CC BY
177MEDICAL SCIENCES
ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ НЕФРОПАТИИ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ
Муркамилов И.Т.
Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Айтбаев К.А.
Доктор медицинских наук, профессор, НИИ молекулярной биологии и медицины,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0003-4973-039X Кудайбергенова И. О. Доктор медицинских наук, профессор, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0003-3007-8127 Фомин В.В.
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
г. Москва, Россия ORCID:0000-0002-2682-4417 Юсупов Ф.А. Доктор медицинских наук, профессор, Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID:0000-0003-0632-6653
PARANEOPLASTIC NEPHROPATHIES: A MODERN LOOK ON THE PROBLEM AND
OPPORTUNITIES OF THERAPY
Murkamilov I.
PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0001-8513-9279 Aitbaev K.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Research Institute of Molecular Biology and Medicine,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0003-4973-039X Kudaibergenova I. Doctor of Medical Sciences, Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0003-3007-8127 Fomin V.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
ORCID:0000-0002-2682-4417 Yusupov F.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan ORCID:0000-0003-0632-6653
Аннотация
В последние годы активно изучаются нефрологические аспекты онкологических заболеваний, так как нередко именно наличие поражения почек определяет прогноз онкологических пациентов. Настоящая статья посвящена проблеме патогенеза паранеопластической нефропатии у лиц со злокачественными новообразованиями различной локализации. Обсуждаются механизмы и терапевтические аспекты мембраноз-ной нефропатии, иммуноглобулин-А нефропатии и фокально-сегментарного гломерулосклероза. Рассматриваются описания отдельных наблюдений зарубежных исследователей по проблеме развития поражения почек при паранеопластических процессах.
Abstract
In recent years, the nephrological aspects of oncological diseases have been actively studied, since it is often the presence of kidney damage that determines the prognosis of cancer patients. This article is devoted to the problem of the pathogenesis of paraneoplastic nephropathy in individuals with malignant neoplasms of various localization. The mechanisms and therapeutic aspects of membranous nephropathy, immunoglobulin-A nephropathy and focal segmental glomerulosclerosis are discussed. The descriptions of individual observations of foreign researchers on the problem of the development of kidney damage in paraneoplastic processes are considered.
Ключевые слова: злокачественные новообразования, паранеопластическая нефропатия, нефротиче-ский синдром, глюкокортикоиды, циклоспорин А, ритуксимаб.
Keywords: malignant neoplasms, paraneoplastic nephropathy, nephrotic syndrome, glucocorticoids, cyclosporin A, rituximab.
Ежегодное увеличение числа новых случаев злокачественных новообразований, старение населения, наличие сопутствующих заболеваний и проведение химиолучевой терапии повышают риск поражения почек [16,17,27]. В свою очередь, развитие хронической почечной недостаточности повышает риск развития у пациента злокачественных новообразований [38,39]. Частота и исход повреждения почек у пациентов со злокачественными новообразованиями до конца не установлены. По современным данным, в основе паранеопластической нефропатии лежат иммунные нарушения, связанные с веществами, продуцируемыми злокачественными опухолями, и не связаны напрямую с первичной или метастатической опухолью [48,49,50]. По литературным данным, к группе поражения почек относят неспецифические паранеопластические нефро-патии, отличающиеся большим разнообразием клинических проявлений: от моноорганных - до системных и, нередко, существенно опережающие по клиническим проявлениям основное заболевание [7,14,10,21]. Важно отметить, что неспецифические реакции при злокачественных новообразованиях характеризуются разнообразием клинических проявлений [48,49]. К моноорганным проявлениям относятся мигрирующий тромбофлебит, кожный, суставной синдромы, синдром Рейно, нейропатии, анемия и поражение почек [7,14]. В 1922 году исследователь J. Galloway в журнале «British medical journal» описал случай поражения почек у пациента с лимфомой Ходжкина, протекающий с развитием протеинурии [26]. Спустя 44 года впервые была установлена взаимосвязь между злокачественными опухолями и нефротическим синдромом [33]. Очевидно, что одним из самых частых вариантов ассоциированного с опухолями поражения почек является нефротический синдром, развивающийся в результате хронического гломерулонефрита или амилоидоза. У пациентов с нефротическим синдромом злокачественные новообразования разной локализации выявляются в несколько раз чаще, чем в общей популяции [50]. Вместе с тем, нефротиче-
ский синдром при мембранозной паранеопластической нефропатии или липоидном нефрозе всегда стероидорезистентный, часто осложняется тромбозом почечных вен, сопровождается лихорадкой и анемией. Л.В. Козловская и соавторы [7] подчеркивают, что критериями, позволяющими отнести поражение почек к паранеопластической нефропатии, являются:
1. Возникновение клинико-гистологической ремиссии после хирургического удаления опухоли или полной ремиссии вследствие химиотерапии.
