CC BY
444
К паранеопластическим относятся поражения нервной системы не только при установленном органном раке, но и когда первичная локализация рака еще не определена, но есть неврологический дефицит, умеренно выраженные соматические жалобы и идентифицированные онкомаркеры [10, 24, 27, 28].
А ведь большинство паранеопластических неврологических синдромов (ПННС) не может быть объяснено только с позиции известной аксиомы: тумор и вторичное поражение нервной системы. Сегодня идентифицированы множественные антигены, антитела и рецепторы (имеющие общие константы рака и нервной системы), которые существенно изменили наши представления о данной патологии [17, 29, 37, 41, 42].
В настоящей статье нам бы хотелось на основании литературных данных по нейроонкологии и нейроиммунологии и собственного материала не только осветить эту проблему, но и адаптировать ее к практической неврологии.
Занимаясь проблемой клинической нейроим-мунологии и защитив докторскую диссертацию (1985 г.) по двум специальностям — «нервные болезни» и «иммунология», автор статьи не мог не обратить внимание на нейроиммунный конфликт при патологии нервной системы, обусловленный неопластическим процессом (при консультировании больных как во взрослой, так и в детской неврологической клинике).
Сегодня с позиции клинической нейроиммуно-логии при ряде хронических заболеваний нервной системы (рассеянный склероз, склерозирующий панэнцефалит, лейкоэнцефалит, рассеянный энцефаломиелит, миастения, фармакорезистентные формы эпилепсии, церебральные ангииты, полиневропатии и др.) удалось идентифицировать основные иммунопатологические звенья в патогенезе подобных заболеваний. Доказательства наличия раннего паранеопластического поражения нервной системы удалось получить благодаря использованию достижений современной клинической нейроиммунологии [11, 19, 22, 38].
Работая над научным обзором по данной теме, мы не могли не обратить внимание на фундаментальную работу J. Dalmau, M. Rosenfela, опубликованную в журнале Lancet (неврологический выпуск, 2008, № 7) и удачно переведенную в журнале Lancet, 2010 (издающемся в Украине). Статья была посвящена паранеопластическим поражениям нервной системы, что в значительной мере облегчило нашу задачу при работе над данной статьей [21, 22].
На сегодняшний день критериями паранеопла-стических заболеваний принято считать не только совместное существование онкологического и неонкологического заболеваний, но и их параллель-
ное развитие. Исчезновение неврологического дефицита после хирургического удаления опухоли, а также после эффективного химиотерапевтиче-ского или лучевого лечения подтверждает этот тезис. Но возобновление или появление ПННС при рецидиве основного заболевания, особенно солидной опухоли, или метастазирования также может говорить о взаимосвязи с данной патологией [18, 29].
В настоящее время выделяют следующие основные патогенетические механизмы развития ПННС [3, 9, 10]:
1. Воздействие секретируемых опухолью биологически активных белков (или полипептидов); факторов роста, интерлейкинов, цитокинов, про-стагландинов; влияние раково-эмбрионального антигена (альфа-фетопротеина), а также различных энзимов.
2. Образование аутоиммунных и иммунных комплексов и вследствие этого наличие иммунной супрессии.
3. Образование эктопических рецепторов и конкурентное блокирование нормальных гормонов биологически неактивными гормонами, продуцируемыми опухолью.
На сегодняшний день известно около 30 паранеопластических антигенов, которые имеют отношение к антителообразующей функции у онкологических больных и ассоциированы с поражением нервной системы [30, 31, 45, 46]:
1. А-субъединица белка никотинового ацетил-холинового рецептора.
2. Неспецифические РНК-связывающие белки, включают группу NOVA-антигенов (содержащих КН-мотив и группу ^-белков).
3. ДНК-связывающий белок с молекулярной массой 62 кДА, специфичный для клеток Пуркинье и принимающий участие в регуляции генной экспрессии. Это были первые сочетанные антитела, найденные в крови пациентов, страдающих мелкоклеточным раком легкого (МКРЛ).
4. Рековерин как фоторецепторный белок, способный прочно связываться с иммобилизованным родопсином. Рековерин может также синтезироваться непосредственно мелкоклеточным раком легкого и выступать как паранеопластический антиген, служа исходной позицией дегенерации сетчатки или ретинопатии.
5. К паранеопластическим антигенам относят синаптогамин, амфифизин, а-субъединицу кальциевых каналов пресинаптической мембраны, потенциалзависимые калиевые каналы и некоторые белки, локализованные в нейронах или на их поверхности.
Из литературы было давно известно, что ряд паранеопластических антигенов являются компонентами нервных клеток и глии [15, 21, 25].
В последнее время возрастает интерес онкологов и неврологов к этим антигенам. Это обусловлено тем обстоятельством, что антитела против данных антигенов могут появляться в крови задолго до того, как у пациента будет диагностирован органный рак.
Вместе с тем следует отметить, что наличие в крови пациента таких антител не обязательно приводит к развитию у больного соответствующего неврологического паранеопластического синдрома (25 : 100). И наоборот, наличие того или иного неврологического нарушения вовсе не означает, что уже имеется раковая опухоль или что она появится в будущем!
Но когда в крови обследуемого (вне зависимости от наличия или отсутствия у него неврологического синдрома) находятся антитела против того или иного паранеопластического антигена (75 : 25), это служит объективной основой для тщательного обследования и последующего постоянного наблюдения за пациентом, с тем чтобы начать лечение, тем более если первоначальные подозрения (на новообразование) через какое-то время подтвердятся [3, 6, 9, 14, 46].
По международной классификации рака у детей наиболее часто встречаются опухоли из кроветворной и лимфатической ткани (лейкозы), лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы (НХЛ), опухоли ЦНС, нейробластомы, ретинобластома, опухоли почек, печени, злокачественные новообразования костей, саркомы мягких тканей, герминогенные опухоли и иные новообразования гонад или карциномы [8, 20, 25].
Неходжкинские лимфомы детского возраста имеют быстро прогрессирующее течение с диссеминацией по костному мозгу и ЦНС, наличием экстранодальных локализаций [8].
Наиболее часто встречаются следующие варианты неходжкинских лимфом: лимфома Беркитта, лимфобластные лимфомы из клеток-предшественников (Т- и В-линейные), диффузная В-клеточная лимфома, анапластическая крупноклеточная лим-фома.
Основным клиническим проявлением НХЛ является увеличение лимфатических узлов различной локализации. Может быть изолированное поражение лимфоузлов носоглотки (вальдейерово кольцо), желудка, кишечника, печени, яичка, яичников, легких, головного мозга и даже сердца. В основу классификации ПННС положено патогенетическое разделение неврологических нарушений на антителопозитивные и антителонегативные синдромы [5, 10, 13, 25, 42].
Антителопозитивные синдромы:
— миастенический синдром Ламберта — Итона;
— паранеопластический синдром ригидного человека (СРЧ);
— вегетативная пандизавтономия;
— паранеопластическая сенсорная невропатия;
— паранеопластическая энцефаломиелопатия;
— паранеопластическая мозжечковая дегенерация;
— паранеопластический синдром зрительных расстройств;
— паранеопластическая болезнь моторного нейрона;
— периферическая невропатия с микроваскули-том периферических нервов, с индуцированными аутоантителами;
— паранеопластический эпилептический опсо-клонус-синдром.
Антителонегативные синдромы:
— подострая некротическая миелопатия;
— периферическая невропатия (сенсомоторная);
— миопатия с остеодистрофией и остеомаляцией, связанной с опухолью;
— полидерматомиозит и острый мышечный некроз.
Кроме сенсорной и моторной нейропатий, выделяют:
— паранеопластическую сенсорную полиневропатию;
— дистальную сенсорную полиневропатию со жгучими парастезиями;
— хроническую сенсорную полиневропатию;
— вегетативную полиневропатию;
— полиневропатию с микроваскулитом периферических нервов (индуцированная аутоанти-телами);
— множественную мононевропатию;
— паранеопластическую нейромиопатию.
Тот факт, что многие ПННС связаны с наличием антител к нейронам, привел в течение последних 20 лет к возникновению нового направления в нейроонкологии и выделению классических и неклассических ПННС во взаимосвязи с локальным поражением центральной и периферической нервной системы (табл. 1) [15, 23, 24].
При новообразованиях (МКРЛ, нейробла-стома) нередко развивается ПННС вследствие экспрессии нейроэндокринных белков, поражающих органы с преимущественно иммунорегу-ляторными свойствами (тимома), либо опухоль, содержащая незрелую нервную ткань (тератома). Опухоли, происходящие из клеток, вырабатывающих иммуноглобулины (плазмоклеточные дис-кразии, р-клеточные лимфомы), чаще приводят к развитию ПННС с поражением периферической нервной системы, чем другие типы опухолей: у 15 % пациентов с МКРЛ, у 20 % — с тимомами и у 10 % — с р-клеточными или плазмоцитарными новообразованиями [13].
Все паранеопластические антитела сегодня в определенной степени могут рассматриваться и как потенциальные маркеры раковых заболеваний.
Таблица 1. Паранеопластические неврологические синдромы во взаимосвязи с локализацией поражения ЦНС и пНс
Локализация поражения Классический синдром Неклассический синдром
Головной мозг, черепные нервы и сетчатка Дегенерация мозжечка Лимбический энцефалит Синдром Морвана Энцефаломиелит Опсоклонус-миоклонус-синдром Стволовой энцефалит Невропатия зрительного нерва Опухоль-ассоциированная ретинопатия Ретинопатия, ассоциированная с ме-ланомой Синдром ригидного человека
Спинной мозг Миелит Некротическая миелопатия Синдромы двигательного нейрона
Нервно-мышечные соединения Миастенический синдром Ламберта — Итона Myastenia gravis
Периферические нервы или мышцы Сенсорная нейропатия Дерматомиозит Сенсорно-моторная нейропатия Нейропатия и парапротеинемия Нейропатия с локальным васкулитом Приобретенная нейромиотония Пандизавтономия Полимиозит Острая некротическая миопатия
Возможность использования данных тестов для диагностики рака стала реальной.
