CC BY
1444
ОБЗОР
УДК 612.017.11: 616.72-002.77
ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
А.Р. Геворков*, С.Л. Дарьялова
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, МНИОИ им. П.А. Герцена
Ключевые слова: паранеопластический синдром, онкологические больные, опухоль
Key words: paraneoplastic syndrome, cancer, metabolic oncologic emergencies, tumor
Паранеопластические синдромы представляют собой группу синдромов, обусловленных опосредованным действием опухолевых клеток на метаболизм, иммунитет и регуляторные системы организма, и проявившихся в отдалении от опухоли и ее метастазов.
Они наблюдаются у 10—15% всех больных на момент диагностики опухоли, однако число это вероятнее всего занижено, что связано с неоднозначностью термина, а также затрудненной диагностикой многих из этих состояний [29]. Некоторые паранеопластические синдромы могут быть расценены как результат метастатического поражения или местного распространения опухоли. С другой стороны, если относить к ним анорексию, кахексию и лихорадку, то, по мнению ряда специалистов, паранеопластические синдромы возникают более чем у 50% всех онкологических больных [9,18].
Патогенетически паранеопластические синдромы могут быть обусловлены несколькими механизмами:
1. Опухоль синтезирует ряд биологически активных веществ (активные формы гормонов и их предшественники, факторы роста, цитоки-ны, фактор некроза опухоли и др.).
* Геворков Артем Рудекович, ММА им. И.М. Сеченова, МНИОИ им. П.А. Герцена, тел 945-19-35.
2. Формирование иммунного противоопухолевого ответа с образованием иммунных и аутоиммунных комплексов.
3. Образование эктопических рецепторов или конкурентное блокирование действия нормальных гормонов веществами, продуцируемыми опухолью.
4. Истощение запасов веществ, в норме присутствующих в организме.
Однако во многих случаях истинная природа происходящих в организме изменений намного сложнее и еще не ясна.
Следует выделить ряд причин, обусловливающих клиническое значение паранеопластичес-ких синдромов:
1. Паранеопластические синдромы могут опережать другие проявления основного заболевания, маскировать их и быть единственным признаком существующей опухоли (первичной или рецидивной).
2. В ряде случаев они могут влиять на тяжесть течения онкологического процесса.
3. Многие из синдромов успешно поддаются терапии, в том числе часть из них реагирует на лечение основного заболевания.
4. При некоторых паранеопластических синдромах продуцируются гормоны и другие белки — потенциальные онкомаркеры.
Паранеопластические патологические изменения, как правило, появляются на поздних
стадиях опухолевого поражения и связаны с плохим прогнозом. В то же время инволюция синдромов может быть индикатором эффективности противоопухолевого лечения.
Выделяют несколько групп симптомокомп-лексов: эндокринопатии, неврологические, кожные, почечные, гематологические, гастроинтес-тинальные и др. Наиболее частые проявления опухолевого процесса — первые три группы синдромов [104].
Многие синдромы, относящиеся к паранеоп-ластическим, встречаются и при неопухолевых заболеваниях. Так, например, гипертрофическая остеоартропатия, описанная при мезотелио-ме плевры, раке легкого и лимофогранулематозе, бывает также при хронических неспецифических заболеваниях легких, врожденных пороках сердца, циррозе печени и др. [64].
Сравнительно частое формирование паране-опластических синдромов при ряде опухолей позволяет говорить об их нозологической специфичности. Так, онкогенная остеомаляция чаще всего имеет место при доброкачественных ме-зенхимных опухолях (гемангиомы, гемангиопе-рицитомы) и редко — при множественной мие-ломе и раке простаты [88].
Ниже рассмотрены группы паранеоп ласти-ческих синдромов, а также характеристики отдельных синдромов.
Эндокринные паранеопластические синдромы
Эндокринные синдромы возникают вследствие продукции опухолью цитокинов, белковых гормонов или их предшественников («эктопическая» гормональная активность). Другим механизмом формирования паранеопластических синдромов является преобразование опухолевыми клетками стероидов в биологически активные формы. Чаще всего лечение опухоли приводит к нейтрализации эндокринной симптоматики. В табл. 1 представлены выделяемые в настоящее время эндокринопатии.
Синдром эктопического синтеза адрено-кортикотропного гормона. Впервые синдром описан Брауном в 1928 г. и подробнее охарактеризован в 1965 г. на примере 88 онкологических больных с синдромом Кушинга [58]. Эктопическая продукция заключается в образовании адренокортикотропного гормона или адренокор-
тикотропногормон-подобных веществ тканью опухоли, что приводит к гиперплазии надпочечников и гиперкортицизму [5,73,107]. При мелкоклеточном раке легкого в кровотоке повышается уровень предшественников адренокорти-котропного гормона, тогда как при карциноиде в большом количестве вырабатывается непосредственно адренокортикотропный гормон [58,103]. У большинства больных мелкоклеточным раком легких синтез предшественников адренокорти-котропного гормона не выражается клинически и синдром Кушинга формируется только у 3-7% [30].
У пациентов с гиперкортицизмом дифференциальный диагноз следует проводить между болезнью Кушинга, заболеваниями надпочечников, эктопическим синтезом адренокортикотропного гормона, а также повышенной секрецией кор-тиколиберина. Аденогипофиз является источником избыточной секреции адренокортикотроп-ного гормона (при болезни Кушинга) у 55-68% больных, менее часто проявляются заболевания надпочечников и эктопический синтез адрено-кортикотропного гормона (11-25%), еще реже возникает гиперсекреция кортиколиберина в гипоталамусе [79,108]. Болезнь Кушинга чаще возникает в молодом возрасте и чаще у женщин, чем у мужчин (3:1). Синдром Кушинга более характерен для людей старшего возраста обоих полов. Заболевания надпочечников чаще бывают у детей.
Классические проявления гиперкортицизма включают ожирение туловища, стрии красно-фиолетового цвета на животе, груди и внутренней поверхности бедер, лунообразное лицо, артериальную гипертензию, повышенную утомляемость, слабость, депрессию, аменорею и гирсутизм. В то же время для эктопического синдрома Кушинга более характерны гипотрофия мышечной ткани, потеря массы тела, гиперпигментация и гипокалиемия.
При подозрении на гиперпродукцию корти-зола определяют уровень свободного кортизола в суточной моче, а также проводят пробу с де-ксаметазоном. Современные методы РИА, им-мунорадиометрического анализа и ИФА позволяют точно определять базальную концентрацию адренокортикотропного гормона в плазме крови. В случае его нормального или повышенного уровня (что сразу исключает первичные заболевания надпочечников) показана супрессор-
ная проба с высокими дозами дексаметазона. Дексаметазон в высокой концентрации подавляет продукцию кортизола при болезни Кушинга и чаще неэффективен при эктопической продукции гормона и первичных заболеваниях надпочечников [79,80]. В связи с ограниченными возможностями дексаметазонового теста были разработаны тесты с метирапоном и кортиколи-берином. В обоих тестах определяется чувствительность гипофиза к стимуляции либо путем снижения уровня кортизола, либо непосредственной стимуляцией гипофиза. При болезни Кушинга продукция адренокортикотропного гормона повышается, в то время как при его эктопическом синтезе изменений не происходит [12,76].
В случае подтверждения эктопического синдрома Кушинга наиболее важным для определения тактики лечения является локализация процесса. Поскольку у большинства больных с эк-
топическим синтезом адренокортикотропного гормона первопричиной является рак легкого, в первую очередь необходима рентгенография грудной клетки с последующим КТ-исследова-нием, что позволяет диагностировать более 90% всех опухолей [56,80]. В последнее время для локализации опухолей, продуцирующих адрено-кортикотропный гормон, внедрен метод радио-нуклидного определения рецепторов к октрео-тиду, наличествующих у большинства этих опухолей [32]. Дополнительным преимуществом такого исследования является возможность проводить по поводу выявленных опухолей терапию аналогами соматостатина или радиоактивным октреотидом.
Методом выбора в случае резектабельности опухоли является хирургическое лечение, позволяющее полностью элиминировать эктопический синдром Кушинга. При выраженной мышечной слабости и неконтролируемой артериальной
Таблица 1
Эндокринные/метаболические паранеопластические синдромы
Синдром Патогенез Опухолы
Синдром Кушинга (эктопического синтеза АКТГ) Эктопическая продукция АКТГ и АКТГ-подобныгх веществ Мелкоклеточный рак легкого
Синдром неадекватной продукции АДГ (Пархона) Повышенная продукция вазопрессина Мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи
Гиперкалыциемия Синтез паратгормон-подобного протеина и цитокинов (ИЛ-1а и -1р, факторы роста) Множественная миелома, рак молочной железы, почки, легкого, опухоли головы и шеи. Метастатическое поражение костей скелета
Гипокалыциемия Формирование литических метастазов Метастатическое поражение костей при раке молочной железы, простаты, легкого
Секреция опухолевыми клетками калыци-тонина Медуллярный рак щитовидной железы, рак молочной железы, колоректалыный рак, мелкоклеточный рак легкого
Онкогенная остеомаляция Потеря фосфатов и витамина Б Доброкачественные мезенхималыные опухоли (ге-мангиомы, гемангиоперицитомы), множественная миелома, рак простаты
Гипогликемия
Образование инсулиноподобных факторов роста (соматомединов), повышенный метаболизм глюкозы, пролиферация рецепторов к инсулину и стимуляция его выброса, ин-гибирование синтеза глюкозы и др.