2. Рецидив опухоли сопровождается возобновлением дисфункции почек [30].
3. Наличие доказательств, свидетельствующих о взаимосвязи между нефропатией и раковым процессом.
Накопленные литературные данные свидетельствуют, что наиболее частыми формами па-ранеопластической нефропатии при злокачественных новообразованиях являются мембранозная нефропатия, иммуноглобулин-А нефропатия, фокально-сегментарный гломерулосклероз. В настоящем обзоре литературы мы рассматриваем редкую клиническую ассоциацию злокачественных новообразований с поражением почек, а также обсуждаем подводные камни, лежащие в основе скрининга рака при некоторых формах гломерулопатии.
Мембранозная нефропатия. По международным рекомендациям [5], мембранозная нефропатия - это вариант иммуноопосредованной гломеруло-патии, в основе которой лежит диффузное утолщение и изменение структуры базальной мембраны клубочков в результате субэпителиальных и интра-мембранозных отложений иммунных комплексов, продуцируемых пораженными подоцитами. Нужно помнить, что при мембранозной нефропатии клеточная пролиферация не выявляется. Мембраноз-ная нефропатия является самой частой причиной нефротического синдрома у взрослых и протекает тяжелее у лиц мужского пола. У пациентов онкологического профиля, как правило, развивается вторичная мембранозная нефропатия вследствие специфического поражения клубочков иммунными
комплексами, в которые включены опухолевые антигены. На сегодня известно, что вторичная мем-бранозная нефропатия встречается при многих па-ранеопластических процессах, таких как, карцинома легких, пищевода, толстой кишки, молочной железы, желудка, почек, яичников, простаты, полости рта и гортани. Кроме того, мембранозная нефропатия может регистрироваться при Ходжкин-ской лимфоме, не-Ходжкинской лимфоме, нейро-бластоме, мезотелиоме, меланоме, аденоме печени, хронической лимфоцитарной лейкемии [12,3]. Клиническая картина мембранозной нефропатии не различается при первичном и вторичном вариантах заболевания. В связи с чем, дифференциальная диагностика этих форм основывается на исключении вторичных причин мембранозной нефропатии. Безусловно, что главная задача клинициста-нефролога при впервые выявленной мембранозной нефропа-тии - исключить вторичные причины заболевания. Так, преобладание класса иммуноглобулина G, выявление антител к PLA2R (Anti-phospholipase A2 receptor) при иммунофлюоресценции, а также обнаружение этих антител в сыворотке крови могут быть полезными при разграничении первичной и вторичной форм мембранозной нефропатии [24]. Есть сведения, что одной из возможных морфологических особенностей паранеопластической мем-бранозной нефропатии является отложение преимущественно иммуноглобулина G1 и иммуноглобулина G2 в почечных клубочках [14,34,35]. В клинике внутренних болезней нередко нефротиче-ский синдром предшествует появлению злокачественных новообразований. Имеются также указания на то, что на практике до 50 % случаев паранео-пластический нефротический синдром опережает проявления опухоли, нередко способствуя ее выявлению. С другой стороны, не всегда отмечается параллелизм между рецидивами опухоли и почечным сидромом [1]. Так, в публикации N. Kajiwara и со-авт. (2019) продемонстрирован случай мембраноз-ной нефропатии у 55 летнего мужчины, дебютирующего нефротическим синдромом [30]. Спустя один год у этого пациента был выявлен рак желудка, вследствие чего выполнена проксимальная резекция желудка и реконструкция тощей кишки. На фоне 12 месячной адъювантной химиотерапии (тегафур / гимерацил / отерацил калия) протеину-рия постепенно стала уменьшаться. Обращает на себя внимание тот факт, что в этом исследовании пациенту не потребовалось применение глюкокор-тикоидов и/или иммунодепрессантов для лечения мембранозной нефропатии. Примечательно, что в отдаленном периоде адъювантной химиотерапии у пациента полностью развилась ремиссия нефроти-ческого синдрома. В другом исследовании (K. Kid-
oguchi и соавт., 2020) у 68-летнего мужчины с сахарным диабетом компьютерная томография выявила опухоль поджелудочной железы, а данные биопсии опухоли показали, что она была диффузной большой B-клеточной лимфомой (DLBCL). Одновременно у пациента развилась нефротическая протеинурия, гипоальбуминемия, гиперлипидемия и распространенные отеки. При нефробиопсии выявлялись поражения базальной мембраны клубочков и аномальные лимфоциты, инфильтрированные в интерстиции [31]. Надо сказать, что у данного пациента отсутствовали антитела против PLA2R (маркер первичной мембранозной нефропатии). Пациент получил химиотерапию от DLBCL, содержащую ритуксимаб, что привело к улучшению как DLBCL, так и мембранозной нефропатии.
