CC BY
313
УДК 615.1/4
ПАРАЦЕТАМОЛ КАК ЭТИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР ПЕЧЕНОЧНОЙ И ПЕЧЕНОЧНО-ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
М.А.Михальчук, В.Д.Великова
НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе, Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Россия
PARACETAMOL AS ETIOLOGICAL FACTOR OF LIVER FAILURE AND HEPАTORENAL FAILURE
M.A.Mihalchuk, V.D.Velikova
Scientific Research Emergency Institute named I.I. Dzanelidze, St.-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies
© М.А.Михальчук, В.Д.Великова, 2007
В России отравления парацетамолом появились в течение последних лет. В Токсикологическом центре Санкт-Петербурга мы наблюдали 4 больных в возрасте 19-43 лет с развернутой клинической картиной поражения печени и почек. По степени тяжести печеночных поражений и вовлеченности в процесс почек четко определена у 2 больных легкая степень, у1 — средняя и 1 — тяжелая форма заболевания. Все больные выздоровели. В статье дана развернутая характеристика отравления парацетамолом, учитывая недостаточную осведомленность врачей разных специальностей о данном виде отравлений.
Paracetamol poisoning appeared in Russia in recent years. We treated 4 patients aged 19-43 years old in St.-Petersburg Poison Center with full-scaled picture of liver and kidney damage. According to severity of liver damage and involvement of kidneys, mild form of disease was recognized in 2 patients, moderately grave form in 1 patient and severe form in 1 patient. All patients recovered. Taking in to consideration insufficient knowledge of physicians about paracetamol poisonings the paper contains detailed clinical description.
Случай us практики
Парацетамол, или ацетаминофен распространен во всем мире как антипиретик и анальгетик, входит в состав комбинированных лекарственных форм и широко известен не только врачам, но и населению. Препарат отпускается без рецепта и это объясняет тот факт, что парацетамол является одной из самых частых причин суицидальных попыток, и за рубежом накоплен большой опыт лечения подобных больных [1—4]. Отравления парацетамолом в нашей стране стали актуальными в последние 3-5 лет, что связано с широким поступлением препарата в аптечную сеть и рекламой. Отравления происходят в результате суицидальных попыток и самолечения. Однако не только врачи общей практики, но и не все токсикологи знакомы с этим видом отравлений. Опасность парацетамола заключается прежде всего в гепато- и нефротоксичности. Парацетамол является одним из самых частых этиологических факторов молниеносной формы печеночной недостаточности [5, 6]. Даже у врачей-токсикологов, когда они сталкиваются с подобными отравлениями, не всегда есть должная настороженность. Поэтому мы, располагая некоторым опытом лечения этой категории больных и данными литературы, решили дать развернутую характеристику отравлений парацетамолом.
Собственные наблюдения
Мы лечили 4 больных в возрасте от 19 до 43 лет, характеристика которых приведена в табл. 1. Все больные поступили в Центр острых отравлений НИИ скорой помощи в разные сроки забо-
левания (табл. 2). Больной Л. был переведен из инфекционной больницы № 30 в стадии разрешения печеночных поражений. Больная В. принимала парацетамол в дозах, превышающих среднюю суточную дозу (СД) в составе комбинированных лекарственных препаратов в течение 3 недель.