Большинство ПННС опосредуются иммунными механизмами, и лучшим доказательством этого процесса является обнаружение антител в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в сыворотке крови пациентов. Эти антитела взаимодействуют с белками нейронов, которые экспрессируются опухолью у таких пациентов. Выявление подобных аналогов и является основой практических нейроонкологических диагностических тестов (табл. 2).
Из данной таблицы вытекают практические рекомендации не только для онкологов, но и для неврологов. При выявлении неврологического дефицита и наличии хотя и не выраженных, но все же существующих соматических жалоб необходимо направить больного на обследование для выявления онкомаркеров.
Вместе с тем ПННС имеют свои закономерности, и патологический процесс чаще локализуется в определенных структурах мозга, мозжечка и периферических нервов, что еще раз подтверждает мысль о том, что существуют не только общие иммунные детерминанты клеток рака и мозга, но и определенная специфичность этих антигенов, антител и рецепторов [17,26,30].
В контексте рассматриваемой проблемы нами проведен ретроспективный анализ собственного 7-летнего клинического архивного материала (историй болезни). Под нашим наблюдением находилось 44 чел. (30 мужчин и 14 женщин в возрасте 42—65 лет), поступивших в клинику с различными диагнозами: последствия инсульта, вертебробазилярные кризы, полиневрит неясной этиологии, хронический энцефалит, дисцирку-ляторная энцефалопатия (17 чел.), полимиозит,
хроническая демиелинизирующая полиневропатия, фибромиалгия и др. Кроме взрослых больных нами наблюдалось 5 детей (в возрасте от 7 до 10 лет) с нейробластомой.
У 75 % взрослых больных после тщательного соматоневрологического обследования (включая МРТ соматических органов, головного и спинного мозга), биохимического, вирусологических (HV1, 2, 3, 4, 5, 6; ЦМВ, ВИЧ) и метаболических (лактат-пирувит, гомоцистеин, медь в крови и моче и др.) исключены соматические заболевания. В лабораториях «Новая диагностика» (ИНВХ АМН Украины им. В.К. Гусака) и ООО«Укрмед-Дон» проводилось тестирование на онкомаркеры (легкие, печень, молочная железа, кишечник, яичники, предстательная железа, тестикулярный тест, альфа-протеин и др.).
Диагностические онкомаркеры, которыми располагают лаборатории:
— молочная железа: СА-15-3, РЭА, MUCI; М20, М22;
— матка, шейка: РЭА, М20, М22;
— яички: АФП, ХГЧ, РЭА;
— яичники: СА 125, СА 724, РЭА, АФП, ХГЧ, М20, М22;
— мочевой пузырь: CYFRA 21-1, H''F;
— предстательная железа: PSA общ., PSA своб., простатическая фосфатаза;
— щитовидная железа: тиреоглобулин, кальци-тонин, РЭА;
— легкие, бронхи: НСЕ, CYFRA 21-1, НЭА, СА 72-4, М20, М22;
— желудок, пищевод: СА 72-4, РЭА, СА 19-9;
— печень: АФП, РЭА, СА 19-9.
В целях дифференциальной диагностики нередко приходилось прибегать к исключению аутоиммунных
системных заболеваний, протекающих с патологией нервной системы.
Диагностические аутоиммунные маркеры:
— СРБ (кач.), РФ (кач.);
— АСЛО;
— СРБ (кол.);
— Anti-MCV (цитруллин);
— антиглиадин: IgG, IgA, ANA, ANCA, AMA, Anti-LKM;
— АТ к нативной ДНК;
— АТ к односпир. ДНК;
— LE-клетки;
— анти-ENA (AT к Sm, RNP, Ro, La, Scl-70, Jo-1);
— к кардиолипину: IgM, IgG, A, M;
— к фосфолипидам: IgM, IgG;
— к бета-2-ГП1: IgM.
В итоге у 28 (63,5 %) взрослых больных (1-й группы) был диагностирован рак различной локализации (предстательной железы, рак легких, кишечника, яичника, матки, первичный рак печени
и др.). После консультации онколога больные переведены в областной онкоцентр.
В то же время у 16 (36,5 %) больных 2-й группы нами были выявлены положительные онкомаркеры, но не найдена первичная локализация новообразования. Но как в первой, так и во второй группе была выявлена неврологическая патология: прогрессирующая демиелинизирующая полиневропатия с выраженным болевым синдромом (7 чел.), церебеллит с мозжечковой дегенерацией (2 чел.), энцефалит (преимущественно лимбической локализации, включая синдром Морвана, 2 чел.), рассеянный энцефаломиелит с выраженной периферической вегетативной недостаточностью (синдром пандизавтономии, 1 чел.), миастенический синдром Ламберта — Итона (3 чел.), синдром ригидного человека (1 чел.).
В течение от 3 месяцев до 2 лет диагноз рака первичной локализации был установлен у всех 16 чел. из 2-й группы больных. Из них МКРЛ — у 6 чел., РМЖ — у 2, рак кишечника — у 3, рак
Таблица 2. Антитела, обусловленные злокачественными новообразованиями и паранеопластическими
синдромами [29, 44]
Антитела Синдром Злокачественные новообразования
Идентифицированные паранеопластические антитела
Анти-Hu (ANNA-1) ПЭМ (паранеопластический энцефаломиелит), лимбический и стволовой энцефалит, миелит, ПСН (паранеопластическая сенсорная вегетонейропатия) Мелкоклеточный рак легкого
Анти-Yo (PCA-1) Анти-Ri (ANNA-2) Анти-^2 (CRMPS) К Ма-антигенам К амфифизину ПДМ (паранеопластическая дегенерация мозжечка) Стволовой энцефалит, опсоклонус-миоклонус-синдром, ПЭМ, ПДМ, хорея, увеит, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия Лимбический энцефалит, СРЧ ПЭМ, миелопатия Опухоли женских половых органов РМЖ (рак молочной железы), опухоли женских половых органов МКРЛ, тимома Герминогенные опухоли яичка, МКРЛ, другие солидные опухоли МКРЛ, РМЖ
Частично идентифицированные паранеопластические антитела
Анти-Tr Анти^ю4 mGluR1 FNNA3 PCA2 ПДМ ПДМ ПДМ Различные ПННС Различные ПННС ЛГМ (лимфогранулематоз) МКРЛ ЛГМ МКРЛ МКРЛ
Антитела, выявляемые при наличии или отсутствии злокачественных новообразований
К субъединицам NR1 или NR2 NMDA-рецепторов Анти-VGKC Анти-VGKC Анти-AChR Анти-GAD Энцефалит (стволовой) Лимбический энцефалит, нейро-миотония МСЛИ (миастенический синдром Ламберта — Итона) Myasthenia gravis Пандизавтономия (ПДА), СРЧ, мозжечковая атаксия, лимбический энцефалит Тератома (обычно яичника) Тимома, МКРЛ, другие МКРЛ Тимома МКРЛ Тимома
яичника — у 2, рак предстательной железы — у 3, рак печени — у 1 чел.
Действительно, увеличение числа иммунных ответов связано с паранеопластической полиневропатией и дегенерацией мозжечка. И все же большая часть из них специфично связаны с мозжечковыми симптомами и могут быть отражением иммунного ответа, индуцированного опухолью. Образование антител к Yo-антигену CDR2 часто связано с наличием опухолей женских половых органов или РМЖ, в то же время антитела к Tr-антигену обусловлены наличием лимфомы Ходжкина.
У пациентов с МКРЛ может развиваться один или несколько иммунных ответов в связи с паранео-пластической дегенерацией мозжечка. При такой патологии у 35 % пациентов образуются антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам (с сопутствующим миастеническим синдромом Ламберта — Итона), а у 23 % образуются антитела к Hu-антигену. По литературным данным [16, 31, 40], у 10 % пациентов выявляются другие антитела, такие как антитела к белку CRMPS (collapsinresponse mediator protein S) — анти-CRMP или анти-CV, ам-фифизину, цитоплазматические антитела 2-го типа к клеткам Пуркинье (Purkinje cell cytoplasmic antibody type 2 — PCA2) и антинейронные ядерные антитела-3 (antineuronal nuclear antibody 3 — ANNА3).
В отличие от антител, мишенью которых являются внутриклеточные антигены, антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам реагируют с эпитопами молекул на клеточной поверхности. У ряда пациентов отмечается интратекальный синтез таких антител, что позволяет предположить непосредственную патогенетическую роль в развитии паранеопластического энцефалита и дегенерации мозжечка, что сегодня вполне доступно в определении методики по выявлению проницаемости ГЭБ и интратекальному синтезу IgG.
Данная методика применяется нами в дифференциальной диагностике с демиелинизирующими и воспалительными заболеваниями нервной системы. При высоком уровне интратекального синтеза IgG и при выявлении антител к потенциалзависимым кальциевым каналам органическая достоверность поражения ЦНС не вызывает сомнения [5].
Пандизавтономия относится к группе нейропа-тий, характеризующихся сочетанной парасимпатической и симпатической недостаточностью при наличии соматосенсорных и двигательных нарушений. Данная патология обусловлена иммунным механизмом и развивается преимущественно как осложнение злокачественных новообразований. Но пандизавтономия (как заболевание) может отмечаться не только после вирусных заболеваний, но и как идиопатический вариант [3, 4].
Антитела играют непосредственную патогенетическую роль в развитии ПННС. Эти антитела обычно
реагируют с антигенами клеточной поверхности, нервно-мышечных соединений, периферических нервов и нейронов. Антитела к поверхностным клеточным антигенам и связанные с ними нарушения могут отмечаться как при злокачественных новообразованиях, так и при их отсутствии [29].