Ритуксимаб представляет собой моноклональ-ное антитело к CD20-антигену на поверхности В-лимфоцитов, способный воздействовать на В-клетки избирательно, не вызывая неспецифической иммуносупрессии, так как антиген CD20 не экс-прессируется на гемопоэтических стволовых клетках, плазмоцитах или клетках других нормальных тканей [2,5]. В немногочисленных исследованиях продемонстрирована эффективность применения ритуксимаба при мембранозной нефропатии [15]. В 2020 г. в журнале «Терапевтический архив» исследователи И.Н. Бобкова и С.Е. Камышова опубликовали обзорную статью, посвященную современным подходам к терапии мембранозной нефропатии [2]. Согласно авторам, схемы применения ритуксимаба при мембранозной нефропатии заимствованы из рекомендаций по лечению лимфомы (375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 нед) и ревматоидного артрита (1000 мг дважды с перерывом в 14 дней), с учетом особенностей протекания мембранозной нефропатии [2]. Необходимо помнить о нередко наблюдаемых потерях ритуксимаба с мочой, что может потребовать коррекции в лечении. Терапевтическая эффективность и безопасность применения ритуксимаба при мембранозной нефропатии, вызванной опухолевидными антигенами, нуждается в тщательном изучении. J.S. Lin и соавт. (2020) описали случай развития мезателиомы плевры у 60-летнего мужчины, страдающего мембранозной нефропатией (рис.1,2). В данном клиническом случае, несмотря на проводимую противоопухолевую и нефропротективную терапию, наблюдалась агрессия мезотелиомы и мембранозной нефропа-тии, что побудило исследователей использовать ри-туксимаб [36]. Примечательно, что у пациента на фоне терапии анти-CD20-моноклональными антителами (ритуксимаб) отмечалась ремиссия как опухолевидного процесса, так и мембранозной нефро-патии.
Рис.1. Мембранозная нефропатия. Окраска PAS (Periodic acid - Schiff). Утолщенные капилляры клубочков, ямки и шипы базальной мембраны клубочков, субэпителиальные интрамембранные отложения
(адапт. по J.S. Lin и соавт.2020).
Рис.2. Мембранозная нефропатия. Гематоксилин и эозин (H&E) окрашивают толстые капилляры клубочков с пятнистой легкой или среднеочаговой инфильтрацией лимфоцитами (адапт. по J.S. Lin и соавт.2020).
В настоящее время этиопатогенетические механизмы вторичной мембранозной нефропатии изучаются активно. Важно отметить результаты исследовательской работы
L. Lin, L. Zhao, B Huo и соавторов, где у 64 летней женщины отмечались анкилозирующий спондилит (HLA-B27 позитивный), тимома и мембранозная нефропатия (рис.3,4). Патогенетические
механизмы этих трех заболеваний могут быть связаны друг с другом, так как, пульс-терапия ме-тилпреднизолоном 500 мг / сутки в течение 3 дней подряд, а затем метилпреднизолон 40 мг перо-рально 1 раз в сутки в течение месяца, улучшила не только проявления анкилозирующего спондилита, но и мембранозной нефропатии [37].