Саркомы и мезотелиомы, рак надпочечников, опухоли желудочно-кишечного тракта, лимфомы
Секреция гонадотропно- Выработка опухолыю хорионического го-го гормона надотропина, фолликулостимулирующего
и лютеинизирующего гормонов
Опухоли гипофиза, гестационные трофобластические опухоли, опухоли из зародышевой клетки, гепатоб-ластомы у детей, бронхогенный рак, опухоли желудочно-кишечного тракта
Опухолевый синтез пла- Синтез плацентарного лактогена центарного лактогена,
Нетрофобластические опухоли неполовыгх желез
Повышенная выработка гормона роста Рак желудка и легкого
рилизинг-гормона роста
и пролактина Патологическая продукция пролактина
Рак легкого, ободочной кишки, молочной железы, яичника, шейки матки, надпочечников, десмоид-ные фибромы
гипертензии, а также нерезектабельности первичной опухоли может быть выполнена билатеральная адреналэктомия, требующая в последующем длительной заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами [82,119]. Однако большинству пациентов в связи с нерезектабельностью опухоли и нарастанием клинических проявлений синдрома Кушинга показана медикаментозная адреналэктомия. Лекарственное лечение направлено на ингибиро-вание секреции кортизола и включает такие препараты, как митотан, аминоглютетимид, ме-тирапон и кетоконазол [48,69,112]. Первичное подавление синтеза адренокортикотропного гормона возможно также при химиотерапевтичес-ком лечении опухолевого заболевания, а в ряде случаев выброс адренокортикотропного гормона успешно блокируется октреотидом. В ряде работ упоминается и применение в комбинации кето-коназола и октреотида [114].
Синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона (синдром Пархона). Данный синдром стал рассматриваться в качестве паранеопластического при опухолевых заболеваниях с 1957 г. [89]. Однако связь опухоли с продукцией антидиуретического гормона была подтверждена лишь в 1968 г., когда был выявлен синтез вазопрессина клетками самого новообразования [116]. Наиболее часто сопровождаются синдромом Пархона мелкоклеточный рак легкого (75% больных), реже немелкокле-точный рак легкого, опухоли головы и шеи.
Несмотря на то что по данным радиоиммунологического исследования у большинства больных мелкоклеточным раком легкого синтезируется антидиуретический гормон, синдром развивается только в 3—15% случаев [60]. При синдроме Пархона секреция антидиуретического гормона продолжается, несмотря на снижение осмоляльности плазмы, что приводит к ги-понатриемии [44]. Ключевыми в синдроме являются водная интоксикация и гипонатриемия. В большинстве случаев характерно бессимптомное течение, однако возникновение симптоматики обусловливается в первую очередь токсическим поражением центральной нервной системы. На ранних стадиях пациенты жалуются на утомляемость, анорексию, головную боль; возможно легкое изменение интеллекта. По мере про-грессирования синдрома у больных развиваются бред, спутанность сознания и судороги. В край-
них состояниях (быстрое снижение концентрации натрия в сыворотке ниже 120 ммоль/л) возможны стойкие судорожные состояния, кома, а в редких случаях — летальный исход. И все же у большинства больных имеет место минимальная симптоматика и гипонатриемия, определяемая при плановом лабораторном исследовании.
При обследовании онкологических больных с гипонатриемией необходимо учитывать все возможные причины последней. В случае установления эуволемической природы синдрома следует исключить другие эуволемические состояния, сочетающиеся с гипонатриемией, включая гипо-тиреоидизм, нарушение функции почек и болезнь Аддисона. Тщательно проверяют как возможную причину патологических изменений и прием лекарственных препаратов. Синдром рассматривают как паранеопластический лишь при исключении всех остальных причин.
Как и при других синдромах, обусловленных эктопическим синтезом гормонов, наиболее эффективным является лечение онкологической патологии. При ведении пациентов с синдромом Пархона ограничивают прием жидкости, применяют лекарственную терапию. При концентрации натрия в плазме менее 130 ммоль/л потребление жидкости ограничивается 500 мл/сут на фоне лечения по поводу опухолевого заболевания [40]. В случае стойкого изменения концентрации натрия в сыворотке крови показаны ингибиторы вазопрессина (демеклоциклин). Реже применяют литий. И, наконец, в случае тяжелых угрожающих жизни состояний (острая гипонатриемия, обострение хронической гипо-натриемии) проводят лечение гипертоническим раствором натрия хлорида с внутривенным введением фуросемида. Очень важно повышать концентрацию натрия постепенно (не более 1 ммоль/л/ч) [21]. Лечение тяжелых угрожающих жизни состояний должно проводиться в отделении реанимации и интенсивной терапии [4].
Гиперкальциемия. Является одним из наиболее частых паранеопластических синдромов и возникает у 10—20% больных в поздней стадии злокачественного процесса. Наиболее часто отмечается при множественной миеломе, раке молочной железы, почки, легкого, опухолях головы и шеи.
Патогенетически повышение концентрации кальция может происходить в результате ло-
кального разрушения костной ткани (остеолиз), однако чаще вследствие гуморальных изменений. Резорбция кости связана с паракринным действием факторов, секретируемых инфильтрирующими кость опухолевыми клетками. Образуются цитокины (интерлейкины-1а и -1р, факторы некроза опухолей-а и -р) и факторы роста, которые стимулируют остеокласты непосредственно или опосредованно через активацию остеобластов и выработку ими активаторов остеокластов. Причиной гиперкальциемии может быть и реабсорбция кальция в почечных канальцах. Наиболее часто вырабатываемым опухолью системным фактором является паратгор-мон-подобный протеин, который приводит к формированию так называемой гуморальной формы гиперкальциемии [2,39]. Гиперкальци-емия стимулирует диурез, ингибируя антидиуретический гормон, что в свою очередь приводит к повышению концентрации кальция в крови.
К симптомам гиперкальциемии относятся тошнота, рвота, запор, полиурия и нарушение ориентации. Тяжелая гиперкальциемия является плохим прогностическим признаком. С введением в клиническую практику бифосфонатов частота клинических проявлений и тяжелых осложнений гиперкальциемии значительно уменьшилась.
Терапия зависит от клинических проявлений. При бессимптомном течении с уровнем кальция сыворотки 3,25 ммоль/л или менее возможна поддерживающая терапия, тогда как при выраженной симптоматике или уровне кальция сыворотки более 3,25 ммоль/л могут потребоваться неотложные мероприятия. При умеренной гиперкальциемии проводят инфузию жидкости. Чтобы предупредить перегрузку объемом, назначают фуросемид. Внутривенное введение памидроната натрия или других би-фосфонатов подавляет резорбцию кости. Комбинированное лечение бифосфонатами и диуретиками позволяет за неделю нормализовать уровень кальция у 80% больных. При остеолитической паранеопластической гипер-кальциемии для подавления секреции цитоки-нов применяют кортикостероиды. При тяжелой гиперкальциемии назначают кальцитонин, 4—8 ед/кг/сут внутримышечно или подкожно. Если кальцитонин неэффективен, назначают пликамицин или галлия нитрат.
Гипокальциемия. Чаще всего при описании нарушений баланса кальция, сопровождающих онкологический процесс, речь идет о гиперкаль-циемии. Однако у больных с метастатическим поражением костной ткани более часто наблюдается гипокальциемия [84]. К гипокальциемии могут приводить такие опухоли, образующие литические метастазы, как рак молочной железы, простаты и легкого. Гипокальциемия может также возникать в результате выработки опухолью кальцитонина (медуллярный рак щитовидной железы, реже рак молочной железы, коло-ректальный рак, мелкоклеточный рак легкого и карциноид). Симптоматика развивается редко, однако иногда развивается повышение нервно-мышечной возбудимости и тетания (перемежающиеся судороги). Тетания проявляется симптомом Труссо (судорога мышц кисти через 2—3 мин после пережатия плеча жгутом или манжетой тонометра) и симптомом Хвостека (судорога лицевых мышц при постукивании в месте выхода лицевого нерва перед наружным слуховым проходом). Терапия заключается в инфузии кальция, проводится больным с повышенной нервно-мышечной возбудимостью или такими симптомами, как тетания и судороги.
Онкогенная остеомаляция. Онкогенная остеомаляция является редким синдромом и характеризуется остеомаляцией, гипофосфатеми-ей, гиперфосфатурией и снижением содержания витамина Б [50]. Обычно синдром возникает при доброкачественных мезенхимных опухолях, включая гемангиомы и гемангиоперицитомы, однако редко наблюдается и при множественной миеломе и раке простаты [88,95]. Проявления синдрома — боль в костях, фосфатурия, почечная глюкозурия, гипофосфатемия, нормокаль-циемия с сохранной функцией паратгормона, низким уровнем 1,25-дигидроксивитамина Бд и повышение активности щелочной фосфатазы. Предполагаемые патогенетические механизмы заключаются в ингибировании образования 1,25-дигидроксивитамина Бд в почках, а также снижении реабсорбции фосфата в почках. Лечение заключается в удалении опухоли. В других случаях требуются высокие дозы витамина Б и фосфатов. Назначение кальцитриола внутрь в дозе 0,5—1,5 мкг/сут устраняет биохимические нарушения и тормозит остеомаляцию.