Величина относительного риска развития ПННС зависит от типа синдрома. Например, вероятность наличия опухоли как причины развития миастени-ческого синдрома Ламберта — Итона (обычно это МКРЛ) выше, чем при myasthenia gravis, и составляет 50 %, при обычной тимоме — 10 %.
У пациентов с паранеопластической дегенерацией мозжечка определяют антитела к потенциалзави-симым кальциевым каналам Р^-типа. Наличие антител к потенциалзависимым калиевым каналам ассоциируется с лимбическим энцефалитом и синдромом Морвана [38].
Синдром Морвана — это проявление паранеопла-стического аутоиммунного локального лимбического энцефалита, чаще встречаемого при аденокарциноме легкого. Обычные онкомаркеры чаще всего отрицательны [29]. Тест на антитела к VGKC у больных положителен. В сыворотке крови больных постоянно высокий уровень адреналина при крайне низких цифрах мелатонина. Клиника характеризуется снижением веса, паническими атаками, тяжелыми симпато-адреналовыми кризами, гипергидрозом, чрезмерным слюнотечением и слезотечением, миоклониями с элементами миотонии, длительной бессонницей, чередующейся с сомноленцией.
Облигатным проявлением синдрома Морвана являются постоянные поджелудочковые экстрасистолы, приступы пароксизмальной тахикардии. Сердечная патология обусловлена при синдроме Морвана и тем обстоятельством, что антитела VGKC впервые были обнаружены у больных с идиопати-ческой аритмией, а также у больных с укорочением интервала Q-T.
В то же время наличие антител к рецепторам ^метил^-аспартата (NMDA-рецепторам) связано с тяжелой формой идиопатического энцефалита, клинические проявления которого обычно сопровождаются симптомами психических нарушений и реже — дефицитом кратковременной памяти [21, 22].
К другим нарушениям, в патогенезе которых подтверждена роль гуморального иммунитета, относятся мозжечковый синдром и синдром ригидного человека, ассоциированные с наличием антител к амфифизину.
Особую группу больных с ПННС составляют пациенты с поражениями нервной системы, которые опосредуются Т-клеточными иммунными ответами. Регистрируемая патология (опосредованная Т-клетками) диагностирована в исследованиях у пациентов с наличием антител к уо-антигену (также известному как СDR2-антиген) или антител к
Hu-антигену, у которых СБЯ2-специфичные или Hu-специфичные Е-клетки выявлены в крови либо в СМЖ [34, 38].
В головном мозге и в опухолях пациентов с энцефаломиелитом (ассоциированным с антителами к Hu-антигену) определяются олиго-клональные цитотоксические Т-клеточные инфильтраты, что указывает на специфическую, стимулированную антигенами клональную экспансию Т-клеток [18].
Две клинические особенности являются общими для большинства ПННС: быстрое развитие симптомов и наличие признаков воспалительного процесса в СМЖ (включая умеренный лимфоцитарный плео-цитоз, повышенное содержание белка, высокий IgG-индекс и характерные для СМЖ олигоклональные полоски).
У 70 % пациентов ПННС может быть первым признаком злокачественного опухолевого процесса. У 75 % этих пациентов впоследствии получают положительные результаты скрининга на наличие злокачественного опухолевого процесса. Большинство новообразований выявляются при радиологических исследованиях органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с использованием КТ и ПЭТ.
Для выявления новообразований гонад требуется применение различных инструментальных методов. Например, зрелые тератомы яичника определяются при проведении КТ или МРТ, а также при трансабдоминальном или трансвагинальном УЗИ. Ассоциированные ПННС часто сочетаются с микрокальцинатами в яичке, что обусловливает необходимость проведения в дальнейшем таких исследований, как повторные УЗИ или биопсия.
С точки зрения неврологов, если подозревается один из ПННС, необходимы тщательный осмотр больного, консультация онколога и выдача направления для выявления диагностических маркеров (с учетом предположения: где возможна первичная опухоль?). Именно невролог может стать инициатором первичной диагностики новообразования.
В то же время необходимо использовать дополнительные диагностические критерии [7, 10, 34]: 1. Подтвержденный случай ПННС:
1.1. Классический неврологический синдром с наличием злокачественного новообразования, диагностированного не позднее чем через 5 лет после развития неврологических симптомов.
1.2. Неклассический синдром, который исчезает или выраженность которого значительно уменьшается после противоопухолевой терапии, при условии что выявленный неврологический дефицит не характеризуется тенденцией к самопроизвольной ремиссии.
1.3. Неклассический синдром, но с наличием злокачественного новообразования, диагностированного не позднее чем через 5 лет после развития неврологических симптомов.
1.4. Недифференцированный неврологический синдром без наличия злокачественного новообразования, но с обнаружением хорошо идентифицированных антител к нейронам (к Hu-, Yo-, CV2CRMP5-, Ri-, Ма2-антигенам или амфифизину).
2. Вероятный случай ПННС:
2.1. Классический ПНН-синдром с высоким риском наличия злокачественного новообразования без антител к нейронам.
2.2. ПННС без выявленного злокачественного новообразования, но с наличием не всех антител к нейронам.
2.3. Неклассический ПНН-синдром с наличием злокачественного новообразования, диагностированного не позднее чем через 2 года после развития неврологических симптомов, но без найденных антител к нейронам.
На всех этапах курации подобных больных с симптоматикой паранеопластических поражений нервной системы необходимо дифференцировать ПННС и ряд неврологических заболеваний (табл. 3).
Патология мозжечка, в частности его паранео-пластическая дегенерация, является одним из наиболее частых паранеопластических проявлений злокачественных новообразований. Чаще всего ее вызывают такие опухоли, как МКРЛ, новообразования женских половых органов, РМЖ и болезнь Ходжкина.
Неврологическому дефициту иногда предшествует вирусоподобное заболевание и такие продромальные симптомы, как головокружение, тошнота или рвота, нистагм, которые могут быть проявлениями поражения периферических отделов вестибулярного аппарата (нейронит, кохлеит и др.). Эти симптомы сопровождаются шаткостью походки, которая быстро прогрессирует до атаксии, с присоединением диплопии, дизартрии и дисфагии.
К сожалению, при проведении первой МРТ патологии у большинства пациентов не обнаруживают, хотя у ряда больных отмечается временное диффузное увеличение гемисфер мозжечка или усиление контрастности кортикоменинге-альной области. С течением времени по данным МРТ все же диагностируется атрофия мозжечка [38, 48].
Дифференциальную диагностику ПНДМ обычно проводят с вертебробазилярной сосудистой патологией, оливопонтоцеребеллярной патологией, рассеянным склерозом и др.
И все же пациенты с преобладанием мозжечковой атаксии редко умирают в результате неврологических
нарушений. Они умирают от опухоли первичной локализации или метастазов.
Описанные в последнее время иммунные ответы, ассоциированные с паранеопластической дегенерацией мозжечка, были обнаружены у ряда пациентов (табл. 4).
Определенным клиническим признаком висцеральных карцином является описанный французским автором симптом Лезера — Треля (Leser — Treal) — быстрое (в течение 7—10 дней) увеличение имеющихся сенильных бородавок, факосов и пигментных пятен.
Опсоклонус-миоклонус-синдром проявляется непроизвольными, аритмичными, хаотичными, разнонаправленными саккадическими движениями глаз с горизонтальным, вертикальным и торсионным компонентами, часто сопровождается миоклониче-скими судорожными подергиваниями конечностей и туловища, мозжечковой атаксией, тремором.
Для обозначения опсоклонуса используются термины: «глазные миоклонии», «флаттер» — мелкое дрожание глаз (авиационный термин), «танец
глазных яблок», «молниеносные движения глаз», «саккадомания», «беспорядочное возбуждение глаз».
Опсоклонус-миоклонус-синдром — аутоиммунное заболевание ЦНС с преимущественным поражением мозжечка и его связей, которое характеризуется волнообразным течением и встречается чаще в детском возрасте. ОМС известен также под названиями: «энцефалопатия Кинсбурна», «миоклоническая энцефалопатия», «танцующие глаза», «инфантильная полимиоклония», «опсоклонус-миоклонус-атаксия-синдром» [47].
Опсоклонус-миоклонус может отмечаться при инфекционных, токсико-метаболических нарушениях, паранеопластических и других состояниях.
Среди 105 детей, наблюдаемых в Национальном нейропедиатрическом миоклоническом центре США (с 1990 по 2003 гг.), у 44 (41, 9 %) был диагностирован паранеопластический, а у 61 — параинфекционный ОМС! Все эти данные подчеркивают важность рассматриваемой проблемы как в детской, так и в общей неврологии.
Таблица 3. Дифференциальная диагностика ПННС
ПННС Заболевания, с которыми проводится дифференциальная диагностика Другие поражения ЦНС у пациентов со злокачественными новообразованиями
Паранеопластическая дегенерация мозжечка (ПНДМ) Алкогользависимая дегенерация Гиповитаминоз (недостаток витамина В1, витамина Е) Токсическое воздействие(противосудо-рожные средства и др.) Инфекционный или постинфекционный церебеллит Синдром Миллера — Фишера Мозжечковая атаксия, ассоциированная с глутаматдекарбоксилазой Глиадинассоциированная мозжечковая атаксия Болезнь Крейтцфельда — Якоба Непосредственное метастатическое поражение мозжечка Побочные эффекты химиотерапии (флуороурацил, цитарабин)
Опсоклонус-миоклонус-синдром Инфекционный или постинфекционный энцефалит Гиперосмолярная кома Побочные эффекты (амитриптилина, лития, лирикса, диазепама и др.) Внутричерепное кровоизлияние Системное заболевание (СПИД, саркои-доз, вирусный гепатит, глютаминчувстви-тельная энтеропатия) Внутричерепные опухоли или метастазы Арезорбтивная гидроцефалия
Лимбический энцефалит и его варианты Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса Лимбический энцефалит (вызванный гер-песвирусом 6-го типа, в том числе после трансплантации костного мозга) Синдром Шегрена Тиреоидная энцефалопатия Хашимото Системная красная волчанка Токсикометаболическая энцефалопатия Синдром Корсакова (дефицит тиамина) Энцефалопатия Вернике Нейросифилис Первичный ангиит ЦНС Метастазы в головной мозг Низкодифференцированная глиома Глиоматоз мозжечка
ОМС у детей примерно в половине случаев связан с опухолью симпатической нервной системы, наиболее часто с нейробластомой (88 %), реже с ган-глионейробластомой (12 %). Именно у детей (нами наблюдалось 3 мальчика и 2 девочки) мы впервые связали ОМС с диагностированной нейробластомой. 3 мальчика с симптомами подергивания глаз поступили в детское неврологическое отделение ОДКБ, где была заподозрена данная патология. У 2 девочек ОМС была выявлена, когда они находились в клинике детской хирургии ОДКБ, где им проводилась химиотерапия по поводу нейробластомы.