Рис.3. Мембранозная нефропатия. Увеличенный размер клубочков и расширенная капиллярная петля,
PAS, 400 х (адапт. по J. Lin и соавт.2020).
Рис.4. Мембранозная нефропатия. Утолщение базальной мембраны клубочка, небольшое количество красных субэпителиальных фуксинофильных отложений с шипами, PAS, 400 х (адапт. по J. Lin и соавт.2020).
L.MendonQa и соавт. (2020) описан клинический случай, где у 70-летнего мужчины с нефроти-ческим синдромом и артериальной гипертензией была установлена мембранозная нефропатия. При обследовании у пациента отмечались признаки нефротического синдрома и снижения функции почек. Маркеры вирусных гепатитов, антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) и анти-PLA2R были отрицательными. Оптическая микроскопия, иммунофлуоресценция и электронная микроскопия нефробиоптата подтвердили диагноз мембранозной нефропатии [41]. Как указывают авторы, последовательное обследование пациента показало наличие плоскоклеточной карциномы носо-
глотки (стадия сТШ0) и была начата местная лучевая терапия. Через три месяца после начала лечения карцинома носоглотки полностью регрессировала, и у пациента наступила полная ремиссия нефротического синдрома с восстановлением функции почек. Группа исследователей во главе с Y. Onozato (2020) сообщают случай, где у 47 летнего мужчины во время эндоскопии были выявлены распространенное узловое воспаление желудочно-кишечного тракта и полипы [45]. Лечение глюкокортикоидами сопровождалось улучшением клинического течения, однако попытка постепенного снижения дозы препарата привела к рецидиву заболевания. Стоит отметить, что после возобновления приема глюко-кортикоидов, у пациента развилась мембранозная
нефропатия. Дополнительное лечение циклоспорином A вызвало снижение степени протеинурии и позитивно повлияло на полипоз желудочно-кишечного тракта. Данный случай свидетельствует об эффективности циклоспорина А как при полипозах желудочно-кишечного тракта, так и при мем-бранозной нефропатии.
Таким образом, циклоспорин A может быть потенциальным вариантом лечения полипоза желудочно-кишечного тракта, связанного с мембраноз-ной нефропатией. Циклоспорин А оказывает имму-носупрессивное действия на уровне T- и B- лимфоцитов, непосредственно воздействуя на подоциты, а также блокирует кальцинейрин-опосредованное дефосфориллирование синаптоподина (защищает его от протеолиза), стабилизируя, таким образом, актиновый цитоскелет подоцита. Этим, по-видимому, объясняется антипротеинурический эффект циклоспорина А. В клинической практике важно помнить о том, что в первый месяц лечения уровень циклоспорина А в сыворотке крови необходимо исследовать 1 раз в неделю, подбирая дозу до оптимального значения под контролем клинических и лабораторных данных. Помимо мембранозной нефропатии при злокачественных новообразованиях возможны и другие типы паранеопластиче-ской нефропатии.
Иммуноглобулин-А нефропатия. Данная нефропатия, впервые описанная в 1968 г. исследователями Berger и Hinglais [20], является наиболее распространенной формой первичного поражения клубочков почек. Важно заметить, что иммуногло-булин-А нефропатия чаще развивается у представителей азиатской и европеоидной рас [8,12]. Среди детей распространенность иммуноглобулин-А нефропатии составляет до 48,5 % от всех форм гло-мерулонефритов. Мужчины заболевают чаще, чем женщины. Как отмечают исследователи, распространенность, клинико-морфологические проявления и прогноз иммуноглобулин-А нефропатии имеют значительные географические и расовые различия [6]. Злокачественные новообразования, такие как рак легкого, гортани, поджелудочной железы, опухоли кишечника, Ходжкинская лимфома и Т-клеточные лимфомы служат причиной развития вторичной формы иммуноглобулин-А нефро-патии. Патогенетические механизмы развития и прогрессирования иммуноглобулин-А нефропатии неоднородны [13]. В возникновении иммуноглобу-лин-А нефропатии важную роль играет метаболизм иммуноглобулина А, вырабатываемого на поверхности слизистых оболочек внутренних органов, контактирующих с внешней средой. Стоит подчеркнуть, что синтез иммуноглобулина А возрастает после стимуляции антигенами опухолевидной ткани. После чего, формируются иммунные комплексы, имеющие повышенное сродство с мезанги-альными клетками почечных клубочков, что в последующем приводит к формированию депозитов иммуноглобулина А в мезангиуме. Как утверждают исследователи, среди опухолевых антигенов, участвующих в образовании иммунных депозитов, идентифицированы опухолевый эмбриональный