Гипогликемия. Гипогликемия часто возникает при инсулиномах, однако в случае опухо-
лей неостровковых клеток представляет необычный паранеопластический синдром. Наиболее частой причиной паранеопластической гипогликемии являются мезенхимные опухоли, включая различные саркомы и мезотелиомы. Реже гипогликемия возникает при раке надпочечников, опухолях желудочно-кишечного тракта, лимфомах и др. [15,31,78].
Патогенетические причины паранеопластической гипогликемии различны: образование неподавляемого инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и IGF-2, повышенный метаболизм глюкозы; образование веществ, стимулирующих эктопический выброс инсулина; образование ингибиторов синтеза глюкозы печенью, связывание инсулина с моноклональными антителами, пролиферация рецепторов к инсулину, и, реже, эктопическое образование инсулина [53,86,92,96,101]. Наиболее вероятным механизмом является образование инсулиноподоб-ных факторов роста (соматомединов), семейства пептидных гормонов, в норме образующихся печенью в зависимости от концентрации гормона роста [41,118].
У больного может возникать клиническая картина, характерная для гипогликемии, включая генерализованную неврологическую симптоматику. Начальное симптоматическое лечение паранеопластической гипогликемии заключается в инфузии глюкозы и частом питании. Как правило, проводится циторедукция опухоли, хотя отдаленные результаты данного метода мало изучены. При невозможности хирургического, химиотерапевтического или лучевого лечения опухоли применяют подкожное и внутримышечное введение глюкагона длительного действия, высокие дозы кортикостероидов или аналоги соматостатина.
Секреция гонадотропного гормона. К гона-дотропным гормонам относятся фолликулости-мулирующий гормон, лютеинизирующий гормон и хорионический гонадотропин. Повышение уровня хорионического гонадотропина было выявлено в ряде исследований при неопухолевых хронических заболеваниях, однако концентрация а- и ß-субъединиц хорионического гонадотропина у онкологических больных значительно выше [16]. Хорионический гонадотропин может образовываться при опухолях гипофиза, гестационных трофобластических опухолях, опухолях зародышевой клетки, гепа-
тобластомах у детей, бронхогенных карциномах, а также опухолях желудочно-кишечного тракта [6,52]. Гонадотропин, уровень которого повышается при опухолях яичек, яичников и эндокринных органов, может быть опухолевым маркером. Наиболее частым клиническим проявлением повышенного уровня хорионического гонадотропина является гинекомастия неясной этиологии у мужчин. Наиболее частой причиной гинекомастии на фоне повышенного уровня хо-рионического гонадотропина являются опухоли яичек и экстрагонадных локализаций (из зародышевых клеток), а также рак легкого. Реже уровень гонадотропина повышается при раке надпочечников, гепатоме, опухолях желудочно-кишечного и мочеполового трактов [14,22,49]. Лечение первичного опухолевого процесса приводит к обратному развитию гинекомастии. В связи со сходностью строения а-субъедини-цы с таковой в гормонах, стимулирующих щитовидную железу, при избытке хорионического гонадотропина на фоне рака яичек описаны случаи гипертиреоидизма [51]. Гипертиреоидизм возникал и при хорионкарциноме (по той же причине) [25]. Тиреотоксикоз возникает редко, в этом случае эффективны соответствующие препараты (пропилтиоурацил или метима-зол), а также химиотерапевтическое лечение опухоли [51].
У некоторых мужчин с опухолями, секрети-рующими фолликулостимулирующий гормон, увеличиваются яички. Концентрация лютеини-зирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но может быть и повышена. Уровень люте-инизирующего гормона у больных с опухолями, секретирующими его, может возрастать при пробе с тиролиберином, чего не бывает у здоровых людей. Основной метод лечения — хирургический, часто требуется дополнительная лучевая терапия. В рамках консервативного лечения гиперсекрецию лютеинизирующего и фоллику-лостимулирующего гормонов подавляют с помощью антагонистов гонадолиберина, блокирующих рецепторы гонадолиберина на гонадотроп-ных клетках.
Опухольопосредованный синтез плацентарного лактогена, соматолиберина и про-лактина. Плацентарный лактоген определяется у небольшого числа больных нейтрофоблас-тическими негонадными опухолями. Данное
состояние может сочетаться с повышением уровня эстрогенов, хорионическим гонадотропином и гинекомастией. Наличие человеческого плацентарного лактогена у небеременных женщин является признаком злокачественного процесса [87].
Повышение уровня гормона роста имеет место у некоторых больных раком легкого и желудка [98]. Связано ли это с эктопической продукцией гормона, либо с гиперпродукцией клетками примордиального происхождения, сохраняющими способность к образованию гормона роста, остается спорным. Ряд опухолей иной локализации, чем гипофиз может вырабатывать сома-толиберин, что приводит к акромегалии [19] . Так, этот пептид определяется при опухолях поджелудочной железы. Образование соматоли-берина можно контролировать применением аналогов соматостатина длительного действия (октреотид). Радикально вылечить состояние позволяет только удаление опухоли.
Повышенная секреция пролактина и, редко, галакторея возникают при злокачественных опухолях легкого, ободочной кишки, молочной железы, яичников, шейки матки, надпочечников и десмоидных фибромах [15]. У мужчин может снижаться либидо, а у женщин в постменопаузе возможно полное отсутствие симптоматики. При лечении опухоли уровень пролактина снижается. Поскольку данное состояние возникает крайне редко, у пациентов с повышенным уровнем про-лактина важно исключить заболевания гипофиза (пролактиному).
Гастроинтестинальные паранеопластические синдромы
Анорексия и кахексия. В настоящее время известно, что этот сочетанный паранеопласти-ческий синдром наиболее часто сопровождает опухолевый процесс. Признаками синдрома являются анорексия, похудение (особенно при небольшой исходной массе тела), атрофия мышц, анемия, астения и нарушение метаболизма всех энергоемких веществ. Опухолевая кахексия обусловливает плохой прогноз [43]. Синдром в легкой степени возникает более чем у 50% всех онкологических больных, однако у 15% пациентов потеря массы тела составляет более 10% [34]. В патогенезе кахексии играют роль фактор некроза опухоли-а, ИЛ-6, интерферон-у,
Таблица 2
Гастроинтестинальные паранеопластические синдромы
Синдром
Патогенез
Опухоль
Анорексия и В патогенезе участвуют Многие злока-кахексия фактор некроза опухоли, чественные но-ИЛ-6, интерферон-у, ин- вообразования гибирующий лейкоз фактор, фактор росга-Р, ИЛ-1, относящиеся к про-кахектическим опухольас-социированныш факторам
Энтеропа- Повышенная проница- Опухоли желу-тия с поте- емость кишечной стенки дочно-кишеч-рей белков ного тракта и
лимфомы
фактор ингибирования лейкоза, фактор роста-р и ИЛ-1 [9]. Синдром возникает при преобладании вышеописанной группы над противо-кахектическими факторами — И Л-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.
Для больных с кахексией характерна потеря эффективности расхода энергии. Потеря белков мышечных клеток является результатом усиленного катаболизма и снижения синтеза белков, а также апоптоза клеток вследствие повышения активности АТФ-убиквитин-протеосомного комплекса [9,24]. Помимо эндогенных медиаторов в распаде мышечных белков, снижении синтеза протеинов, прямом протеолизе мышечной ткани и ингибировании утилизации глюкозы мышечными клетками участвует и образуемый опухолью протеолитический фактор [106]. В опухоли образуются также вещества, изменяющие восприятие пищи, особенно вкуса и запаха, что приводит к снижению удовольствия от еды. Несмотря на то что in vitro разработано лечение антицитокиновыми антителами, на сегодняшний день не существует терапии, позволяющей полностью избавиться от этого синдрома [70].
Основной задачей является адекватное по калорийности питание, исключая в расчетах калории белковых источников. По возможности питание, хотя бы частично, должно быть энте-ральным [3]. Хотя методом выбора является полноценное парентеральное питание, его применение не улучшает показатели выживаемости и в то же время повышает риск инфекционных и механических осложнений [18]. Из лекарственных препаратов чаще применяются стимуляторы аппетита, кортикостероиды и прогестоге-
ны, прокинетики, антидепрессанты, анальгетики и антиэметики. К сожалению, большинство из них вызывают побочные эффекты. Кортикосте-роиды повышают аппетит и настроение, однако не обеспечивают прибавления массы тела, и их применение ограничено прогрессирующей мышечной слабостью [33,99]. Прогестогены, включая мегестрол и медроксипрогестерон, улучшают аппетит и поступление калорий, а также уменьшают катаболические потери жировой ткани, однако их применение связано с повышенным риском тромбоэмболии [63]. Проки-нетики, например метоклопрамид, снижают тошноту и исключают быстро возникающее ощущение насыщения, но не способствуют восстановлению массы тела [99]. В ряде случаев применяют каннабиноиды (дронабинол, тали-домид) и анаболические стероиды.