Частота нейробластомы при ОМС может быть несколько занижена вследствие ее способности к спонтанной инволюции. Есть сообщения об обнаружении опухоли через несколько лет после дебюта ОМС. Опухоль может располагаться в забрюшинном пространстве (48 %), медиастинально (30 %) или иметь другую локализацию (22 %). При нейробласто-ме ОМС встречается от 3 до 8 % случаев и может быть первым признаком опухолевого процесса. Нейро-бластому чаще диагностируют до 5-летнего возраста.
Несмотря на то что рефлекторная цепь и точный патофизиологический механизм развития опсокло-нуса остаются неясными, данные последних пато-морфологических исследований и исследований с
применением функциональной МРТ позволяют предположить, что в процесс вовлекается растор-маживание ядра шатра мозжечка (ядра Келликера).
У взрослых к числу новообразований, при которых чаще всего отмечают указанное нарушение, относятся МКРЛ, РМЖ и рак яичника. У небольшой подгруппы взрослых пациентов, преимущественно с РМЖ и раком яичника, образуются антитела к Ri-антигену наряду с паранеопластической дисфункцией ствола мозга и мозжечка, и у таких пациентов опсоклонус отмечается часто.
Наиболее интересной иммунологической находкой при опсоклонусе является увеличение числа случаев выявления антител к постсинаптическим антигенам или к антигенам клеточной поверхности. В сыворотке крови детей с опсоклонусом-миоклону-сом содержатся антитела, реагирующие с клеточной поверхностью гранулярных нейронов мозжечка и клеток нейробластомы (табл. 4).
Обычный лимбический энцефалит — это аутоиммунный и вирусный воспалительный процесс, в значительной мере ограниченный структурами лимбической системы. У пациентов отмечаются эмоциональные расстройства и нарушения сна, судороги, галлюцинации и потеря кратковременной памяти, которая может прогрессировать в слабоумие.
Антигенная основа Синдром Тип опухоли Количество случаев Трактовка ПННС
CARPVII ПДМ Меланома 1 Содержание белка CARPVII значительно повышено в мозжечке
Zic1, Zic4 ПДМ МКРЛ 18 Мутация генов, кодирующих белки Zic1, Zic4, приводит к порокам развития мозжечка (синдром Денди — Уокера)
ПКС-у ПДМ НМКРЛ 1 Миссенс-мутации ПКС-у приводят к развитию аутосомной доминантной мозжечковой атаксии 14-го типа (SCA14)
Протеасомы ПДМ Яичник, другие 12 У всех пациентов обнаружены анти-у0-антитела
Нейролейкин Опсоклонус Опухоль отсутствует 2 После стрептококковой инфекции (PANDAS-синдром — С.К. Евтушенко, 2006)
Подтип Опсоклонус Опухоль отсутствует 1 Целиакия; у пациентов также имелись антитела к эндомизию и CV2
Аденоматозный полипозтолстой кишки Опсоклонус 2 МКРЛ, 2 идиопати-ческих 4 Отмечается повышенная экспрессия белка в стволе мозга, мозжечка и гиппокампе
Zic2 Опсоклонус МКРЛ 1 Белок Zic, принимавший участие в онтогенезе мозжечка
Антитела к CRMP3-4 ЛЭ Тимома 1 У пациента имелись антитела к GAD
GluRe2 ЛЭ Тератома яичника 1 Антитела описаны при многих других патологических состояниях
Таблица 4. Идентифицированные антитела у пациентов с мозжечковой дегенерацией, опсоклонусом-миоклонусом и лимбическим энцефалитом [17, 33, 35, 39]
При электроэнцефалографии обычно обнаруживают очаги эпилептической активности в одной или обеих височных долях либо очаговую или генерализованную медленную активность. У 70—80 % пациентов при МРТ в режиме FLAIR7 или Т2 выявляют гиперинтенсивные сигналы в медиальных участках одной или обеих височных долей, что дает основание дифференцировать дебют лимбического энцефалита с энцефалитом Расмуссена. Клинически могут проявляться: подострый склерозирующий панэнцефалит, энцефалит Шильдера, Петте Деринга.
Сегодня возможно предположить, что ранее описанные подобные фамильные формы энцефалитов и энцефаломиелитов, вероятно, были паранеопла-стическими. Но несмотря на близкую клиническую картину, они имеют различное этиологическое происхождение (вирусологическое, метаболическое, ней-роиммунное, обменное, дегенеративное, токсическое и др.). Ведь все эти формы были описаны до МРТ и иммунологической эры [5].
И все же у большинства пациентов с типичным лимбическим энцефалитом диагноз устанавливают на основании клинической картины в сочетании с данными электроэнцефалографии, МРТ и характерных аутоиммунных и воспалительных изменений в СМЖ. В достоверной диагностике тест на гематоэнцефали-ческую проницаемость, соотношение альбуминов в сыворотке крови и ликворе, показатель интертекаль-ного синтеза JsG крайне желателен [5].
Как непаранеопластический, так и паранео-пластический лимбический энцефалиты характеризуются сходными клиническими проявлениями. Выявление паранеопластической причины обычно зависит от обнаружения опухоли или паранеопла-стических антител. При этом чаще всего ЦНС вовлекается при таких опухолях, как МКРЛ, гермино-генные опухоли яичка, тимома, лимфогранулематоз или тератома.
В связи с этим разделение лимбического энцефалита на подфенотипы в зависимости от локализации антигенов-мишеней вполне обоснованно. У некоторых пациентов с негативными результатами стандартных тестов на выявление антител имеются воспалительные изменения в СМЖ, а их состояние улучшается после проведения иммунотерапии. С помощью исследований, в которых использовали более совершенные методы выявления антител, установлено, что у таких пациентов имеются антитела, реагирующие с нейропилем гиппокампа мозжечка или обеих структур [43].
Основными внутриклеточными антигенами, связанными с лимбическим энцефалитом, являются Nu, Ma2 и реже CRMP5 и амфифизин. При таких иммунных ответах основные патогенетические механизмы опосредуются цитотоксическими Т-клетками [26, 43].
Антитела к Ии-антигену
У многих пациентов с наличием этих антител развивается многоочаговый энцефаломиелит, который может быть конечным проявлением первоначально имевшегося очагового синдрома, например лимби-ческого энцефалита или мозжечковой дегенерации.
Непрерывная фокальная эпилепсия с вовлечением конечностей или языка, оргазмическая эпилепсия и эпилептический статус могут быть симптомами энцефалита, ассоциированного с анти-Ни-антителами и при котором вовлекается кора головного мозга и лимбическая система.
У многих пациентов с симптомами неосложнен-ного лимбического энцефалита и различными признаками вовлечения других отделов нервной системы развивается диффузный энцефалит. Большинство пациентов являются курильщиками, и ассоциированная опухоль почти во всех случаях представлена МКРЛ. Только у 50 % больных с такими новообразованиями и лимбическим энцефалитом имеются антитела к Ни-антигену. В таких случаях прогноз менее благоприятен, чем у пациентов без антител к Ни-антигену.
Другие антитела, в частности антитела к CRMPS5 (анти-CV2), ассоциированы с энцефаломиелитом, сенсорно-моторной нейропатией с мозжечковой атаксией, хореей, увеитом и невритом зрительного нерва. Развитие миелита и неврита зрительного нерва напоминает синдром Девика. Таким образом, выявляемая при клиническом и МРТ-исследовании патология редко ограничивается лимбической системой. У некоторых пациентов нарушение функции путей с участием лобно-стриарных и базальных ганглиев приводит к обсессивно-компульсивным расстройствам и когнитивным нарушениям. Чаще всего это проявляется при МКРЛ и тимоме.
У пациентов с МКРЛ антитела к СЯМР5 могут отмечаться одновременно с антителами к Ни- или Zic-антигенам; у этих пациентов обычно имеются многоочаговые нарушения или энцефаломиелит. Антитела к другим антигенам из семейства СЯМР (СЯМР3-4) выявлены у пациента с наличием лим-бического энцефалита, антител к глутаматдекарбо-ксилазе и тимомы.
В то же время антитела к Ма2 больше ассоциированы с энцефалитом, который в типичных случаях поражает лимбическую систему, гиппокамп, гипоталамус и ствол мозга. Клинические проявления могут быть обусловлены вовлечением любой из этих областей, и процесс может распространяться на другие области. У некоторых пациентов в дополнение к нарушению функции лимбической системы отмечаются повышенная сонливость в дневное время, нарколепсия, катаплексия, нарушения быстрого сна, полифагия, снижение в СМЖ концентрации гипокретина-1 и дефицит гипоталамо-гипофизарных гормонов.
У других пациентов отмечаются тяжелые гипокинезии и надъядерный паралич взора, в который преимущественно вовлечены вертикальные движения глаз и который может развиваться с дальнейшим нарушением горизонтальных движений глаз и поражением ядер черепно-мозговых нервов, что имитирует синдром Ричарда — Ольшовского. У ряда пациентов развивается ротолицевая и нижнечелюстная дистония (имитируя оромандибулярные мышечные дискинезии Брейгеля), что приводит к нарушению речи и затрудняет прием пищи.