антиген, почечный антиген RTE (Renal tubular epithelial, содержащий мегалин щеточной каймы эпителия канальцев) и другие, точно не идентифицированные, опухолевые продукты [7]. Т.С. Кузнецова и И.Г. Пащенко сообщают, что распространенность иммуноглобулин-А нефропатии среди лиц среднего и пожилого возраста составляет 44,4 % и 6,6 %, соответственно. В ранее проведенных исследованиях указано, что у лиц пожилого возраста с иммуноглобулин-А нефропатией необходимо проведение тщательного обследования на предмет выявления злокачественных новообразований респираторного тракта, носоглотки и ротовой полости [43]. Взаимосвязь иммуноглобулин-А нефропатии и рецидива аденокарциномы желудка описана в исследовании I. Kocyigit с соавторами [32]. Паранео-пластическое поражение почек сравнительно часто выявляется у лиц среднего и пожилого возраста, и является важной формой вторичных нефропатий. Между тем, имеются сведения, что иммуноглобу-лин-А нефропатия может быть опухолевым проявлением рака груди у лиц молодого возраста [29]. В недавно проведенном исследовании показано развитие иммуноглобулин-А нефропатии у 33-летнего мужчины, у которого сначала был диагностирован нефрит, а затем - B-клеточный острый лимфобласт-ный лейкоз (B-ALL) [25]. Здесь важно отметить, что у данного пациента с иммуноглобулин-А нефропатией отмечались признаки почечной недостаточности (гиперкреатининемия, анемия). После месячной химиотерапии и применения глюкокор-тикоидов функция почек восстановилась [25].
Если принято считать, что злокачественные новообразования в основном регистрируются у лиц старших возрастных групп, то при иммуноглобулин-А нефропатии негативное влияние на прогноз заболевания оказывает возраст 35-40 лет. Имеются сведения о развитии иммуноглобулин-А нефропа-тии на фоне терапии рекомбинантными гиперхимерными моноклональными иммуноглобулин G1 антителами. Так, M. Yahata и соавт. (2013) наблюдали случай появления гематурии и протеинурии через 15 и 17 месяцев после начала приема бева-цизумаба у 68-летнего мужчины с метастатическим раком прямой кишки. В результате нефробиопсии установлена иммуноглобулин-А нефропатия с развитием многочисленных парамезангиальных электронно-плотных отложений различных размеров, а также субэндотелиальных повреждений и тромбо-тической микроангиопатии [47]. Как отмечают авторы, протеинурия почти полностью исчезла через 8 месяцев после прекращения приема бевацизу-маба, хотя гематурия сохранялась. Последующая нефробиопсия через 11 месяцев после прекращения приема бевацизумаба показала заметное уменьшение отложений мезангиального иммуноглобулина A и парамезангиальных электронно-плотных отложений, что коррелировало с постепенным снижением уровня сывороточного иммуноглобулина A. Вторичная иммуноглобулин-А нефропатия, вызванная приемом лекарственных средств, встречается не так часто [40]. В литературе описана связь
легочной гиалинизирующей гранулемы с иммуноглобулин А-нефропатией [18]. Так, у 30-летней женщины отмечались множественные легочные узелки (рис.5), имитирующие метастатический рак легкого и картину иммуноглобулин-А нефропатии (рис.6). Проведенная пульс-терапия метилпредни-золоном привела к регрессу легочных и почечных
синдромов [18]. Не менее важно отметить, что легочная гиалинизирующая гранулема связана с отложением иммунных комплексов в паренхиме легких, вызванным инфекцией или аутоиммунными заболеваниями.
Рис.5. Легочная гиалинизирующая гранулема. Множественные неточно очерченные узелки в обоих полях
легких (адапт. по J.H. Ahn и соавт.2017).
Рис.6. Иммуноглобулин-А нефропатия. Гистологические данные почки. Окрашивание PAS в световой
микроскопии (адапт. по J.H. Ahn и соавт.2017).