Энтеропатия с потерей белка. Ранее считалось, что данная патология связана с нарушением белковой синтетической функции. Однако доказано, что синтез белков у этих больных не изменен или несколько повышен, тогда как период полураспада белков в сыворотке значительно снижен [109]. Энтеропатия с потерей белка обусловлена повышением проницаемости слизистой оболочки для белков сыворотки в связи с нарушением структуры клеток, эрозиями, язвенным поражением или обструкцией путей лимфооттока. Гипоальбуминемия фактически может возникать при любой опухоли желудочно-кишечного тракта, включая рак пищевода, желудка и ободочной кишки, карциноидный синдром и саркому Капоши [90]. К энтеропатии также может приводить инвазия кишки опухолями лимфоидной ткани, включая лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы. В отличие от потери белков при почечной патологии при заболеваниях желудочно-кишечного тракта организм наравне теряет белки любой массы (альбумин, иммуноглобулины и церулоплазмин). Однако больше теряются белки с длительным сроком полураспада (например, альбумин), чем с коротким (связывающий ретинол белок). У больных с гипопротеинемией может быть снижен и уровень других компонентов сыворотки, переносчиками которых являются белки (железо, медь, кальций).
Клинически могут развиваться периферические отеки и истощение. Для подтверждения диагноза и оценки степени потерь белков также
исследуют уровень а1-антитрипсина и неизмененного белка в кале [100]. Помимо лечения опухоли многим больным требуется диета [105]. При успешном лечении опухоли и диете у 50% больных наступает улучшение [109].
Почечные паранеопластические синдромы
У больных с внепочечной локализацией опухоли могут развиваться обусловленные лечением нефропатии, тубулярное, интерстициальное и клубочковое поражение, нарушение баланса жидкости и электролитов. Такие ятрогении, как постлучевой нефрит и токсическое повреждение противоопухолевыми препаратами (цисплатин), антибиотиками, анальгетиками и радиографическими контрастными препаратами могут приводить к почечной недостаточности. Повреждения почек могут локализоваться на уровне как канальцев, так и гломерул. Инфильтративное поражение почечной ткани при лейкозах и лимфомах, тубулярное поражение в результате преципитации белков, гиперкальциемические и обструктивные нефропатии приводят к тубу-лярным интерстициальным повреждениям. Поражение клубочков может быть обусловлено мембранозной гломерулопатией, болезнью минимальных изменений и амилоидозом. И, наконец, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипо-натриемия и синдром лизиса опухоли приводят к водно-электролитным нарушениям. Несмотря на то что почечные проявления системного действия опухолевого процесса и противоопухолевой терапии довольно часты, несколько видов поражения почек особенно специфичны именно как паранеопластические по своей природе (табл. 3).
Клубочковое поражение. Поражение клубочков проявляется изменением только в анализах мочи (латентный гломерулонефрит), нефро-тическим синдромом (протеинурия, гипопротеи-немия, отеки) либо нефритическим синдромом (макрогематурия, протеинурия, артериальная гипертония, отеки, почечная недостаточность). В большинстве случаев паранеопластический нефротический синдром диагностируется одновременно с опухолевой патологией или после нее [55]. Патогенез обусловлен образованием иммунных комплексов к фетальным, аутологич-ным неопухолевым, опухолевым и вирусным
Таблица 3
Почечные паранеопластические синдромы
Синдром
Патогенез
Опухоль
Клубочко-вое поражение
Чаще возникает мембранозный тип гломерулонефрита в результате аутоиммунного поражения
Болезнь Ходжкина и другие лимфомы, лейкозы, опухолевые заболевания легкого, головы и шеи, поджелудочной железы, липо-саркома, меланома
Тубулярное почечное поражение
Повреждение почечных канальцев в результате образования противоопухолевых иммуноглобулинов с перекрестной активностью, преципитация белков, поражение уратами и другими веществами
Чаще миелома, лейкозы и лимфомы
антигенам. Нефротический синдром при успешном лечении опухоли может разрешаться полностью. Симптоматическое лечение включает применение петлевых диуретиков. Диуретики применяют очень осторожно — они могут усугубить гиповолемию и повысить свертываемость крови. При развитии гипокалиемии проводят ее коррекцию. При тяжелой потере белка необходимо следить за возможным развитием тромбозов, особенно почечных вен и тромбоэмболии легочной артерии.
Паранеопластическая гломерулярная патология включает гломерулосклероз, мембраноз-ные нефропатии и «болезнь минимальных изменений» [62]. Болезнь минимальных изменений характерна для лимфогранулематоза, реже других лимфопролиферативных заболеваний, рака поджелудочной железы и мезотелиомы. Существует прямая связь между активностью лимфомы и степенью протеинурии. Применение корти-костероидов (преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь) почти всегда позволяет быстро достичь ремиссии.
Другие опосредованные опухолью гломеру-лопатии включают очаговый и сегментарный гломерулосклероз (при хроническом лимфолей-козе, Т-клеточной лимфоме и остром миелолей-козе), иммуноглобулин А-нефропатию (при раке легкого, ОГШ, раке поджелудочной железы и липосаркоме) и мембранопролиферативный гломерулонефрит (при хроническом лимфолей-козе, лимфоме Беркитта и других лимфомах,
волосатоклеточном лейкозе и меланоме) [62]. Лечение заключается в терапии кортикостерои-дами, часто в сочетании с цитостатиками.
Микрососудистая патология. Гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, тромбоцитопения и острая почечная недостаточность) наиболее часто возникает после химиотерапии, например, митомицином С, однако может быть следствием и опухолевого процесса. Сочетается как с гемангиомой и гемангиоэндо-телиомой, так и со злокачественными заболеваниями (острый промиелоцитарный лейкоз, рак простаты, желудка и поджелудочной железы) [57]. Почечный васкулит вторично возникает и в результате криоглобулинемии при гепатоцел-люлярной карциноме и сопутствующем гепатите С [62].
Опухолевая инфильтрация. По данным исследователей, почки при опухолевом процессе часто инфильтрируются или поражаются метастатически, так, у 40—60% больных лейкозом на вскрытии отмечается инфильтрация почек [93]. В последнее время определена связь между поражением опухолью костного мозга и инфильтрацией почек. Так, при лейкозах поражение почек имеет инфильтративный характер, в то время как для лимфогранулематоза и не-ходжкинских лимфом характерно узелковое билатеральное поражение почечной ткани [93]. Лечение опухоли часто приводит к реверсии поражения почек. К другим паранеопластическим тубулярным поражениям относят преципитацию белков, парапротеиновые нефропатии, поражение уратами и последствия гиперкальциемии.
Кожные паранеопластические синдромы
Существует большая группа кожных синдромов, каждый из которых может быть первым и единственным проявлением скрытой опухоли или возникать при уже диагностированном опухолевом процессе (табл. 4). При наличии кожного паранеопластического синдрома принципиально провести полноценное комплексное обследование по поводу опухоли. Начальная диагностика включает сбор медицинской информации, объективное обследование и стандартные лабораторные тесты. Затем проводятся исследования, уточняющие характер выявленных изменений. В первую очередь следует про-
водить диагностический поиск в рамках группы опухолей, наиболее часто сочетающихся с возникшим синдромом.
Эритема. Кольцевидная эритема представляет собой быстро прогрессирующие эритема-тозные кольцевидные высыпания с частично отслаивающимися чешуйками на туловище и проксимальных отделах конечностей. Она предшествует другим проявлениям опухоли в 80% случаев и возникает при злокачественных опу-
холях легкого, молочной железы, матки, желудочно-кишечного тракта [97].
Паранеопластическая некролитическая мигрирующая эритема возникает исключительно при глюкагономе и характеризуется эритематоз-ными макулами и папулами на лице, животе, промежности и ягодицах, прогрессирующими до везикул и некроза. Кожа обычно очищается после удаления опухоли. В рамках симптоматической терапии оптимально применение соматоста-
Таблица 4
Кожные паранеопластические синдромы
Синдром Характеристика Опухоль
Эритемы Кольцевидная эритема Злокачественные новообразования молочной железы, легкого, желудочно-кишчного тракта и матки
Некролитическая мигрирующая эритема Глюкагонома
Преходящая эритема Лейкоз, медуллярный рак щитовидной железы, рак почки
Эксфолиативный дерматит Лимфома
Многоочаговый ретикулогистиоцитоз Рак поджелудочной железы, легкого и меланома
Черный акантоз Патогенез неясен Рак желудка, легкого, молочной железы, матки и яичника
Меланоз Патологическое отложение меланина Опухоли, продуцирующие адренокортикотропный гормон
Симптом Лезера-Трела Себорейный кератоз, который может сочетаться с черным акантозом Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта
Паранеопластический акрокератоз (синдром Базе) Перекрестные противоопухолевые аутоиммунные реакции, выработка факторов роста Плоскоклеточный рак пищевода, головы и шеи, рак легкого и молочной железы
Болезнь Педжета Болезнь Педжета молочной железы Рак молочной железы
Экстрамаммарная болезнь Педжета Опухоли матки, прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища и простаты
Синдром Свита Гиперсенсибилизация организма Лейкозы и другие миело- и лимфопролиферативные заболевания
Гангренозная пиодермия Лимфоцитарный васкулит и нейтро-фильная инфильтрация кожи Базально-клеточный, плоскоклеточный рак и Т-лим-фомы
Паранеопластическая пузырчатка Антитела к десмосомальным элементам, лектину и др. Лимфомы, тимома и хронический лимфолейкоз
Приобретенный ихтиоз Патогенез неясен Лимфогранулематоз, лимфома, множественной ми-елома и др.