У мужчин в возрасте 35—45 лет энцефалиты, обусловленные наличием антител к Ма2-антигенам, часто ассоциированы с наличием герминогенных опухолей яичка, которые можно определить только микроскопически [22]. Некоторые авторы предполагают, что антитела являются частью эффективного противоопухолевого иммунного ответа, что может объяснить маленькие размеры опухоли. Но, поскольку герминогенные опухоли (включая таковые без паранеопластических симптомов) могут существовать несколько лет до их клинического выявления, эта связь подтверждается ранним обнаружением новообразований в связи с развитием ПННС. К наиболее часто выявляемым опухолям относятся МКРЛ и РМЖ.
У многих пациентов с герминогенными опухолями яичка и энцефалитом (ассоциированным с анти-Ма2-антителами) отмечается положительный эффект от орхидэктомии и иммунотерапии, включающей применение кортикостероидов и иммуноглобулина для внутривенного введения. В целом у 35 % пациентов с энцефалитами, ассоциированными с анти-Ма2-антителами, отмечается улучшение состояния нервной системы в ответ на лечение [36].
Энцефалит с наличием антител к потенциалзависимым калиевым каналам нейронов
С этими антителами ассоциируются два основных синдрома ЦНС — типичный лимбический энцефалит и панэнцефалит, который сопровождается психическими симптомами, галлюцинациями, повышенной возбудимостью периферических нервов, гипергидрозом и признаками дисфункции вегетативной нервной системы, т.е. проявляется симптоматикой синдрома Морвана [29, 44].
Нарушения быстрого сна и гипонатриемия часто встречаются при обоих синдромах, а у некоторых пациентов развиваются гипотермия, гиперсаливация, болевой синдром и возникают нарушения аппетита. Симптомы лимбического энцефалита могут преимущественно зависеть от наличия антител к субъединице Ку1.1 калиевого канала, в то время как симптомы нейромиотонии и синдрома Морвана могут быть в большей степени обусловлены наличием антител к субъединице Ку1.2.
У 30 % пациентов с антителами к потенциалзави-симым калиевым каналам имеется новообразование, но только у 20 % выявляют такие новообразования, как МКРЛ и тимома [32]. Неврологический прогноз менее благоприятен у пациентов с раком легкого и лимбическим энцефалитом, ассоциированным с данными антителами, чем у пациентов с лимбиче-ским энцефалитом, ассоциированным с данными антителами, но без рака легкого [31].
По сравнению с другими паранеопластическими или иммуноопосредованными лимбическими энцефалитами в СМЖ пациентов с наличием антител к потенциалзависимым калиевым каналам обнаруживают менее выраженный плеоцитоз, более низкую концентрацию белка и синтезируемого интратекаль-но IgG.
Лечение ПННС, по литературным и нашим данным, включает внутривенное введение корти-костероидов (короткие курсы), иммуноглобулина (биовена 7 мл/кг) или проведение плазмафереза. У 80 % пациентов отмечают положительную реакцию на такое лечение [43].
Согласно новому канадскому исследованию, охватившему 401 пациента в 34 городах, у 60 % онкологических больных наблюдалось значительное улучшение состояния, если они проходили курс лечения от анемии. Введение эритропоэтина может повышать уровень гемоглобина в крови и восстанавливать силы.
В процессе образования раковых клеток играет роль фактор некроза опухоли, который тормозит выработку эритроцитов в костном мозге, что вызывает анемию, которой страдают около 60 % онкологических больных. Назначение эритропоэтина значительно улучшает состояние пациентов.
В зависимости от выраженности неврологического дефицита и жалоб пациента нами была разработана схема дифференцированной терапии паранеопластических полиневропатий. Для купирования болевого синдрома назначался препарат ксефокам в/м и перорально в дозе 16 мг сутки — 5—7 дн. В случае выраженных болей — в/в введение династата 40—80 мг в сутки. Особую эффективность показали препараты габапентина и прегабалина (нейралгин) 300—900 мг в сутки в зависимости от интенсивности болей. Наличие у пациента злокачественного заболевания требовало осторожного подхода к выбору нейропротекторной терапии. Для снижения порога болевой возбудимости эффективным оказалось назначение антидепрессанта — афобазола (феварина). При нарушении сна — назначение вита-мелатонина на ночь (курсами по 3—4 недели). При назначении данного препарата мы ориентировались не только на его способность активировать ГАМКергическую систему, но и на его действие на оплоидную систему с потенцированием антиноцицептивного эффекта.
При частых симпатоадреналовых пароксизмах (с височным бессудорожным компонентом при синдроме Морвана), обусловленных паранеопластическим синдромом, целесообразно назначать вимпат (лако-самид) 150 мг 3 раза в сутки, не только обладающий противосудорожным действием, но и благоприятно действующий на депрессированную дифференциров-ку нейронов и рост аксонов, поскольку данный препарат связывает фосфопротеин CRM-2. Последний экспрессируется преимущественно на нейронах и глии, где также экспрессируются паранеопластиче-ские антигены.
Для улучшения переносимости больным с ПННС курсов химиотерапии, снижения выраженности вторичных токсических поражений целесообразно назначение дельтамицина (дельтарена) — эндогенного нейропротектора. Действующее вещество: пептид дельта-сна (эндогенный нонапептид), обладающий стресспротективным, антиоксидантным и антидепрессивным действием, обеспечивающий защиту нейронов от токсического повреждения. Назначается интраназально за 2 часа до химиотерапии. Белый порошок в ампуле (0,3 мг сухого вещества) растворить в 0,5 мл кипяченой воды и закапывать в носовые раковины. В свободные от химиотерапии дни — лечение продолжать. Общее количество процедур 10—15.
Также используются нефармакологические способы лечения: метод биологической обратной связи, когнитивно-поведенческая терапия, акупунктура, чрескожная анальгезирующая электрическая стимуляция.
Паллиативное лечение паранеопластических полиневропатий может быть успешным, в случае если оно является комплексным, однако, учитывая возможность лекарственной индукции опухолевого процесса и скомпрометированный иммунно-аллер-гический статус пациентов, необходим осторожный выбор лекарственных препаратов с тщательным взвешиванием факторов возможного риска и пользы.
Не вызывает сомнения дальнейшая перспективность данных исследований, так как уточнение особенностей клинической картины пара-неопластических синдромов в зависимости от локализации, гистологического строения, стадии и характера течения опухолевых процессов поможет усовершенствовать алгоритмы ранней диагностики как неопластических заболеваний, так и их осложнений.
Список литературы
1. Беляков К.М., Густов А.В. Паранеопластические полиневропатии. — Нижний Новгород: НижГМА, 2007. — С. 95.
2. Бахлаев Е.И. Паранеопластические синдромы у больных раком легкого/Е.И. Бахлаев// Вопросы онкологии. — 2001. — Т. 47, № 4. — С. 440-443.
3. Дедкова Е.М. Паранеопластические заболевания / Е.М. Дедкова, А.С. Рабен. — М.: Медицина, 1977. — 136с.
4. Периферические невропатии: практический подход к диагностике и лечению / Под ред. Д. Кро. — Филадельфия; Меллинкот: Вильямс и Вильямс, 2001. — 432 с.
5. Евтушенко С.К., Гончарова Я.А. и др. Паранеопластические полиневропатии — сложности диагностики и паллиативной терапии//Укр. медичний альманах. — 2010. — Т. 13, № 4. — С. 46-50.
6. Пересада Л.А. Неходжкiнськi лiмфоми у дiтей, варiабельнiсть дебюту захворювання// Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. — 2011. — № 3. — С. 84-87.
7. Пономарева Е.Н. Паранеопластические неврологические синдромы: обзор / Е.Н. Пономарева и др. // Медицинские новости. — 2000. — № 4. — С. 39-42.
8. Филиппов П.П. Паранеопластические антигены и ранняя диагностика рака / П.П. Филиппов // Соросовский образовательный журнал. — 2000. — Т. 6, № 9. — С. 3-9.
9. A clinicopathologicalstudy ofapatient with anti-Hu-associat-ed paraneoplastic sensory neuronopathy with multiple cranial nerve palsies/S. Fujimoto (et al.)// Clin. Neurol. Neurosurg. — 2002. — V 104, № 2. — P. 98-102.
10. Albert M.L., Austin L.M., DarnellR.B. Detection and treatment of activated T cells in the cerebrospinal uid of patients with paraneoplastic cerbellar degeneration // Ann. Neurol. — 2000. — 47. — 9-17.
11. Antoine J.C, Camdessanche J.P. Peripheral nervous system involvement in patients with cancer// Lancet Neurol. — 2007. — 6. — 75-86.
12. Antunes N.L., Khakoo Y, Matthay K.K. et al. Antineuronal antibodies in patients with neuroblastoma and paraneoplastic opsoclonus-myoclonus // J. Pediat. Hematol. Oncol. — 2000. — 22. — 315-320.
13. Anti-Hu-associatedparaneoplastic encephalomyelitis: analysis of200patients / F. Graus (et al.) // Brain. — 2001. — V. 124, Pt. 6. — P. 1138-1148.
14. Bataller L., Graus F., Saiz A. et al. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonus-myoclonus // Brain. — 2001. — 124. — 437-443.
15. Bataller L., Rosenfeld. M.R., Graus F. et al. Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome//Ann. Neurol. — 2003. — 53. — 347-353.
16. Blaes F., Jauss M., Kraus J. et al. Adult paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome associated with antimitochondrial autoantibodies//J. Neurol. Neurosarg. Psychiat. — 2003. — 74. — 1595-1596.