Фокально-сегментарный гломерулоскле-роз. Это группа заболеваний почек, общей чертой которых является исходное повреждение подоци-тов, с прогрессирующим гломерулосклерозом, сопровождающимся увеличением мезангиальной матрицы [4,9,11]. Различают первичные и вторичные формы фокально-сегментарного гломеру-лосклероза. Как правило, вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз развивается в ответ на повреждающие клубочки факторы, такие как ре-флюкс-нефропатия, злокачественная артериальная
гипертензия, снижение количества активной почечной паренхимы, тяжелое ожирение, серповидно-клеточная анемия, героин, памидронат, ВИЧ-инфекция [4,19]. Отдельно следует подчеркнуть, что при злокачественных новообразованиях (лим-фома) нередко выявляется вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз. В половом разрезе, фокально-сегментарным гломерулосклерозом болеют чаще мужчины молодого возраста. Заболевание проявляется протеинурией, нефротическим
синдромом (75 %), микрогематурией (50 %) и артериальной гипертензией (30 %). В основе патогенеза фокально-сегментарного гломерулосклероза лежит дисфункция подоцитов. А.А. Мельник подчеркивает, что потеря менее 20 % подоцитов может регенерироваться резидентными гломерулярными эпителиальными стволовыми клетками, которые заменяют поврежденные подоциты [9]. Если потеря подоцитов находится в диапазоне 20 - 40 %, то появляются повреждения, характерные для фокально-
Гистологические варианты фокально-сегментарно
Дисрегуляция активности Т-лимфоцитов рассматривается в качестве причины развития фокально-сегментарного гломерулосклероза, которую находят у части больных с лимфолейкозами. Надо сказать, что фокально-сегментарный гломе-рулосклероз ассоциируется преимущественно с опухолями, исходящими из В-лимфоцитов. При па-ранеопластических процессах дисфункция Т-лим-фоцитов сопровождается гиперпродукцией провос-палительных цитокинов, нарушающих проницаемость клубочкового барьера, в первую очередь, поражающих подоциты. Так, у 51-летнего мужчины через 6 лет после установления диагноза «хронический лимфолейкоз» развился тяжелый нефротический синдром с острым повреждением почек, а по результатам нефробиопсии были диагностированы фокально-сегментарный гломеру-лосклероз и острые канальцевые повреждения. Примечательно, что нефротический синдром регрессировал до полной ремиссии, а функция почек
сегментарного гломерулосклероза, а если превышает 40 %, то это приводит к глобальному склерозу [9]. Согласно Колумбийской классификации, различают 5 гистологических вариантов (рис.7) фокально-сегментарного гломерулосклероза: перихи-лярный, периферический, коллапсирующий, клеточный и классический [22]. Здесь важно отметить, что гистологические варианты фокально-сегментарного гломерулосклероза различаются этиологически [9].
гломерулосклероза (по данным А.А. Мельник, 2018)
восстановилась вслед за нормализацией числа лимфоцитов при лечении ритуксимабом. Эти данные были доложены в публикации Л. И. Аниконовой с соавторами [1]. Нарушения в продукции провоспа-лительных цитокинов находят и при других злокачественных новообразованиях. В частности, развитие тяжелого нефротического синдрома на фоне рака молочной железы у 59-летнего женщины описано в работе J. Mrgud с соавторами [42]. Многими исследованиями показано, что опухолевидная ткань является источником продукции антигенов, вызывающих синтез специфических антител с образованием циркулирующих иммунных комплексов, которые затем откладываются в тканях почек. Не менее важно отметить, что опухолевые антигены обладают высокой аффинностью к компонентам базальной мембраны и эндотелия клубочков. Обращает на себя внимание случай, описанный AJeyabalan и соавт. (2019), где у 11-летнего маль-чика-афроамериканца, страдающего фокально-сег-
Нормальные гломерулы Tip Lesion Перихилярный ФСГС
Рис.7.
ментарным гломерулосклерозом (рис.8,9), впоследствии развился острый лимфобластный лейкоз (B-cell ALL). На фоне лечения по протоколу детской онкологической группы AALL0232 (цитарабин, винкристин, даунорубицин, дексаметазон, мето-трексат, пегаспаргаза, циклофосфамид, меркапто-
пурин, доксорубицин, тиогуанин) произошла полная ремиссия как нефротического синдрома, так и B-cell ALL. Адекватная химиотерапия злокачественных новообразований сопровождается полной ремиссией нефротического синдрома даже у лиц пожилого возраста [28].