Паранеопластический дерматомиозит Сочетанное поражение кожи и мышечной активности проксимальных отделов конечностей Новообразования гениталий женщин и дыхательных путей у обоих полов
Пахидермопериостоз Патогенез неясен Бронхогенная карцинома.
Приобретенный гипертрихоз Патогенез неясен Рак легкого, ободочной кишки, мочевого пузыря, яичника, матки и поджелудочной железы
Отложения амилоида Отложения амилоида с поражением кожи и макроглоссией Множественная миелома или макроглобулинемия Вальденстрема
Синдром Торре Множественные новообразования сальных желез Аденокарцинома желудочно-кишечного тракта и мочеполовых путей, лимфома
тина, поскольку последний подавляет секрецию глюкагона [21].
Преходящая эритема — эпизодическое покраснение кожи лица и шеи, длящееся несколько минут. Обычно преходящая эритема связана с карциноидным синдромом, лейкозом, медуллярным раком щитовидной железы, почечно-кле-точным раком и другими злокачественными новообразованиями [71,110]. Медиаторами синдрома считаются такие вазоактивные пептиды, как серотонин.
Эксфолиативный дерматит характеризуется распространенным шелушением с образованием чешуек на коже и эритемой. Как правило, ассоциируется с кожной Т-клеточной лимфомой, может возникать и при других лимфомах [75].
Многоочаговый ретикулогистиоцитоз проявляется в виде болезненных узлов в области суставов, часто с тяжелым артритом. Сочетается со злокачественными новообразованиями в 28% случаев, в том числе раком поджелудочной железы, плоскоклеточным раком легкого и метастатической меланомой. Патогенетически синдром обусловлен повреждающим действием проте-иназ. Эффективно лечение кортикостероида-ми, нестероидными противовоспалительными средствами и иммуносупрессивными препаратами [83].
Пигментация и кератоз. Черный акантоз представляет собой дерматоз в виде сероватых бархатистых доброкачественных бляшек и гиперпигментации кожи шеи, подмышечных впадин, анальной, паховой области и сгибательной поверхности. Злокачественные (при злокачественных новообразованиях) и доброкачественные формы (у детей) внешне очень схожи, однако злокачественная форма быстро прогрессирует и часто сопровождается зудом. Злокачественная форма может быть на фоне полного благополучия пациента, а также возникать одновременно или позже опухоли. Наиболее часто черный акантоз связан с аденокарциномой желудочно-кишечного тракта (рак желудка), реже с аде-нокарциномой легкого, молочной железы, яичника и злокачественными новообразованиями кроветворной системы [23,72]. Патогенез синдрома до настоящего времени точно не известен. Черный акантоз часто сопровождают рубцовые изменения ладоней. У больных утолщена кожа ладоней с выраженным гиперкератозом, бархатистой текстурой и коричневой гиперпигмента-
цией [26]. Рубцовые изменения чаще возникают у больных раком легкого и желудка.
Меланоз вызван патологическим отложением меланина, что выражается диффузной серо-коричневой пигментацией кожи [91]. Меланоз часто отмечается в верхнем отделе тела, подверженном действию света до или после диагностики первичной меланомы. Гистологически определяются гранулы меланина в периваскулярных или интерстициальных меланофагах, свободные гранулы также могут находиться в дерме. Меланоз может возникать в результате метаболизма опухолей, продуцирующих адренокортикотроп-ный гормон [74].
Симптом Лезера-Трела характеризуется появлением или прогрессированием уже существующего себорейного кератоза на фоне опухолевого процесса. Наиболее часто сопутствует аденокарциноме желудка, реже — лимфоме, опухоли молочной железы, ободочной кишки и плоскоклеточному раку [47]. Противоопухолевое лечение приводит к инволюции себорейного кератоза.
Паранеопластический акрокератоз, или синдром Базе, — эритематозные, иногда цианотич-ные шелушащиеся кожные высыпания, парони-хии и дисплазия ногтей. В большинстве случаев возникает у мужчин. Ассоциирован с плоскоклеточным раком пищевода, головы и шеи, раком легкого и раком молочной железы [85,102]. Синдром часто предшествует другим проявлениям опухоли. Патогенетической основой патологии считаются перекрестные иммунные реакции с базальной мембраной и опухолевыми антигенами, а также образование опухолью факторов роста (ЮР-1 или трансформирующий фактор роста-а) [95].
Болезнь Педжета молочной железы характеризуется эритематозными кератозными наложениями вокруг ареолы, соска или окружающей ткани железы и связана с раком молочной железы [10]. Экстрамаммарная болезнь Педжета является эритематозным экссудативным дерматитом в области вульвы у женщин, гениталий у мужчин и в перианальной области у обоих полов, связана с опухолью в половине случаев (опухоль матки, прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища и простаты). В большинстве случаев дерматоз локализуется в той же регионарной зоне, что и опухоль.
Нейтрофильный дерматоз. Синдром Свита проявляется лихорадкой, нейтрофилией и появлением эритематозных выступающих болезненных кожных бляшек на лице, шее и верхних конечностях. Гистологически определяется инфильтрация дермы хорошо дифференцированными нейтрофилами (в отличие от поражения кожи при лейкозе, когда определяются миелобласты). Связь с опухолью выявляется у 20% больных. Острый миелолейкоз является наиболее частой причиной синдрома, реже он обусловлен другими миелопролиферативными и лимфопролиферативными заболеваниями [28]. Синдром Свита может на годы предшествовать выявлению опухоли. Патогенетической основой считается гиперчувствительность организма, что подтверждается быстрым выраженным эффектом терапии кортикостероидами.
Гангренозная пиодермия представляет собой фурункулоподобные инфильтраты на коже, не-кротизирующиеся в центре с образованием эксцентрически растущих язв с воспалительным валиком и гнойным абсцедирующим дном. Гистологически лимфоцитарный васкулит и ней-трофильная инфильтрация. Гангренозная пиодермия встречается при базально-клеточном и плоскоклеточном раке, а также при кожных Т-клеточных лимфомах [27].
Буллезные поражения кожи. Паранеоплас-тическая пузырчатка наиболее часто возникает при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, включая лимфомы и хронический лимфолейкоз, болезнь Кастлемена, тимому, мак-роглобулинемию Вальденстрема и веретенокле-точный рак [7, 36]. Возникает после проявления опухоли в 2/3 случаев. У больных образуются болезненные язвы и лихенизация кожи, а также стоматит. Часто вовлекаются внутренние органы, а в 30% случаев наступает летальный исход вследствие дыхательной недостаточности [76]. У больных определяются антитела к де-смосомальным элементам, лектину, десмоглеи-нам 1 и 3, антигену буллезной пузырчатки I [8,21,77]. Течение уже возникшего заболевания прогрессирующее и не зависит от опухолевого процесса. Оправдано применение корти-костероидов и циклоспорина [7,36].
Другая паранеопластическая патология кожи. Приобретенный ихтиоз характеризуется генерализованной сухой, потрескавшейся кожей, гиперкератозом и образованием ромбовид-
ных чешуек на разгибательной поверхности. Наиболее часто возникает при болезни Ходж-кина, реже при лимфомах, множественной ми-еломе, саркоме Капоши [117]. Синдром, как правило, не относится к первым проявлениям опухолевого процесса. В качестве симптоматического лечения эффективны смягчающие кожу препараты местного действия и кератолитики.
Дерматомиозит может быть идиопатическим (75%) или паранеопластическим (25%). Характеризуется гелиотропной сыпью кожи в пе-риорбитальной области и папулами Готтрона (эритематозные папулы на разгибательной поверхности суставов, где также могут образовываться телеангиэктазии), сопровождается мышечной слабостью проксимального отдела конечностей, зудом кожи головы, околоногтевой телеангиэктазией и эритемой [94]. Дерматоми-озит наиболее часто наблюдается при новообразованиях гениталий у женщин и дыхательных путей у обоих полов [21]. Может быть первым признаком опухолевого процесса или возникать позднее.
Пахидермопериостоз характеризуется пери-остальным образованием новой костной ткани, утолщением концевых фаланг пальцев по типу барабанных палочек, огрублением черт лица с появлением морщин, утолщением и сальностью кожи лица и лба, избыточной потливостью [115]. Причина синдрома неизвестна, однако чаще всего он возникает при бронхогенной карциноме.
Приобретенный гипертрихоз сопровождается появлением пушковых волос на всей поверхности тела. Чаще всего возникает при раке легкого, реже при опухолях ободочной кишки, мочевого пузыря, яичника, матки и поджелудочной железы [46].
Зуд также может быть первым признаком существующей опухоли или клиническим проявлением ранее диагностированной опухоли. Чаще возникает при лимфогранулематозе, реже при истинной полицитемии, кожной Т-клеточ-ной лимфоме и других заболеваниях [59]. Выраженный зуд в ноздрях описан у больных с опухолью головного мозга в поздней стадии.