17. Blumenthal D.T., Salzman K.l., Digre K.B., Jensen R.L., Dunson V.A., Dalmau J. Early pathologic findings and long-term improvement in anti-Ma2-associated encephalitis//Neurology. — 2006. — 67. — 146-49.
18. Carpenter E.L., Vance B.A., Klein R.S., Voloschin A., Dalmau J., Vonderheide R.H. Functional analysis of CD (+) Tcell responses to the onconeurolself protein cdr2 in patients with paraneoplastic cerbellar degeneration // J. Neuroimmunol. — 2007. — Published online Nov 28. D0I:10.1016/J.jneuroim. 2007.
19. Cooper R., Khakoo Y., Matthay K.K. et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: Histopathologic features — a report from the Children's Cancer Group //Med. Pediat. Oncol. — 2001. — 36. — 623-629.
20. Dalmau J., Gultekin S.H., Voltz R. et al. Ma1, a novel neuron — and testis-specific protein, is recognized by the serum of patients with paraneoplastic neurological disorders // Brain. — 1999. — 122.. — 27-39.
21. Dalmau J., Tuz.un E., Wu Hy et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma//Ann. Neurol. — 2007. — 61. — 25-36.
22. Darnell R.B., Posner J.B. Paraneoplastic syndromes affecting the nervous system // Semin. Oncol. — 2006. — 33. — 270-98.
23. Darnell R.B., Posner J.B. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system //N. Engl. J. Med. — 2003. — 349. — 1543-54.
24. De Giorgio R., Bovara M., Barbara C. et al. Anti-HuD-induced neuronal apoptosis underlying paraneoplastic gut dysmoti-lity //Gastroenterology. — 2003. — 125. — 70-79.
25. Glatz K., Meinick H.M., Wildemann B. Parainfectious opsoclonus-myoclonus syndrome: high dose intravenous immunoglobulins are effective //J. Neurol. Neurosarg. Psychiat. — 2003. — 74. — 279-280.
26. Graus F., Vega F., Delattre J.Y. et al. Plasmapheresis and antineoplastic treatment in CNS paraneoplastic syndromes with antineuronal autoantibodies // Neurology. — 2002. — 60. — 388-92.
27. Graus F. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes/ F. Graus (et al.) // Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2004. — P. 1135-1140.
28. Liguori R., Vincent A., Clover L. et al. Morvan's syndrome: peripheral and central nervous system and cardiac involvement with antibodies to voltage-gated potassium channels//Brain. — 2001. — 124. — 2417-26.
29. Musunuru K. Paraneoplastic neurological disease antigens: RNA-binding proteins and signaling proteins in neuronal degeneration /K. Musunuru, R..B. Darnell // Ann. Rev. Neurosci. — 2001. — V. 24. — P. 239-262.
30. Paraneoplastic anti-CV2 antibodies react with peripheral nerve and are associated with a mixed axonal and demyelinating peripheral neuropathy / J.C. Antoine (et al.) // Ann. Neurol. — 2001. — V. 49, № 2. — P. 214-221.
31. Pelkofer H, Schubart A.S., Hoftberger R. et al. Modelling paraneoplastic CNS disease: T-cells specific for the onconeuronal antigen PNMA1 mediat autoimmune encephalomyelitis in the rat// Brain. — 2004. — 127. — 1822-30.
32. Pranzatelli M.R., Tate E.D., Wheeler A. et al. Screening for autoantibodies in children with opsoclonus-myoclonus-ataxia. Pediat. Neurol. — 2002. — 27. — 5. — 384-387.
33. Pranzatelli M.R., TravelsteadA.L., Tate E.D. et al. B- and T-cell markers in opsoclonus-myoclonus syndrome//Neurology. — 2004. — 62. — 1526-1532.
34. Pranzatelli M.R., Opsoclonus-myoclonus syndrome: diagnostic and therapeutic considerations//Neuropediatrics. — 2004. — 35. — 146-148.
35. Pranzatelli M.R., Tate E.D., Travelstead A.L., Longee D. Immunologic and clinical responses to Rituximab in a child with opsoclonus-myoclonus syndrome // Pediatrics. — 2005. — 115. — 1. — e115-e119.
36. Rudnicki S.A. Paraneoplastic syndromes of the spinal cord, nerve, and muscle/S.A. Rudnicki, J. Dalmau//Muscele Nerve. — 2000. — Vol. 23. — P. 1800-1818.
37. Shamsili S., Grefkens J., De Leew B. et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal
Евтушенко С.К.
Донецький нацональний медичний унверситет Iм. М. Горького
ПАРАНЕОПЛАСТИЧН НЕВРОЛОПЧЫ СИНДРОМИ (КЛ^КА, ДАГНОСТИКА ТА МОЖЛИВОСТ ЛКУВАННЯ)
Резюме. На щдиж лптературних даних i власних спостережень у даному науковому огляд фундаментально розглядаеться проблема паранеопластичних уражень нервово! системи при тимчасово не встановленому та встановленому первинному раку внутргшнк орга-шв. На пщиж щентифжованих загальних антитш новоутворення та нервово! системи обГрунтовуються iмуннiдiагносгичнi тести. Досить глибоко описуеться клшжа паранеопластичного лiмбiчного енцефа-лпу, церебелярновдегенерацп, опсоклонусу-епшепсй, полшевропатй, синдрому ригщно! людини та пандизавтономп. У контексп огляду обГрунтовуеться патогенетична та адитивна тератя описуваних нозолопчних одиниць. Даний огляд е певною вщповвддю на листи багатьох чигачiв iз проханням публжувати роботи з соматоневролот.
Ключовi слова: нейроонколопя, паранеопластичш невролопчш синдроми, антигени, антитша.
autoantibodies analysis of 50 patients // Brain. — 2003. — 126. — 536-40.
38. Sheela S.R., Mani P.J. Opsoclonus-myoclonus syndrome: response to plasmapheresis//Indian. Pediat. — 2004. — 41. — 17.
39. Sillevis S.P., Kinshita A., De Leeuw B. et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia due to autoantibodies against a glutamate receptor// N Engl. J. Med. — 2000. —42. — 21-27.
40. Sutton I.J., Steele J., Savage C.O., Winer J.B. youngLS. An interferon-gamma ELISPOTand immunol istochemical investigation of cytotoxic T lymphocyte — mediated tumour immunity in patients with paraneoplastic cerbellar degeneration and anti — Yo antibodies // Jneuroimmunol. — 2004. — 150. — 98-106.
41. Tate E.D., Allison T.J., Pranzatelli M.R., Verhulst S.J. Neuroepidemiologic trends in 105 US cases of pediatric opsoclonus-myoclonus syndrome //J. Pediat. Oncol. Nursing. — 2005. — 22. — 1. — 8-19.
42. Uchuya M., Graus F., Vega F., Rene R.., Delattre J.Y. Intravenous immunoglobulin treatment in paraneoplastic neurological syndromes with antineuronalautoantibodies// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2000. — 60. — 388-92.
43. Vincent A., Buckley C, Schott J.M. et al. Potassium channel antibodyassociated encephalopathy: a potentially immunotherapy — responsive form of limbic encephalitis // Brain. — 2004. — 127. — 701-12.
44. Walcher J. Hepatocellular carcinoma presenting with paraneoplastic demyelinating polyneuropathy and PR3-antineutrophil cytoplasmic antibody/ J. Walcher, T. Witter, H.D. Rupprecht// J. Clin. Gastroeterol. — 2002. — V. 35, № 4. — P. 364-365.
45. Direkze N.C. et al. Wriggling muscles as a sign of lung carcinoma // J.R.. Soc. Med. — 2000. — V. 93, № 7. — P. 373-374.
46. Yiu V.W.Y., Kovithavongs T., McGonigle L.F., Ferriera P. Plasmapheresis as an effective treatment for idiopathic opsoclonus-myoclonus syndrome//Pediat. Neurol. — 2001. — 24. — 72-74.
47. Zuliani L., Sapater L., Saiz A., Baiges J.J., Giometto B., Graus F. Homer 3 autoimmunity in subacute idiopathic cerebellar ataxia // Neurology. — 2007. — 68. — 239-40.
Автор глубоко признателен за существенную помощь при совместной курации больных, особенно в непрекращающемся потоке дифференциальной диагностики ПННС и многих заболеваний нервной системы:
заведующему отделением ангионеврологии ИНВХ им. В.К. Гусака НАМН Украины доц. В.А. Симоняну, доц. Я.А. Гончаровой, заведующей неврологическим отделением ОДКБ Л.М. Прохоровой, ординатору Ю.М. Пере-печаенко, профессору-радиологу Е.А. Савченко, профессору-ревматологу, клиническому иммунологу А.М. Гнилорыбову.
Получено 10.09.11 □
Yevtushenko S.K.
Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Ukraine
PARANEOPLASTIC NEUROLOGIC SYNDROMES (CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, WAYS OF TREATMENT)
Summary. Based on literary data and our own observations in the scientific review there has been fundamentally considered the problem of paraneoplastic lesions of the nervous system, when primary cancer of inner organs has not been temporally established or newly diagnosed. Based on the identified common tumor and nervous system antibodies the immune diagnostic tests are grounded. The clinical picture of paraneoplastic limbic encephalitis, cerebellum degenerations, opsoclonus epilepsy, polyneuropathy, stiff-man syndrome and pandysautonomia is dwelt. The pathogenetic and additive therapies of the described nosological units are grounded in the context of review. This review is a certain answer to the letters of many readers with a request to publish works on somatoneurology.
Key words: neurooncology, paraneoplastic neurologic syndromes, antigenes, antibodies.
УДК 616.839-06:616.831-005-07 ВОЛОШИНА И.Н.