Рис.8. Фокально-сегментарный гломерулосклероз. Коллапсирующее поражение со спавшимся пучком капилляров, гипертрофией и гиперплазией эпителия (адапт. по А. 1гуаЪа1ап и соавт.2019).
Рис.9. Фокально-сегментарный гломерулосклероз. (а) адгезия, ретракция пучка и гипертрофия эпителия клубочка (электронная микроскопия); (Ъ) стирание отростка подоцита на подошве и микроворсинки трансформации; адапт. по А. 1гуаЪа1ап и соавт.2019).
Существуют сообщения о полном исчезновении нефротического синдрома после хирургического удаления опухоли, однако небольшое число наблюдений не позволяет сделать заключение о причинной связи между солидными опухолями и этим типом поражения почек. Так, J. Zhao и соавт.
(2020) проведен систематический обзор паранео-пластических синдромов, связанных с тимомой: методы лечения, рецидивы и исходы в удаленных случаях [51]. В анализ были включены данные из 407 статей, описывающих 507 пациентов, 123 различных паранеопластических синдромов, ассоции-
рованных с тимомой. Как сообщают исследователи, полное или частичное исчезновение признаков паранеопластического синдрома после операции было отмечено у 76 % пациентов, из которых 21 % имели рецидив, т.е. новое начало паранеопластического синдрома после операции [51]. Следует отметить, что наиболее распространенной дополнительной патогенетической терапией, связанной с разрешением паранеопластического синдрома, была терапия глюкокортикоидами (30%). Интересно, что примерно в 11 % случаев наблюдался рецидив опухоли и паранеопластического синдрома [51]. В аналитическом исследовании S.U. Rahman и соавт. (2020) отмечена связь фибриллярного гломе-рулонефрита с холангиокарциномой [46]. У таких пациентов лабораторно часто выявляются микрогематурия и субнефротическая протеинурия. Как уже
было сказано, развитие паранеопластической нефропатии связано с продукцией опухолевыми клетками антигенов, факторов роста, цитокинов и др.
В настоящее время имеются данные о том, что почечно-клеточный рак и гломерулопатии могут совпадать у одного и того же пациента. Так, по данным D. Dabrowski и соавт. (2020), у 58-летнего мужчины с фокально-сегментарным гломерулосклеро-зом (рис.10,11) и почечной недостаточностью выявлялся папиллярный почечно-клеточный рак II типа (опухоль оказалась на стадии Т1Ь, рис.12). Как отмечают авторы, между постановкой диагноза фокально-сегментарного гломерулосклероза и злокачественной опухолью прошло 1,5 года [23].
Рис.10. Фокально-сегментарный гломерулосклероз. Корковый слой почки с гломерулосклерозом и очаговым интерстициальным фиброзом (адап. D.Dabrowski и соавт., 2020)
Рис.11. Фокально-сегментарный гломерулосклероз. Нормальные клубочки по определению должны сосуществовать с патологическим процессом, окрашивание PAS, (адап. D.Dabrowski и соавт.,2020)
Рис.12. Результаты макроскопического и микроскопического исследования папиллярного почечно-кле-точного рака: опухоль меньше 7 см в диаметре и ограничена фасцией Gerota Dumitru (адап. В.ВаЪгоч>8Ы
и соавт.,2020)
Отдельные исследователи утверждают, что па-ранеопластические заболевания клубочков встречаются редко. Заслуживают внимания исследования, выполненные A. Muzib, R.Wanchoo и K.D. Jhaveri, где у 52-летней женщины фокально-сегментарный гломерулосклероз предшествовал раку молочной железы [44]. Вместе с тем, на фоне консервативной терапии опухоли наблюдалась частичная ремиссия протеинурии. Тогда как, после операции и гормональной терапии рака молочной железы было отмечено исчезновение фокально-сегментарного гломерулосклероза.
