов и нарушение иннервации в развитии периферического нейро-воспаления и нейроангиогенеза при эндометриозе
ЭвтаЗА - семафорин 3А; ЫЯР-1 - рецептор нейрофилин-1; 001-2 - хемокиновый лиганд 2; ЫОБ - фактор роста нервов; УБЭР - фактор роста эндотелия сосудов. Адаптировано из [14].
Sema3A - семафорин 3А; ER - эстрогеновый рецептор; CCL-2 - хемокиновый лиганд 2; NGF - фактор роста нервов; VEGF - фактор роста эндотелия сосудов; МСР1 - моноцитарный хемотаксичес-кий белок 1; TNFa (ФНОа) - фактор некроза опухоли a; TRPA1 (transient receptor potential cation channel, subfamily A) - катионный канал рецептора временного потенциала, подсемейство A; TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) - потенциал-зависимый ваниллоидный рецептор 1; SP - субстанция P; CGRP (calcitonin gene-related peptide) - пептид, связанный с геном кальцитонина; NK1R -рецептор нейрокинина-1; CXCL8 - хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 8. Адаптировано из [25].
генерации симпатических нервных волокон [21, 22]. В отдаленных стадиях воспаления, когда симпатические нервные волокна оказывают уже противовоспалительное действие, их суммарный эффект не так значителен, так как плотность этих волокон сильно сокращается.
Повышенная концентрация цитокинов и простагландинов в перитонеальной жидкости тоже влияет на передачу болевого импульса, поскольку провоспалительные цитокины оказывают стимулирующее действие на ноцицепторы брюшины [21]. В перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом повышена концентрация фактора роста нервов (NGF), который продуцируется макрофагами и самими клетками эпителия и стромы эндометриоидного очага [2, 21]. Этот фактор способствует прорастанию ноцицепторных окончаний
в очаг эндометриоза, увеличивая количество чувствительных нервных окончаний, а следовательно, приводя к усилению боли. При этом возрастающая при повышении концентрации ФНОа и ИЛ-1 р экспрессия NGF вызывает активацию тучных клеток и усиливает продукцию ими цитокинов, замыкая порочный круг взаимоактивации нейрогенеза и воспаления при эндометри-озе [2, 14].
На рис. 3 обозначено, что эстрогены не только стимулируют секрецию воспалительных цитокинов макрофагами, но и усиливают экспрессию ноцицепторов на нервных волокнах. Секретируемые макрофагами провоспалительные цитокины (ИЛ-1р, МСР1 и ФНОа) активируют ионные каналы (ТЯРД1 и ТЯРУ1) на периферических нервных окончаниях. Фактор роста нервов (NGF), который выделяют макрофаги, тоже
активирует канал ТЯРУ1, что приводит к перекрестной сенсибилизации рецепторов ионных каналов (ТЯРЛ1 и ТЯРУ1), меняет потенциал мембраны нервного окончания и способствует передаче импульса. Взаимодействие моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР1) и его рецептора (Ыа.У)усиливает сенсибилизацию нервного волокна и снижает порог возбуждения (через ССЯ^Ру-зависимый механизм). АТФ из макрофагов оказывает стимулирующее действие на нервное волокно через пуринорецептор (Р2Х). Постоянная стимуляция периферического нервного окончания, в свою очередь, способствует выделению воспалительных нейротранс-миттеров из нервных волокон. При этом экспрессия субстанции Р (ЭР) и пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), стимулируется эстрогенами. Высвобождение ЭР из нервных волокон активирует рецептор к ЭР на макрофагах (рецептор нейрокинина-1, ЫК1Я), что приводит к секреции макрофагами воспалительных факторов (СХС1_8 и ИЛ-1Р) и участвует в поляризации макрофагов. Активность ЭР и CGRP также может изменять поляризацию макрофагов в сторону фенотипа М2. Воспаление, вызванное макрофагами, и нейрогенное воспаление регулируются эстрогенами, замыкая порочный круг и усиливая периферическую сенсибилизацию.
Помимо макрофагов из системного кровотока, у пациенток с эндометриозом в брюшной полости значительно повы-
шено количество перитонеальных макрофагов, которые содержат рецепторы к эстрогенам (ЭР-а и ЭР-Р). Накапливаются данные о ключевой роли эстрогенов в поддержании воспаления и нейрогенезе в эндометриоидном очаге через активацию макрофагов [2, 21-23], что представлено на рис. 3.
Таким образом, механизмы, через которые реализуются эффекты эстрогенов при эндометриозе, связаны с рекрутингом и поляризацией макрофагов, нейро- и ан-гиогенезом. Взаимодействие макрофагов и нервных волокон, опосредуемое эстрогенами, представляет порочный круг, усиливающий воспаление в эндометриоидном очаге. При этом постоянная стимуляция нервных окончаний воспалительными ци-токинами результируется в повышении периферической сенситизации, усилении болевой импульсации, снижении порога возбуждения и дальнейшем прогрессиро-вании эндометриоидных поражений. Однако молекулярные механизмы действия эстрогенов, направленные на взаимодействие нервных окончаний и макрофагов, требуют дальнейшего изучения, в том числе с позиций применения в терапевтических схемах. Противоречивые результаты участия эстрогеновых рецепторов в поляризации макрофагов тоже требуют лучшего понимания, поскольку представляются перспективным направлением для дальнейшего воздействия при ведении пациенток.