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней-2, Украина
СОСТОЯНИЕ НЕЙРОИММУННОЙ АКТИВАЦИИ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ
Резюме. Проведено изучение состояния нейроиммунной активации по плазменному содержанию уровней медиаторов симпатической нервной системы, трансформирующего фактора роста р1 и сывороточных цитокинов у больных с артериальной гипертензией, перенесших ишемический инсульт. Обследовано 90 больных (61 мужчина, 29 женщин) с последствиями перенесенного ишемического инсульта. Всем пациентам было проведено определение плазменного содержания норадреналина, нейропептида У, сывороточных интерлейкинов-4, 6, 10, гамма-интерферона и трансформирующего фактора роста р1. Установлено, что для больных с артериальной гипертензией, перенесших ишемический инсульт, характерны выраженные процессы нейроиммунной активации, проявляющиеся прогрессирующей гиперсимпатикотонией и дисбалансом иммунных реакций. Иммуновоспалительный ответ наиболее выражен у постинсультных пациентов с тяжелой гипертензией, что проявляется гиперсекрецией гамма-интерферона и интерлейкина-6. Ключевые слова: гипертоническая болезнь, инсульт, нейроиммунная активация.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
Число случаев мозгового инсульта в мире постоянно увеличивается, достигая 10 % в структуре общей смертности населения планеты [14]. Основными причинами развития ишемического инсульта (ИИ) являются атеросклероз, артериальная гипертензия (АГ) и их сочетание [1]. Научными исследованиями последних лет было установлено, что гиперактивация симпатического отдела нервной системы и иммунный дисбаланс являются неотъемлемыми звеньями патогенеза инсульта и про-грессирования гипертензии. На фоне значительного повышения артериального давления (АД), в условиях «срыва» мозговой ауторегуляции, гиперсимпатикотония способствует формированию церебрального вазоспазма и ухудшению тканевой перфузии [7]. Экспериментальные данные показали, что стимуляция симпатического отдела нервной системы у животных ассоциируется со снижением суммарного церебрального кровотока на фоне ангиоспазма. В исследовании R. Zhang и соавт. [4] после проведения блокады симпатических ганглиев триметафа-ном у здоровых добровольцев было отмечено снижение как системного АД, так и линейной скорости мозгового кровотока, по данным транскраниальной допплерогра-фии была зафиксирована дилатация средних мозговых артерий. Несмотря на эти убедительные данные, ряд ученых продолжает вести дискуссию о влиянии автономной нервной системы на показатели церебральной гемодинамики при различных клинических состояниях.
Нарушение симпатического тонуса при различных патологических состояниях сопровождается дисфункцией
иммунной системы, т.к. первичные и вторичные лимфо-идные органы имеют преимущественно симпатическую/ норадренергическую иннервацию. В норме норадреналин и нейропептид Y, высвобождаясь из периваскулярных и паренхимальных нервных окончаний, играют роль иммуномодуляторов. Возникающая после инсульта дисфункция иммунного ответа, которая развивается на фоне гиперсимпатикотонии, является ключевым фактором ослабления иммунитета перед бактериальной инфекцией, присоединение которой значительно ухудшает прогноз заболевания и удлиняет период реабилитации [8].
Принято считать, что иммунный ответ состоит из врожденного, или антиген-неспецифического, и адаптивного, или антиген-специфического, звеньев. Врожденный иммунный ответ осуществляет первую линию защиты, направленную против инвазии патогенов или активизируясь в ответ на тканевое повреждение. Имеются клинические наблюдения, касающиеся наличия тесной корреляции между уровнем системного воспаления и тяжестью инсульта либо объемом инфарктной зоны мозга [11].
В условиях церебральной ишемии значительно возрастает концентрация таких антигенов, как основной белок миелина, нейрон-специфическая энолаза и другие, кроме того, велик риск нарушения проницаемости гема-тоэнцефалического барьера. Было показано, что вскоре после инсульта антигены центральной нервной системы (ЦНС) можно выявить в ткани шейных лимфоузлов. Встреча лимфоцитов с антигенами ЦНС зачастую приводит к развитию аутоиммунного ответа [5].
Иммунный ответ лимфоцита на присутствие антигена становится возможным при образовании анти-ген-презентирующих клеток в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II типа, получая при этом дополнительные костимуляторные сигналы. В случае если «наивный» лимфоцит распознает антиген в присутствии гамма-интерферона (гамма-ИФН), развивается тип ТЫ иммунного ответа. В присутствии интерлейкина-4 (ИЛ-4) происходит развитие типа ТЦ (гуморального) иммунного ответа. Присутствие плейотропного трансформирующего фактора роста р1 (ТФР-Р1) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) увеличивает ТИ-хелперный иммунный ответ. Регуля-торные Т-лимфоциты формируются преимущественно в присутствии интерлейкина-10 (ИЛ-10) либо при отсутствии ИЛ-6. Лимфоциты, реализующие иммунный ответ по типу ТЦ, связаны с реакциями клеточного иммунитета и характеризуются секрецией гамма-ИФН и лимфотоксина а. Клетки типа ТЦ ассоциированы с гуморальным иммунитетом и секрецией ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Лимфоциты, продуцирующие ТФР-Р1 и ИЛ-6, являются модуляторами воспалительных реакций с привлечением нейтрофилов. Кроме того, они могут участвовать в развитии аутоиммунных реакций [12]. Существует несколько теорий развития аутоиммунного ответа после мозгового инсульта. Одна из них основана на факте формирования иммунного ответа к антигенам мозговой ткани, возникающего вслед за ишемией мозга. Было показано, что в условиях окклюзии средней мозговой артерии у крыс формирование Т^-иммунного ответа к антигенам ЦНС было ассоциировано с худшим прогнозом для выживания [6]. Повышенное содержание миелин-реактивных Т-лимфоцитов было обнаружено у больных с церебро-васкулярными заболеваниями ишемического генеза [10]. Результаты этих исследований указывают на участие клеточного иммунного ответа к антигенам ЦНС, развивающегося после инсульта. Повышение титров антител к мозговым антигенам, включая нейрофи-ламенты и ^метил-Б-аспартат-рецептор в остром периоде инсульта, указывает также на развитие формирования гуморального иммунитета к этим антигенам [3]. Несмотря на активное изучение персистенции антигенов ЦНС после инсульта, остается пока неясным, является ли их наличие косвенным результатом повреждения гематоэнцефалического барьера и какое клиническое значение они имеют для прогноза заболевания. Вышеприведенные данные относительно изучения нервных и иммунных механизмов были получены на моделях острого периода церебральной ишемии. Клинических исследований, посвященных изучению нейроиммунных взаимодействий в отдаленные сроки после инсульта, ранее не проводилось.
Цель исследования: изучить состояние нейроиммун-ной активации по плазменному содержанию уровней медиаторов симпатической нервной системы, трансформирующего фактора роста Р1 и сывороточных цитокинов у больных с эссенциальной артериальной гипертензией, перенесших ишемический инсульт.
Материалы и методы
Обследовано 90 больных (61 мужчина, 29 женщин) с диагнозом «гипертоническая болезнь III стадии (ГБ), последствия перенесенного ишемического инсульта», перенесших ИИ давностью более 12 месяцев различной локализации: в 34 случаях — в стволе головного мозга, у 29 пациентов — в правом полушарии, в 27 случаях — в левом полушарии. Средний возраст пациентов составил 62,0 ± 3,7 года. Критерии включения больных в исследование: установленный диагноз ГБ III стадии, наличие перенесенного ишемического инсульта давностью более 1 года, возраст больных старше 18 лет, синусовый ритм сердца, согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие симптоматических артериальных гипертензий, тяжелая сердечная недостаточность, сахарный диабет, острый коронарный синдром в анамнезе давностью менее 6 месяцев, фракция выброса левого желудочка < 45 %, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, аутоиммунные заболевания, наличие любых воспалительных процессов на момент включения, органическая неврологическая патология, кроме перенесенного ишемического инсульта.
Контрольную группу составили 30 клинически здоровых лиц (16 мужчин, 14 женщин) в возрасте 54,0 ± 3,7 года, не имеющих в анамнезе артериальной гипертензии и цереброваскулярных заболеваний. Всем пациентам и волонтерам было проведено общеклиническое обследование c определением клинического уровня АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), индекса массы тела (ИМТ), уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Клиническая характеристика обследованных лиц представлена в табл. 1, из которой видно, что по полу, возрасту, частоте курения и массе тела группы обследуемых были сопоставимы.
Уровни изучаемых показателей определяли имму-ноферментным методом (ИФА) на базе центральной научно-исследовательской лаборатории ЗГМУ (заведующий — д.м.н., проф. А.В. Абрамов) [2]. Уровень норадреналина в плазме крови определяли с помощью наборов IBL (Германия) и Peninsula (Великобритания) — для определения NPY. Концентрацию ТРФ-р 1 в плазме крови определяли с помощью наборов DRG (Германия). Содержание ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и гамма-ИФН в сыворотке крови осуществляли методом ИФА с помощью наборов закрытого акционерного общества «Вектор-Бест» (Россия). Образцы крови для ИФА брали из локтевой вены, контрлатеральной той руке, где измерялось АД, утром натощак, до приема медикаментов, в состоянии покоя. На момент проведения исследования все обследованные лица либо не получали постоянной антигипертензивной терапии, либо она была отменена за 48 часов до включения больных в исследование. Плазму (либо сыворотку) отделяли методом центрифугирования незамедлительно и замораживали при температуре —70 °С до момента проведения анализа. Уровень NPY определяли после экстракции медиатора из плазмы с помощью картриджей SEP-COLUMN, содержащих 200 мг сорбента С18 (Peninsula).
Полученные результаты представляли в виде средней (M) и стандартной ошибки среднего (m), или 95% доверительного интервала (ДИ). Внутри- и межгрупповые различия оценивали с помощью двухвыборочного Т-теста или %2-теста в зависимости от вида данных в рамках программы StatPlus, 2009. Статистически достоверными считали различия между показателями при отклонении нулевой гипотезы и уровне значимости p < 0,05.