У всех больных на ранних стадиях заболевания отмечены явления токсического гастрита, слабость, позднее развился синдром поражения печени с характерной клинической и лабораторной картиной. У больной Б., наряду с печеночным синдромом отмечена нефропатия с ограничением диуреза до 1,5-1 л/сут в первые 3 дня с повышенным содержанием азотистых метаболитов. Динамика биохимических показателей отражена в табл. 2. Данные обследования больной В. не включены в разработку, поскольку случай будет описан подробно. Анализируя клинико-биохими-ческие показатели, можно четко выделить легкую, средней тяжести и тяжелую степени поражения. В наибольшей степени страдают синтетическая и детоксикационная функции печени. Критерием различия легкой и средней степени служит наличие признаков энцефалопатии. Для удаления яда всем пациентам на догоспитальном этапе или при поступлении в стационар проведено промывание желудка с введением энтеросорбента. Больной В. был проведен плазмаферез, больной С.— гемосорбция. Первые три дня двое больных получали ацетилцистеин (АЦЦ) в качестве антидота. В дальнейшем в связи с поражением печени проводилась детоксикационная инфузионная терапия в объеме 2,5-3 л/сут. Назначали паренте-
Случай из шражтжжж
Таблица 1
Клиническая характеристика отравлений
Характеристика пациентов и клинические проявления
Б-й пол возраст доза, г* слабость рвота/время появления нарушение функции печени печеночная энцефалопатия нарушение функции почек пик клиниеских проявлений
В. •утл Л1 43 JJ у + + + + опн д у Ф^Н
Л. М 20 25 + +/5 ч. + — — 4-5 день
с. ■ш» Ль 27 15 + +/3-4 ч. + — — 4-5день
Б. W лг 19 10 + +/5 ч. + + + 5 день
доза указана согласно анамнезу; ** пациентка В. принимала парацетамол в дозах, превышающих среднюю СД в составе комбинированных лекарственных препаратов в течение 3 недель, поэтому точно указать дозу принятого яда и время развития клинических симптомов невозможно.
Таблица 2
Динамика биохимических показателей
Количественное значение биохимических показателей
Показатель Л. С. Б.
Дни заболевания
7 8 10 2 4 5 7 4 5 6 7 9
Билирубин мкмоль/л 50 40 10 N 33 80 46 75 98 86 98 34
Билирубин прямой мкмоль/л " " 19 33 20 45 45 60 61 19
АЛТ 8744 4654 - 60 >940 >940 >940 >940 >934 >940 >940 >940
ACT - 1340 74 4700 610 280 - 4000 1000 - 750
Протромб. индекс % - 94 - - - 97 44 - 46 -
Общий белок г/л N 52 63 67 - 44 46 48 50
Мочевина ммоль/л N* N - N - N - N 10 12 13,9 10
Креатинин ммоль/л N N - N - N - N 0,36 0,37 0,35 0,14
*N — лабораторные показатели не превышали нормальных величин.
рально гепатопротекторы — гептрал или метадок-сил в суточной дозе 400 и 600 мг соответственно. У больной с нефропатией на 6-й день заболевания в связи с перегрузкой жидкостью и признаками гипергидратации легких была проведена гемо-фильтрация в объеме 5 л с дефицитом 3,5 л и устранена дыхательная недостаточность; в дальнейшем последовало обратное развитие печеночной недостаточности и нефропатии.
Все больные выздоровели, выписаны на 10-14 дни заболевания при нормальных лабораторных показателях функции печени за исключением активности печеночных трансаминаз, которая оставалась существенно повышенной. Больным был рекомендован курс лечения метадоксилом в течение 1 месяца амбулаторно.
Приводим клинический случай течения тяжелого отравления. Больная В., 45 лет, в январе 2006 г. в течение трех недель на фоне острой респираторной инфекции принимала в высоких дозах лекарственные препараты, содержащие парацетамол; в течение 6-7 дней, предшествующих госпитализации, употребляла до 8 доз препарата, «поскольку надо было быстро поправиться». За 3 дня до госпитализации у больной появились тошнота и рвота. Госпитализирована в инфекционную больницу (3-й день заболевания с момента
рвоты), откуда переведена в тот же день после исключения диагноза инфекционного заболевания в центр острых отравлений НИИ. При поступлении отмечалась клинико-лабораторная картина острой печеночно-почечной недостаточности. Состояние тяжелое, сознание угнетено до уровня оглушенности, умеренная желтушность кожных покровов, ЧСС 76 уд./мин., АД 100/60 мм рт. ст. Печень увеличена, выступала на 2 см ниже реберной дуги, отмечалась олигурия. Уровень билирубина составил 58 мкмоль/л, АЛТ/АСТ — 1200/9000, протромбиновый индекс — 40%, уровень креати-нина и мочевины, соответственно, 16 и 0,6 ммоль/л; содержание калия и натрия в пределах нормы. При исследовании мочи обнаружен парацетамол. При поступлении в токсикологическое отделение больной выполнен плазмаферез с удалением 600 мл плазмы. Проведена соответствующая медикаментозная и инфузионная терапия, 6 операций гемодиализа. Отмечалась быстрая нормализация содержания билирубина, однако другие лабораторные показатели свидетельствовали о подавлении синтетической функции печени (низкий суточный прирост мочевины, гипопротеине-мия, гипопротромбинемия), отмечалась портальная гипертензия. Олигурия продолжалась в течение 10 дней, сопровождалась высокой концентра-
Случай из практики
цией креатинина. Больная выписана на 25 день по восстановлении функции печени и почек.