У некоторых онкологических больных возникают отложения амилоида, которые могут проявляться макроглоссией, поверхностными вос-ковидными желтыми или розовыми возвышающимися на коже узелками. Синдром характерен
для множественной миеломы или макроглобу-линемии Вальденстрема.
Синдром Торре представляет собой множественные новообразования сальных желез в сочетании с висцеральными опухолями [37]. Патология возникает при аденокарциноме желудочно-кишечного тракта (ободочной кишки) и мочеполовых путей или лимфоме.
Паранеопластическое поражение кожи может возникать также при сочетании опухолей висцеральных органов с наследственными заболеваниями (синдромы Гарднера, Блума и Вис-котта—Олдриджа, нейрофиброматоз Реклинг-хаузена, анемия Фанкони и др.).
Другие паранеопластические синдромы
Гипертрофическая узелковая остеоартро-
патия. Принципы диагностики, классификации и оценки данного синдрома были выработаны в 1992 г. [64]. Основными критериями являются утолщение концевых фаланг пальцев и периос-тоз. Утолщение представляет собой разрастание мягких тканей паронихия, сочетающегося с деформацией в месте соединения ногтя и кожи. Состояние может прогрессировать до выступающего бульбарного увеличения дистальных отделов пальцев, представляющего собой увеличение сосудистой и соединительной тканей. Пери-остоз является периостальной пролиферацией трубчатых костей, особенно большеберцовой и бедренной. Неполный синдром включает только утолщение концевых фаланг пальцев или только периостоз в сочетании с любыми малыми проявлениями синдрома (суставной выпот, себорея, фолликулит, гипергидроз, гипертрофическая гастропатия, акроостеолиз) [67].
Гипертрофическая остеоартропатия подразделяется на первичную и вторичную, генерализованную и локализованную. Локализованная форма возникает у больных с гемиплегией, аневризмой, инфекционным артритом и открытым артериальным протоком. Генерализованная форма имеет место при легочных, кардиальных, печеночных, кишечных заболеваниях и патологии средостения. Из опухолей чаще всего сопровождают немелкоклеточный рак легкого и метастатическое поражение легких (табл. 5). Из опухолей средостения — рак пищевода, тимому,
Таблица 5
Прочие паранеопластические синдромы
Синдром Характеристика
Опухоль
Гипертрофи- Локализованная Рак легкого, метастатическая узел- и генерализо- ческое поражение легоч-ковая остео- ванная формы ной ткани, опухоли орга-артропатия нов средостения (рак пи-
щевода, тимома и др.)
Лихорадка Действие пироге- Почечно-клеточный
нов (цитокины) рак, гепатома, неходж-кинские лимфомы, острые лейкозы, остеосар-кома, саркома мягких тканей и др.
первичные медиастинальные опухоли, метастатическое поражение средостения.
Как и при многих других паранеопластичес-ких синдромах лечение опухоли приводит к разрешению синдрома. Однако при раке легкого чаще всего имеет место значительное распространение заболевания, лечение его затруднительно. У больных с выраженным болевым синдромом эффективны нестероидные противовоспалительные средства [65]. Менее эффективно лечение при других артритах, например, терапия колхицином или операция [66]. Довольно часто синдром резистентен к лечению, и его прогрессирование может приводить к инвалиди-зации больного.
Лихорадка. На фоне опухолевого процесса у 30% онкологических больных возникает лихорадочное состояние, причем часто при сопутствующей инфекции [1, 42]. Причиной лихорадки являются опухолевый процесс, инфекция, реакция на лекарства, реакция на компоненты крови и аутоиммунные состояния. Подтверждает или исключает инфекционный процесс как причину лихорадки наличие/отсутствие нейтро-пении. У больных с лейкопенией инфекция вызывает более двух третей лихорадочных состояний, тогда как при нормальном содержании лейкоцитов инфекционные заболевания более редки [81].
Считается, что опухоль продуцирует цитокины (ИЛ-1, -6, интерферон), вызывающие лихорадку в отсутствие инфекционного процесса [28,52]. Чаще всего лихорадка сопутствует по-чечно-клеточному раку [38]. При гепатоме лихорадка возникает в трети случаев [11]. При болезни Ходжкина возникает лихорадка Пел-Эб-
штейна, что является важным прогностическим фактором. Реже лихорадка имеет место при не-ходжкинских лимфомах [54], острых лейкозах, остеосаркоме, предсердной миксоме, раке надпочечника, феохромоцитоме и опухоли гипоталамуса.
Самое важное при лихорадке диагностировать сопутствующую инфекцию, которая может быть жизнеугрожающей для больных с выраженной нейтропенией. Для исключения инфекции применяют тест с нестероидными противовоспалительными средствами. Кортикостерои-ды, ингибирующие синтез простагландина E2 и транскрипцию РНК при синтезе пирогенных цитокинов, являются и эффективными антипиретиками.
ЛИТЕРАТУРА
1. Виноградов А.В. Дифференциальный диагноз внутренних болезней. М.: МИА, 2001.
2. Джон Ф. Лейкок, Питер Г. Вайс. Основы эндокринологии. Перевод В.И. Кандрора. Под ред. И.И. Дедова. М.: Медицина, 2000.
3. Кэри Ч., Ли X., Велтье К. (ред.) Терапевтический справочник Вашингтонского университета. Перевод с английского: Э.А. Антух, Д.С. Беневоленский и др. М.: Практика, 2000.
4. Лавин Н. (ред.) Эндокринология. Перевод с английского: В.И. Кандрор, Э.А. Антух, Т.Г. Горлина. М.: Практика, 1999.
5. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. М.: Гэотар-Меди, 2000.
6. Anderson T., Waldmann T.A., Javadpour N. et al. Testicular germ-cell neoplasms: recent advances in diagnosis and therapy // Ann. Intern. Med. 1979. Vol. 90. P. 373.
7. Anhalt G.J. Paraneoplastic pemphigus // Adv. Dermatol. 1997. Vol. 12. P. 77.
8. Amagai M., Nishikawa T., Nousari H.C. et al. Antibodies against desmoglein 3 (pemphigus vulgaris antigen) are present in sera from patients with paraneoplastic pemphigus and cause acantholysis in vivo in neonatal mice // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 102. P. 775.
9. Argiles J.M., Moore-Carrasco R., Fuster G. et al. Cancer cachexia: molecular mechanisms // Int. J. Bio-chem. Cell Biol. 2003. Vol. 35. P. 405.
10. Ashikari R., Park K., Huvos A.G. et al. Paget's disease of the breast // Cancer 1970. Vol. 26. P. 680.
11. Ashraf S.J., Arya S.C., El-Sayed M. et al. A profile of primary hepatocellular carcinoma patients in the Gizan area of Saudi Arabia // Cancer. 1986. Vol. 58. P. 2163.
12. Avgerinos P.C., Wanovski J.A., Oldfield E.H., et al. The metyrapone and dexamethasone suppression tests for the differential diagnosis of the adrenocorticotropin-dependent Cushing syndrome: a comparison // Ann. Intern. Med. 1994. Vol. 121. P. 318.
13. Ayus J., Krothapali R., Arieff A. Treatment of symptomatic hyponatremia and its relation to brain damage // New. Engl. J. Med. 1987. Vol. 317. P. 1190.
14. Bender R.A., Weintraub B.D., Rosen S.W. Prospective evaluation of two tumor-associated proteins in pancreatic adenocarcinoma // Cancer. 1979. Vol. 45. P. 591.
15. Blackman M.R., Rosen S.W., Weintraub B.D. Ectopic hormones // Adv. Intern. Med. 1978. Vol. 23. P. 85.
16. Blackman M.R., Weintraub B.D., Rosen S.W. et al. Human placental and pituitary glycoprotein hormones and their subunits as tumor markers: a quantitative assessment // J. Natl. Cancer Inst. 1980. Vol. 65. P. 81.
17. Bodel P., Ralph P., Wenc K. et al. Endogenous pyrogen production by Hodgkin's disease and human histiocytic lymphoma cell lines in vivo // J. Clin. Invest. 1980. Vol. 65. P. 514.
18. Body J.J. The syndrome of anorexia-cachexia // Curr. Opin. Oncol. 1999. Vol. 11. P. 255.
19. Boizel R., Labat F., Bachelot I. et al. Acromegaly due to a growth hormone releasing hormone secreting bronchial carcinoid tumor. Further information on the abnormal responsiveness of the somatotroph cells and their recovery after successful treatment // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. Vol. 64. P. 304.
20. Bolognia J.L. Bazex's syndrome // Clin. Dermatol. 1993. Vol. 11. P. 37.
21. Boyce S., Harper J. Paraneoplastic dermatoses // Der-matol. Clin. 2002. Vol. 20. P. 523.
22. Broder L.E., Weintraub B.D., Rosen S.W. et al. Pla-cental proteins and their subunits as tumor markers in prostatic carcinoma // Cancer. 1977. Vol. 40. P. 211.
23. Brown J., Winkelmann R.K. Acanthosis nigricans, a study of 90 cases // Medicine 1968. Vol. 47. P. 33.
24. Carbo N., Busquets S., Van Royen M. et al. TNF- is involved in activating DNA fragmentation in skeletal muscle // Brit. J. Cancer 2002. Vol. 86. P. 1012.