Результаты и их обсуждение
Анализ полученных данных показал, что большинство изучаемых показателей нейроиммунной активации у пациентов, перенесших ИИ, значительно отличались от таковых в контрольной группе (табл. 2). Значительно повышенными в основной группе наблюдения оказались уровни норадреналина, нейропептида Y, ТРФ-р 1, ИЛ-4, ИЛ-6. Содержание гамма-ИФН и ИЛ-10 было сопоставимо с аналогичным показателем в контрольной группе.
Для изучения влияния основного фактора риска инсульта — АГ — был произведен анализ изучаемых
показателей в зависимости от уровня повышения АД (табл. 3).
В результате анализа полученных данных оказалось, что содержание как медиаторов СНС, так и сывороточных цитокинов значительно варьирует в зависимости от степени АГ. У пациентов с уровнем АГ I степени (140— 159/90—99 мм рт.ст.) в сравнении с контрольной группой был достоверно выше уровень норадреналина, ТРФ-р 1, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10. В группе больных с уровнем АГ II степени (160—179/100—109 мм рт.ст.) было отмечено статистически достоверное повышение уровней нора-дреналина, нейропептида Y, ТРФ-р 1 и ИЛ-6 в сравнении с аналогичными показателями в контрольной группе.
Пациенты с АГ III стадии, с уровнем АД свыше 180/110 мм рт.ст. характеризовались достоверным увеличением содержания норадреналина, нейропептида Y, ТРФ-р 1, ИЛ-6 и гамма-ИФН.
Среди всех пациентов, перенесших ИИ, наивысшие концентрации норадреналина, нейропептида Y, ТРФ-р 1 и ИЛ-6 отмечались у лиц с АГ II и III степени. Максималь-
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных лиц
Показатель Контрольная группа (n = 30), М (95% ДИ) Группа с ГБ III стадии (n = 90), М (95% ДИ) Р
Возраст, лет 54 (49-58] 56 (52-62) > 0,05
Количество женщин, п (%) 14 (47) 29 (32) > 0,05
Количество курящих, п (%) 7 (23) 22 (24) > 0,05
ИМТ, кг/м2 24,3 (23-26) 26,4 (25-28) > 0,05
АД — систолическое, мм рт.ст. — диастолическое, мм рт.ст. 126 (123-129) 76 (73-79) 159 (155-163) 94(92-96) < 0,05 < 0,05
ЧСС, уд/мин 71 (67-80) 79 (76-88) > 0,05
ЛПНП, моль/л 2,3 (2,0-2,5) 3,8 (3,5-4,0) < 0,05
Длительность ГБ, лет - 12 (7-15) NA
Тяжесть АГ, 1/11/111, % - 22/47/31 NA
Сопутствующая ИБС, % - 12 (13) NA
Сопутствующая СН (1-11 ФК ЫУНА), % - 13 (14) NA
Показатель Контрольная группа (n = 30), М (95% ДИ) Группа с ГБ III стадии (n = 90), М (95% ДИ) Р
Норадреналин, пг/мл 154(146-161) 205 (199-210) < 0,05
Нейропептид Y, пг/мл 9,6 (5-23) 44(34-53) < 0,05
ТРФ-Р1, нг/мл 125,9 (73,5-178,2) 212 (180,6-243,3) < 0,01
ИЛ-4 0,2 (0,1-0,5) 0,5 (0,3-0,8) 0,02
ИЛ-6 1,3 (0,5-2,1) 7,05 (3,9-10,2) < 0,05
ИЛ-10 1,8 (0,95-2,6) 1,56 (0,96-2,15) > 0,05
Гамма-ИФН 8,7 (2,5-13,0) 10,5 (8,6-12,4) > 0,05
Примечания: данные представлены в виде средней (M), ДИ — 95% доверительный интервал; Р — уровень значимости.
Примечания: данные представлены в виде средней (M) либо в долях; ДИ — доверительный интервал; NA — неприменимо, СН — сердечная недостаточность, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМТ — индекс массы тела; Р — уровень значимости.
Таблица 2. Содержание изучаемых биомаркеров в группах обследованных лиц
Таблица 3. Содержание изучаемых биомаркеров в зависимости от степени артериальной гипертензии
Показатель АГ1 степени (n = 20), М (95% ДИ) АГ II степени (n = 42), М (95% ДИ) АГ III степени (n = 28), М (95% ДИ) Контрольная группа (n = 30), М (95% ДИ)
Норадреналин, пг/мл 177 (173-180)1, 2, 3 212 (204-220)1 210 (199-221)1 154 (146-161)
Нейропептид Y, пг/мл 11 (6-16)2, 3 55 (37-73)1 55 (42-69)1 9,6 (5-23)
ТРФ-ßl, нг/мл 166 (130-201)1, 2 243 (197-288)1 197 (116-277)1 125,9 (73,5-178,2)
ИЛ-4 0,61 (0,33-0,88)1, 3 0,41 (0,2-0,62) 0,28 (0,16-0,41) 0,2 (0,1-0,5)
ИЛ-6 3,9 (0,2-7,7)1, 2, 3 8,7 (2,1-15,4)1 8,8 (2,9-14,6)1 1,3 (0,5-2,1)
ИЛ-10 4,0 (2,9-5,2)1, 2, 3 1,6 (1,0-2,3) 1,5 (0,8-2,3) 1,8 (0,95-2,6)
Гамма-ИФН 8,8 (6,9-10,7)3 9,9 (7,3-12,5) 15 (10-20)1 8,7 (2,5-13,0)
Примечания: 1 — p < 0,05 в сравнении с показателем в контрольной группе; 2 — p < 0,05 в сравнении с показателем в группе АГII ст., 3 — p < 0,05 в сравнении с показателем в группе АГIII ст.
ные сывороточные уровни ИЛ-4 и ИЛ-10 были выявлены у больных с АГ I степени. А уровень гамма-ИФН оказался наиболее высоким у пациентов с тяжелой АГ.
Таким образом, полученные в работе данные указывают на несомненную роль нейроиммунной активации в патогенезе артериальной гипертензии у пациентов, перенесших инсульт. Впервые выявленная прогреди-ентная тенденция к повышению уровней симпатических медиаторов — норадреналина и нейропептида Y, от меньшей степени АГ к большей, отражает механизм прогрессирования гипертонической болезни у постинсультных пациентов с гиперсимпатикотонией, которая у данной категории больных не только вызывает явления системного ангиоспазма, но и является предиктором кар-диальных аритмогенных осложнений. Обращает на себя внимание то, что при АГ I степени уровень нейропептида Y, одного из наиболее мощных вазоконстрикторов, был сопоставим с показателем в контрольной группе, в то время как при умеренной и тяжелой АГ было отмечено пятикратное увеличение концентрации пептида. Известно, что уровень АД является важнейшей составляющей при расчете индивидуального кардиоваскулярного риска. Возможно, уровень нейропептида Y, как чувствительный маркер активности СНС, сможет рассматриваться в качестве прогностического критерия прогрессирования АГ.
Неоднозначные данные, выявленные относительно уровней сывороточных цитокинов у пациентов с АГ, перенесших ИИ, отражают гетерогенность и комплексность патогенеза при данном патологическом состоянии. Если рассматривать группу больных в целом (табл. 2), то можно сделать вывод о преобладании ТИ-2 (антивоспалительного) иммунного ответа с увеличением секреции ИЛ-4 в сочетании с повышением титров ИЛ-6 и ТРФ-Р1, что свидетельствует о дисбалансе секреции цитокинов и, возможно, с развитием аутоиммунного процесса.
При распределении группы пациентов по степеням АГ оказалось, что у пациентов с «мягкой» АГ преобладало сочетание ТИ-2 и ТИ-рег иммунного ответов. Можно предположить, что такая иммунологическая реактивность является наиболее благоприятной, так как ранее было выявлено нейропротективное влияние антивоспалительных цитокинов, в большей степени ИЛ-10, на клинические исходы инсульта [13]. В то же время повышенное содер-
жание антивоспалительных цитокинов является предвестником ослабления иммунитета перед бактериальной инфекцией [9]. У больных с умеренной АГ доминировало повышение содержания ИЛ-6 и ТРФ-ßl, способного увеличиваться при аутоиммунном ответе.
При тяжелой АГ III степени наблюдалась гиперсекреция цитотоксического гамма-ИФН, являющегося признаком цитотоксического Thl-иммунного ответа, в сочетании с провоспалительным (аутоиммунным?) Th-17-типом иммунного ответа (повышение уровней ИЛ-6 и ТРФ-ßl). Очевидно, что данная комбинация иммунологической реактивности является наиболее опасной для развития активных воспалительных процессов и аутоиммунных реакций.
Таким образом, наибольший дисбаланс в содержании нервных и иммунных биомаркеров наблюдается у пациентов, перенесших инсульт, в сочетании с артериальной гипертензией III степени. Поэтому АГ необходимо рассматривать как независимый ведущий фактор риска развития цереброваскулярных катастроф.
Выводы
1. Для больных с артериальной гипертензией, перенесших ишемический инсульт, характерны выраженные процессы нейроиммунной активации, проявляющиеся прогрессирующей гиперсимпатикотонией и дисбалансом иммунных реакций.
2. Иммуновоспалительный ответ наиболее выражен у постинсультных пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, что проявляется гиперсекрецией гамма-интерферона и интерлейкина-6.
Список литературы
1. Структура факторiв ризику мозкового iнсульту в деяких регiонах Украти за даними регiстру нсульту / Т.С. Мщенко, Л.А. Лапшина, 1.В. Ремняк[та шшЦ//Мат-ли III Нацюнального конгресу неврологiв, психiатрiв та наркологiв Украши. — Харшв, 2007. — С. 87.
2. Хаитов Р.М. Иммунология. — M.: Медицина, 2000. — 432 с.
3. Antibodies to brain antigens following stroke / N.M. Bornstein, B. Aronovich, A.D. Korczyn [et al.]//Neurology. — 2001. — Vol. 56. — P. 529-530.