Сведения об авторах
Хащенко Елена Петровна (Elena P. Khashchenko) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: khashchenko_elena@mail.ru htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Лобанова Антонина Денисовна (Antonina D. Lobanova) - студентка факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» (Москва, Российская Федерация) E-mail: antonina.lobanova13@yandex.ru
Юсубова Валерия Рамизовна (Valeriya R. Yusubova) - аспирант 2-го гинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация)
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarova) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Вишнякова Полина Александровна (Polina A. Vishnyakova) - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории регенеративной медицины ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, старший научный сотрудник лаборатории роста и развития ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» (Москва, Российская Федерация) https://orcid.org/0000-0001-8650-8240
Чупрынин Владимир Дмитриевич (Vladimir D. Chuprynin) - кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: v_chuprynin@oparina4.ru
Литература/References
1. Siedentopf F., Weijenborg P., Engman M., et al. ISPOG European Consensus Statement — chronic pelvic pain in women (short version). J Psychosom Obstet Gynaecol. 2015; 36 (4): 161-70.
2. Coxon L., Horne A.W., Vincent K. Pathophysiology of endometriosis-associated pain: a review of pelvic and central nervous system mechanisms. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018; 51: 53-67. doi:10.1016/ j.bpobgyn.2018.01.014.
3. Tracey I., Bushnell M.C. How neuroimaging studies have challenged us to rethink: is chronic pain a disease? J Pain. 2009; 10 (11): 1113e20.
4. Ferdek M.A., Oosterman J.M., et al. Effective connectivity of beta oscillations in endometriosis-related chronic pain during rest and pain-related mental imagery. J Pain. 2019; 20 (12): 1446-58. doi: 10.1016/j.jpain.2019.05.011.
5. As-Sanie S., Kim J., Schmidt-Wilcke T., Sundgren P.C., Clauw D.J., Napadow V., et al. Functional connectivity is associated with altered brain chemistry in women with endometriosis-associated chronic pelvic pain. J Pain. 2016; 17 (1): 1-13.
6. Gracely R.H., Geisser M.E., Giesecke T., Grant M.A., Petzke F., Williams D.A., et al. Pain catastrophizing and neural responses to pain among persons with fibromyalgia. Brain. 2004; 127 (Pt 4): 835-43.
7. Sepulcri R.P., do Amaral V.F. Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 142: 53-6.
8. Quicones M., Urrutia R., Torres-Reveryn A., Vincent K., Flores I. Anxiety, coping skills and hypothalamus-pitu-itary-adrenal (HPA) axis in patients with endometriosis. J Reprod Biol Health. 2015; 3. doi: 10.7243/2054-0841-3-2.
9. Brasil DL, Montagna E, Trevisan CM, La Rosa VL, Lagana AS, Barbosa CP et al. Psychological stress levels in women with endometriosis: systematic review and meta-analysis of observational studies. Minerva Med. 2019 Nov 12. doi: 10.23736/S0026-4806.19.06350-X.
10. Woolf C.J. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011; 152 (3).
11. Tokushige N., Markham R., Russell P., Fraser I.S. Nerve fibres in peritoneal endometriosis. Hum Reprod. 2006; 21 (11): 3001-7.
12. Arnold J., Vercellino G., Chiantera V., Schneider A., Mech-sner S., de Arellano M. Neuroimmunomodulatory alterations in nonlesional peritoneum close to peritoneal endome-triosis. Neuroimmunomodulation. 2012; 20 (1): 9-18.
13. Scholl B., Bersinger N.A., Kuhn A., Mueller M.D. Correlation between symptoms of pain and peritoneal fluid inflammatory cytokine concentrations in endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2009; 25 (11): 701-6.
14. Wu J., Xie H., Yao S., et al. Macrophage and nerve interaction in endometriosis. J Neuroinflammation. 2017; 14 (1): 53. doi: 10.1186/s12974-017-0828-3.
15. Alto L.T., Terman J.R. Semaphorins and their Signaling Mechanisms. Methods Mol Biol (Clifton, NJ). 2017; 1493: 1-25. doi: 10.1007/978-1-4939-6448-2_1
16. Richeri A., Chalar C., et al. Estrogen up-regulation of semaphorin 3F correlates with sympathetic denervation of the rat uterus. Auton Neurosci. 2011; 164 (1-2): 43-50.
17. Scheerer C., Frangini S., Chiantera V., et al. Reduced sympathetic innervation in endometriosis is associated to semaphorin 3C and 3F expression. Mol Neurobiol. 2017; 54: 5131. URL: https://doi.org/10.1007/s12035-016-0058-1.
18. Ulloa L., Quiroz-Gonzalez S., et al. Nerve stimulation: immunomodulation and control of inflammation. Trends Mol Med. 2017; 23 (12): 1103-20. URL: https://doi. org/10.1016/j.molmed.2017.10.006.
19. Chavan S.S., Pavlov V.A., et al. Mechanisms and therapeutic relevance of neuro-immune communication. Immunity. 2017; 46 (6): 927-42.
20. Pongratz G., Melzer M., Straub R.H. The sympathetic nervous system stimulates anti-inflammatory B cells in collagen-type Il-induced arthritis. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (3): 432-9. URL: https://doi.org/10.1136/ard.2011.153056.
21. McKinnon B.D., Bertschi D., Bersinger N.A., Mueller M.D. Inflammation and nerve fiber interaction in endometriotic pain. Trends Endocrinol Metab. 2015; 26 (1). 1-10. doi: 10.1016/j.tem.2014.10.003.
22. Lagana A.S., Garzon S., G^te M., Viganr P., Franchi M., Ghezzi F., et al. The pathogenesis of endometriosis: molecular and cell biology insights. Int J Mol Sci. 2019; 20 (22). URL: https://doi.org/10.3390/ijms20225615.
23. Liang Y., Xie H., Wu J., et al. Villainous role of estrogen in macrophage-nerve interaction in endometriosis. Reprod Biol Endocrinol. 2018; 16: 122. doi: 10.1186/s12958-018-0441-z.