25. Cave W.T. Jr., Dunn J.T. Choriocarcinoma with hyperthyroidism: probable identity of the thyrotropin with human chorionic gonadotropin // Ann. Intern. Med. 1976. Vol. 85. P. 60.
26. Cohen R.P., Grossman M.E., Almeida L. et al. Tripe palms and cancer // Clin. Dermatol. 1993. Vol. 11. P. 165.
27. Cohen P., Kurzrock R. Mucocutaneous paraneoplastic syndromes // Semin. Oncol. 1997. Vol. 24. P. 334.
28. Cohen P.R., Talpaz M., Kurzrock R. Malignancy-associated Sweet's syndrome // J. Clin. Oncol. 1988. Vol. 6. P. 1887.
29. Concise Clinical Oncology. Ed. by Clive Peedell. Elsevier. 2005.
30. Crapo L. Cushing's syndrome: a review of diagnostic tests // Metabolism. 1979. Vol. 28. P. 955.
31. Davda R., Seddon B.M. Mechanisms and Management of Non-islet Cell Tumour Hypoglycaemia in Gastrointestinal Stromal Tumour: Case Report and a Review of Published Studies // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol). 2007. Vol. 19. № 4. P. 265-8.
32. De Herder W.W., Krenning E.P., Malchoff C.D. et al. Somatostatin receptor scintigraphy: its value in tumor localization in patients with Cushing's syndrome caused by ectopic corticotropin or corticotropin-releasing hormone secretion // Amer. J. Med. 1994. Vol. 96. P. 305.
33. Della G., Cuna R., Pelligini A. et al. Effect of methyl-prednisolone sodium succinate on quality of life in preter-minal cancer patients: a placebo-controlled, multicenter study // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1989. 25. P. 1817.
34. DeWys W.D., Begg D., Lavin P.T. et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients // Amer. J. Med. 1980. Vol. 69. P. 491.
35. Dinarello C., Cannon J., Wolff S., et al. Tumor necrosis factor (cachectin) is an endogenous pyrogen and induces production of interleukin 1 // J. Exp. Med. 1986. Vol. 163. P. 1433.
36. Duparc A., Boivin S., Gilbert D., Piette F., Delaporte E. Paraneoplastic pemphigus with pemphigus vegetans-like lesions revealing non-Hodgkin lymphoma. Europ. J. Dermatol. 2006. Vol. 16. № 6. P. 698-9.
37. Finan M.C., Connolly S.M. Sebaceous gland tumors and systemic disease: a clinicopathologic analysis // Medicine, 1984. Vol. 63. P. 232.
38. Friocourt L., Jouquan J., Khoury S. et al. Fever in adult renal cancer // Renal tumors: proceedings of the first international symposium on kidney tumors. New York: Alan R. Liss, 1982. 283 p.
39. Gessi M., Monego G., Calviello G., Lanza P., Giangasp-ero F., Silvestrini A., Lauriola L., Ranelletti F.O. Human parathyroid hormone-related protein and human parathyroid hormone receptor type 1 are expressed in human medulloblastomas and regulate cell proliferation and apoptosis in medulloblastoma-derived cell lines // Acta Neuropathol. (Berl). 2007, Mar 20.
40. Glover D., Glick J. Metabolic oncologic emergencies // CA Cancer J. Clin. 1987. Vol. 37. P. 302.
41. Gorden P., Hendricks C.M., Kahn C.R. et al. Hypoglyc-emia associated with non-islet cell tumor and insulin like growth factors // New. Engl. J. Med. 1981. Vol. 305. P. 1452.
42. Greenberg S.B., Taber L. Fever of unknown origin // Mackowiak P.A., ed. Fever: basic mechanisms in management. New York: Raven Press, 1991. P. 183.
43. Harvey K.B., Bothe A., Blackburn G.L. Nutritional assessment and patient outcome during oncologic therapy // Cancer. 1979. Vol. 43. P. 2065.
44. Hashizume T., Kiryu H., Noda K. et al. Glucagonoma syndrome // J. Amer. Acad. Dermatol. 1988. Vol. 19. P. 377.
45. Hays R. Alteration in luminal membrane structure by anti-diuretic hormone // Amer. J. Physiol. 1983. Vol. 245. P. 289.
46. Hegedus S.I., Schorr W.F. Acquired hypertrichosis lanuginosa and malignancy // Arch. Dermatol. 1972. Vol. 106. P. 84.
47. Holdiness M.R. The sign of Leser-Trnlat // Int. J. Dermatol. 1986. Vol. 25. P. 564.
48. Jeffcoate W.J., Rees L.H., Tomlin S. et al. Metyrapone in the long-term management of Cushing's disease // BMJ, 1977. Vol. 2. P. 215.
49. Kahn C.R., Rosen S.W., Weintraub B.D. et al. Ectop-ic production of chorionic gonadotropin and its subunits by islet cell tumors: a specific marker for malignancy // New Engl. J. Med. 1977. Vol. 197. P. 565.
50. Kaul M., Silverberg M., Dicarlo E.F., Schneider R., Bass A.R., Erkan D. Tumor-induced osteomalacia // Clin. Rheumatol. 2007.
51. Kellner O., Voigt W., Schneyer U. et al. HCG induced hyperthyreosis in germ cell cancer // Anticancer Res. 2000. Vol. 20. P. 5135.
52. Kenimer J.G., Hershman J.M., Higgins H.P. The thy-rotropin in hydatidiform moles is human chorionic gona-dotropin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975. Vol. 40. P. 481.
53. Kiang D.T., Bauer G.E., Kennedy B.J. Immunoassaya-ble insulin in carcinoma of the cervix associated with hypoglycemia. Cancer. 1973. Vol. 31. P. 801.
54. Larson E.B., Featherstone H.J., Petersdorf R.G. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970-1980 // Medicine. 1982. Vol. 61. P. 269.
55. Lee J.C., Yamauchi H., Hopper J. The association of cancer and nephrotic syndrome // Ann. Intern. Med. 1966. Vol. 64. P. 41.
56. Leinung M.C., Young W.F. Jr, Whitaker M.D., et al. Diagnosis of corticotropin-producing bronchial carcinoid tumors causing Cushing's syndrome // Mayo Clin. Proc. 1990. Vol. 65. P. 1315.
57. Lesesne J., Rothschild N., Erickson B. Cancer-associated hemolytic-uremic syndrome: analysis of 85 cases from a national registry. J. Clin. Oncol. 1989. Vol. 7. P. 781.
58. Liddle G.W., Island D.P., Ney R.L. et al. Non-pituitary neoplasms and Cushing's syndrome // Arch. Intern. Med. 1963. Vol. 11. P. 471.
59. Lober C.W. Should the patient with generalized pruritus be evaluated for malignancy? J. Amer. Acad. Dermatol. 1988. Vol. 19. P. 350.
60. Lokich J.J. The frequency in clinical biology of ectopic hormone syndromes of small cell carcinoma. Cancer. 1982. Vol. 50. P. 2111.
61. MacMahon H.E., Brown P.A., Shen E.M. Acinar cell carcinoma of the pancreas with subcutaneous fat necrosis. Gastroenterology. 1965. Vol. 49. P. 555.
62. Maesaka J., Mittel S., Fishbane S. Paraneoplastic syndromes of the kidney. Semin. Oncol. 1997. Vol. 24. P. 373.
63. Maltoni M., Nanni O., Scarpi E. et al. High-dose progestins for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of randomised clinical trials // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12. P. 289.
64. Martinez-Lavin M., Matucci-Cerinic M., Jajic I. et al. Hypertrophic osteoarthropathy: consensus on its definition, classification, assessment and diagnostic criteria // J. Rheumatol. 1993. Vol. 20. P. 1386.
65. Martinez-Lavin M., Weisman M.H., Pineda C.J. Hyper-trophic osteoarthropathy // Schumacher H.R. Jr, ed. Primer on rheumatic diseases, 9th ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1988. P. 240.
66. Matucci-Cerinic M., Ceruso M., Lotti T. et al. The medical and surgical treatment of finger clubbing and hypertrophic osteoarthropathy. A blind study with col-chicine and a surgical approach to finger clubbing resection // Clin. Exp. Rheumatol. 1992. Vol. 10. № 7. P. 67.
67. Matucci-Cerinic M., Lotti T., Jajic I., et al. The clinical spectrum of pachydermoperiostosis (primary hypertrophic osteoarthropathy) // Medicine 1991. Vol. 70. P. 208.
68. Menell J.S., Cesarman G.M., Jacovina A.T. et al. Annexin II and bleeding in acute promyelocytic leukemia // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 994.
69. Misbin R.I., Canary J., Willard D. Aminoglutethimide in the treatment of Cushing's syndrome // J. Clin. Pharmacol. 1976. Vol. 16. P. 645.
70. Moldawer L.L., Copeland E.M. Proinflammatory cytokines, nutritional support, and the cachexia syndrome: interactions and therapeutic options // Cancer. 1997. Vol. 79. P. 1828.
71. Murray J.S., Paton R.R., Pope C.E. Pancreatic tumor associated with flushing and diarrhea // New Engl. J. Med. 1961. Vol. 264. P. 436.