Обсуждение
Парацетамол в токсических дозах является гепатотропным ядом. Токсичность связана с метаболизмом, в результате которого в печени при участии цитохрома Р450 4-6% препарата превращается в токсичное соединение М-ацетил-р-бензоилхинимин (АБХИ). При употреблении терапевтических доз и нормально функционирующей печени метаболит обезвреживается эндогенным глютатионом и выводится почками. Токсическая доза парацетамола ведет к избыточному образованию АБХИ и истощает запасы глютатио-на. Свободная молекула метаболита ковалентно связывается с макромолекулами гепатоцита, вызывая некроз клетки [7, 8]. Почки также способны метаболизировать парацетамол до свободных токсичных метаболитов, что может привести к канальцевому некрозу. Поэтому синдром поражения почек обусловлен патогенетически и не может рассматриваться как осложнение [9, 10].
Препараты, повышающие активность цитохро-ма Р450, способствуют токсичности парацетамола, таковыми являются этиловый алкоголь, изониа-зид, производные барбитуровой кислоты, дифенин и другие. Пациенты, страдающие хронической алкогольной зависимостью, относятся к группе риска, поскольку прием даже терапевтических доз парацетамола может вести к поражению печени. Таким образом, токсичность парацетамола зависит от принятой дозы, от лекарственных средств, которые принимает больной, и от фонового состояния. Угроза тяжелого отравления возрастает при хронических заболеваниях печени и почек. Токсическая доза парацетамола при однократном приеме составляет 140 мг/кг массы тела, тяжелое поражение печени развивается при разовом приеме 250 мг/кг массы тела. Для групп повышенного риска токсические дозы вдвое меньше [7, 11].
Заболевание начинается с токсического гастрита и проявляется тошнотой, рвотой, болевым синдромом различной степени выраженности. Затем наступает период клинического благополучия, который может продолжаться 2-4 дня. В этот период трудно переоценить важность биохимического обследования. Наибольшее прогностическое значение имеют протромбиновый индекс и повышение активности аминотрансфераз в динамике. Печеночный или печеночно-почечный синдромы, определяющие судьбу больного, развиваются на 2-4 день заболевания. Отравление может протекать по типу молниеносной печеночной недостаточности с высокой вероятностью смертельного исхода.
Следует подчеркнуть, что ранние симптомы не определяют тяжести отравления. Исключение составляют редкие случаи, когда при приеме
чрезвычайно высоких доз парацетамола в раннем периоде развивается кома, причиной которой является не только прямое действие токсиканта на ЦНС, но и развитие декомпенсирован-ного метаболического ацидоза [5, 12].
За рубежом прогнозируют тяжесть заболевания на ранних сроках, основываясь на соотношении времени от момента приема яда и концентрации парацетамола в плазме крови [13, 14]. Одним из самых действенных средств предупреждения органных повреждений представляется раннее, в первые два часа промывание желудка или искусственно вызванная рвота. Естественная рвота отсрочена во времени и с точки зрения удаления токсиканта мало эффективна. В качестве антидота при отравлении парацетамолом признан N ацетилцистеин, как предшественник синтеза глютатиона, применяется внутрь или парентерально, разовая доза составляет 140 мг/кг, поддерживающая — 70 мг/кг массы тела, препарат эффективен в течение первых 24-36 часов после приема яда. Поздно начатая терапия повышает риск развития печеночного синдрома. При поражении печени применяют гепатопротекторы. Мы отдаем предпочтение метадоксилу, поскольку его применение в остром периоде препятствует первичной структурной дегенерации гепатоцитов; в восстановительном — подавляет синтез фибро-нектина и коллагена, препятствуя тем самым цирротической трансформации печени. То, что более 50% препарата элиминируется кишечником, позволяет его применять при сочетанном поражении печени и почек.