72. Munoz Diaz F., Garcia Carrasco C., Monge Romero M.I., de Dios Arrebola Garcia J., Soria Monge A. Acan-thosis nigricans as the initial paraneoplastic manifestation of gastric adenocarcinoma // Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 30. № 1. P. 15-8.
73. Mussig K., Horger M., Haring H.U., Wehrmann M. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion and ectopic ACTH production in small cell lung carcinoma // Lung. Cancer. 2007.
74. Nelson D.H., Meakin J.W., Thorn G.W. et al. ACTH-producing pituitary tumors following adrenalectomy for Cushing's syndrome // Ann. Intern. Med. 1960. Vol. 52. P. 560.
75. Nicolis G.D., Helwig E.B. Exfoliative dermatitis: a clin-icopathologic study of 135 cases // Arch. Dermatol. 1973. Vol. 108. P. 788.
76. Nieman L.K., Chrousos G.P., Oldfield E.H. et al. The ovine corticotropin-releasing hormone stimulation test and the dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of Cushing's syndrome // Ann. Intern. Med. 1986. Vol. 105. P. 862.
77. Nousari H., Anhalt G. Pemphigus and bullous pemphigoid // Lancet 1999. 354. P. 667.
78. Odell W.D., Wolfsen A.R. Humoral syndromes associated with cancer // Ann. Rev. Med. 1978. Vol. 29. P. 379.
79. Oldfield E.H., Doppman J.L., Nieman L.K. et al. Petro-sal sinus sampling with and without corticotropin-re-leasing hormone for the differential diagnosis of Cush-ing's syndrome // New Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 897.
80. Pass H.I., Doppman J., Nieman L. et al. Management of the ectopic ACTH-syndrome due to thoracic carci-noids: the HIH experience and review of the world literature // Ann. Thorac. Surg. 1990. Vol. 50. P. 52.
81. Pizzo P.A., Robichaud K.J., Wesley R. et al. Fever in the pediatric and young adult patient with cancer // Medicine. 1982. Vol. 61. P. 153.
82. Pujol J., Viladrich M., Rafecas A. et al. Laparoscopic adrenalectomy. A review of 30 initial cases // Surg. En-dosc. 1999. Vol. 13. P. 488.
83. Rapini R. Multicentric reticulohistiocytosis // Clin. Dermatol. 1993. Vol. 11. P. 107.
84. Raskin P., McClain C.J., Medsger T.A. Hypocalcemia associated with metastatic bone disease // Arch. Intern. Med. 1973. Vol. 132. P. 539.
85. Richard M., Giroux J.M. Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex's syndrome) // J. Amer. Acad. Dermatol. 1987. Vol. 16. P. 178.
86. Ron D., Powers A., Pandian M. et al. Increased IGF-II production and consequent suppression of GH secretion: a dual mechanism for tumor-induced hypoglycemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. Vol. 68. P. 701.
87. Rosen S.W., Weintraub B.D., Vaitukaitis J.L. et al. Pla-cental proteins and their subunits as tumor markers // Ann. Intern. Med. 1975. Vol. 82. P. 71.
88. Ryan E.A., Reiss E. Oncogenous osteomalacia. Review of the world literature of 42 cases and report of two new cases // Amer. J. Med. 1984. Vol. 77. P. 501.
89. Schwartz W.B., Bennet W., Curelop S. et al. A syndrome of renal sodium loss in hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of anti-diuretic hormone // Amer. J. Med. 1957. Vol. 23. P. 529.
90. Schwartz M., Jarnum S. Protein losing gastroenteropa-thy: hypoproteinemia due to gastrointestinal protein loss of varying aetiology, diagnosed by means of 131I-albu-min // Dan. Med. Bull. 1961. Vol. 8. P. 1.
91. Sexton M, Snyder CR. Generalized melanosis in occult primary melanoma // J. Amer. Acad. Dermatol. 1989. Vol. 20. P. 261.
92. Silvert C.K., Rossini A.A., Ghazvinian S. et al. Tumor hypoglycemia: deficient splanchnic glucose output and deficient glucagon secretion // Diabetes. 1976. Vol. 25. P. 202.
93. Shapiro J.H., Ramsay C.G., Jacobson H.G. et al. Renal involvement in lymphomas and leukemias in adults // AJR Amer. J. Roentgenol. 1962. Vol. 88. P. 928.
94. Sigurgeirsson B., Lindelöf B., Edhag O., et al. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis // New Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. P. 363.
95. Siris E.S., Clemens T.L., Dempster D.W. et al. Tumor-induced osteomalacia. Kinetics of calcium, phosphorus, and vitamin D metabolism and characteristics of bone histomorphometry // Amer. J. Med. 1987. Vol. 82. P. 307.
96. Sluiter W.J., Marrink J., Houwen B. Monoclonal gam-mopathy with an insulin binding IgG(k) M-component associated with severe hypoglycemia // Brit. J. Haema-tol. 1986. Vol. 62. P. 679.
97. Solomon H. Erythema gyratum repens // Arch. Derma-tol. 1969. Vol. 100. P. 639.
98. Steiner H., Dahlback O., Waldenstrom J. Ectopic growth-hormone production and osteoarthropathy in carcinoma of the bronchus // Lancet. 1968. Vol. 1. P. 783.
99. Strasser F., Bruera E.D. Update on anorexia and cancer // Hematol. Oncol. Clin. North Amer. 2002. Vol. 16. P. 589.
100. Strygler B., Nicor M.J., Santangelo W.C. et al. Alphal-anti-trypsin excretion in stool in normal subjects and in patients with gastrointestinal disorders // Gastroenterology. 1990. Vol. 99. P. 13S0.
101. Stuart C.A., Prince M.J., Peters E.J. et al. Insulin receptor proliferation: a mechanism for tumor-associated hypoglycemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 19S6. Vol. бЗ. P. ST9.
102. Taher M., Grewal P., Gunn B., Tonkin K., Lauzon G. Acrokeratosis paraneoplastica (bazex syndrome) presenting in a patient with metastatic breast carcinoma: possible etiologic role of zinc. J. Cutan. Med. Surg. 200T. Vol. 11. № 2. P. TS-S3.
103. Terzolo M., Reimondo G., Ali A. et al. Ectopic ACTH syndrome: molecular basis and clinical heterogeneity // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12. № 2. P. S3.
104. The Gale Encyclopedia of Cancer: A guide to cancer and its treatment. 2-nd edition. Ed. by Jacqueline E. Longe. Thomson Gale. 2005.
105. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Seventeenth Edition. Ed. by M.H. Beers, M.D., R. Berkow, M.D. Merck & Co: 2001.
106. Todorove P., Carink J., MeDevitt B. et al. Characterization of cancer cachectic factor. Nature l999. Vol. 22. P. T39.
l0T. Wajchenberg B.L., Mendonca B.B., Liberman B. et al. Ectopic adrenal corticotropic hormone syndrome. En-docr. Rev. 1994. Vol. 15. P. T52.
10S. Wajchenberg B.L., Mendonca B.B., Liberman B., et al. Ectopic ACTH syndrome // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1995. Vol. 53. P. 139.
109. Waldmann T.A. Protein losing enteropathy // Gastro-enterology. 19бб. Vol. 50. P. 422.
110. Wilkin J.K. Flushing reactions: consequences and mechanisms // Ann. Intern. Med. 19S1. Vol. 95. P. 46s.
111. Williams C.L., Hay J.E., Huiatt T.W. et al. Paraneo-plastic IgG striational autoantibodies produced by clon-al thymic B cells and in serum of patients with myasthenia gravis and thymoma react with titin // Lab. Invest. 1992. Vol. 66. P. 331.
112. Winquist E.W., Laskey J., Crump M. et al. Ketocona-zole in the management of paraneoplastic Cushing's syndrome secondary to ectopic adrenal corticotropin production // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13. P. 15T.
113. Veyradier A., Jenkins C.S., Fressinaud E. et al. Acquired von Willebrand's syndrome: from pathophysiolo-gy to management // Thromb Haemost. 2000. Vol. 84. P. 1T5.
114. Vignati F., Loli P. Additive effect of ketoconazole and octreotide in the treatment of severe adrenocorticotro-pin-dependent hypercortisolism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81. P. 2885.
115. Vogl A., Goldfischer S. Pachydermoperiostosis. Primary or idiopathic hypertrophic osteoarthropathy // Amer. J. Med. 1962. Vol. 33. P. 166.
116. Vorherr H., Massry S., Utiger R. et al. Anti-diuretic principle in malignant tumor extracts from patients with inappropriate ADH syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968. Vol. 28. P. 162.
11T. Young L., Steinman H.K. Acquired ichthyosis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome and Kaposi's sarcoma // J. Amer. Acad. Dermatol. 19ST. Vol. 16. P. 395.
118. Zapf J., Walter H., Froesch E.R. Radioimmunological determination of insulin-like growth factors I and II in normal subjects and in patients with growth disorders and extrapancreatic tumor hypoglycemia // J. Clin. Invest. 1981. Vol.68. P. 3121.
119. Zeiger M.A., Pass H.I., Doppman J.D. et al. Surgical strategy in the management of non- small cell ectopic adrenal corticotropic hormone syndrome // Surgery 1992. Vol. 112. P. 994.
Поступила 29.12.2008