Таким образом, ранняя госпитализация больных с отравлением парацетамолом играет очень важную роль в исходе заболевания. В силу особенностей течения отравления все больные, принявшие токсическую дозу парацетамола, должны быть госпитализированы в токсикологическое отделение, независимо от наличия и степени выраженности клинических проявлений.
Заключение
Опыт зарубежных токсикологов и наш клинический опыт свидетельствуют, что острые отравления парацетамолом становятся клинической проблемой и парацетамол нельзя считать совершенно безопасным препаратом. Ведущим и определяющим прогноз заболевания синдромом является поражение печени, сопровождающееся в тяжелых случаях типичной острой почечной недостаточностью. Наибольшую опасность представляет развитие молниеносной формы печеночной недостаточности. Широкое применение населением парацетамола может привести к увеличению количества отравлений. Поэтому не только токсикологи, но и врачи общей практики должны знать об этом виде отравлений.
Литература
1. Dargan P.I., Ladhani S.L., Jones A.L. Measuring paracetamol concentrations in all patients with drug overdose or altered consciousness: does it change outcome? // Emerg. Med. J.— 2001.— V. 18.— № 3.— Р. 178-182.
2. Dаrgan P.I., Jones A.L. Accidental staggered paracetamol overdoses in the UK: epidemiology and outcome // Emerg. Med. J.— 2002.— V. 19.— № 3.— P. 202-205.
3. Litovitz T.L., Klein-Schwartz W, Rodgers G.C. et al. 2001 annual report of the American association of poison control centers toxic exposure surveillance system // Am. J. Emerg. Med.— 2002.— V. 20.— Р. 391-452.
4. Prescott L.F. Paracetamol: past, present and future // Am. J. Ther.— 2000.— № 7.— Р. 143-147.
5. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей.— М.: Издательский дом, 2005.— 536 с.
6. O'Grady J.G., Alexander G.J., Hayllar K.M., Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure // Gastroenterology.— 1989.— V. 97.— Р. 439-445.
7. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К., Неженцев М.В. Клиническая токсикология детей и подростков: В 2 томах. Т. 1.— СПб.: Интермедика, 1998.— 302 с.
8. Bessems J.G., Vermeulen N.P. Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches // Crit. Rev. Toxicol.— 2001.— V. 31.— P. 55-138.
9. Mitchel J.R., Jallow D.G., Potter W.Z. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosisss. Protective role of glutathione // J. Pharmacol. Exp. Ther.— 1973.— V. 187.— P. 211-217.
10. Nelson S.G., Wan Z., Stan M.A. S(N)2 ring opening of beta-lactones: an alternative to catalytic asymmetric conjugate additions // J. Org. Chem.— 2002.— V. 67.— Р. 4680-4683.
11. Olson K.R. Poisoning & Drug Overdose.— Stanford. Connecticut: Appleton&Lange, 1999.— 611 p.
12. Элленхорн М.Дж. Медицинская токсикология: В 2 томах. Т.1: Пер.с англ.— М.: Медицина, 2003.— 1048 с.
13. Goldfrank L.R. et al. Goldfrank's Toxicologic Emergencies.— California, 2002.— 887 р.
14. Wallace C.I., Dargan P.I., Jones A.L. Paracetamol overdose: an evidence based flowchart to guide management // Emerg. Med. J.— 2002.— Vol. 19.— № 3. P. 202-205.
Адрес для контакта: НИИ скорой помощи, Санкт-Петербург, Будапештская ул., 3, тел. (812) 709 61 31; 709 61 37.