Заключение. Редкая встречаемость гломе-рулопатии при злокачественных новообразованиях может быть связана с гиподиагностикой ввиду отсутствия полноценного морфологического исследовании ткани почек, особенно если нефробиопсия выполняется на ранних стадиях болезни. Прогноз паранеопластической нефропатии зависит от локализации злокачественных новообразований, длительности патологического процесса, режима терапии и функционального состояние почек. Фармакологические способы коррекции
паранеопластической нефропатии включают использование глюкокортикоидов, ингибиторов каль-цинейрина и, возможно, ритуксимаба. Двунаправленная взаимосвязь поражения почек со злокачественными новообразованиями представляет одну из важнейших проблем современной медицины. Своевременное лечение паранеопластической нефропатии даёт надежду на сохранение функции почек, а следовательно, более высокое качество жизни после окончания противоопухолевого лечения.
Список литературы
1. Аниконова Л.И., Ряснянский В.Ю., Макарь-ева Е.Ю., Воробьева О.А. Фокально-сегментарный гломерулосклероз, ассоциированный с хроническим лимфолейкозом: клинический случай и литературный обзор // Нефрология. 2016;20(6):101-110.
2. Бобкова И.Н., Камышова С.Е. Современный взгляд на лечение мембранозной нефропатии // Терапевтический архив.2020;92:6:99-104. DOI:10.26442/00403660.2020.06.000676
3. Бобкова И.Н., Кахсуруева П.А., Ставровская Е.В. Идиопатическая мембранозная нефропатия: эволюция в понимании проблемы // Терапевтический архив.2016;6:89-94. DOI:10.17116/terarkh201688689-94.
4. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Цыгин А.Н., и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению фокальносегментарного гломерулоскле-роза // Нефрология. 2015; 19(1): 78-85. DOI:10.24884/1561-6274-2015- 19-1-56-61
5. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Цыгин А.Н., Шилов Е.М. Клинические рекомендации по диагностике и лечению мембранозной нефропатии // Нефрология. 2014;18(4):93—100.
6. Добронравов В.А., Кочоян З.Ш., Мужецкая Т.О., Лин Д.И. Анализ эффективности терапии иммуноглобулин А-нефропатии // Терапевтический архив. 2020;92:6:23-32. DOI:10.26442/00403660.2020.06.000669
7. Козловская Л.В., Туганбекова С.К., Сейсем-беков Т.З., и др. Паранеопластическое поражение почек при солидных опухолях // Нефрология и диа-лиз.2002;2:4:76-82.
8. Кузнецова Т. С., Пащенко И. Г. Иммуноглобулин а-нефропатия // Ульяновский медико-биологический журнал. 2017;3:8-18.DOI:10.23648/UMBJ.2017.27.7071
9. Мельник А.А. Фокально-сегментарный гло-мерулосклероз: генетический анализ и целевая терапия. Почки. 2018; 7(1): 35-49. DOI:10.22141/2307-1257.7.1.2018.122218.
10. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Кудайбер-генова И.О., и др. Нефропатии, индуцированные лечением опухолей: клинико - патогенетические аспекты // The scientific heritage.2020;56-2(56):45-52.DOI:10.24412/9215-0365-2020-56-2-45-52
11. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., и др. Фокально-сегментарный гломерулоскле-роз: современное состояние проблемы. Архивъ внутренней медицины. 2020; 10(1): 38-46. DOI:10.20514/2226-6704-2020-10-1-38-46
12. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., и др. Мембранозный гломерулонефрит: современный взгляд на проблему и возможности терапии // // Клиническая нефрология.2020;1:53-60. DOI: 10.18565/nephrology.2020.1.53-60
13. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин
B.В., Муркамилова Ж.А. Иммуноглобулин А-нефропатия: современный взгляд на проблему и возможности терапии // Лечащий врач. 2020;9:19-24.
14. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Шилов Е.М., Мирошниченко Н.Г. Мембранозная нефропатия: как дифференцировать первичный и паранеопла-стический варианты? // Клиническая нефроло-гия.2009;2:75-78.
15. Пулин А.А., Горностаева Е.Ю., Рощупкина
C.В., и др. Эффективность лечения ритуксимабом больного идиопатической мембранозной нефропа-тией, резистентной к стандартной иммуносупрес-сивной терапии // Клиническая нефроло-гия.2011;5:72-77.
16. Ротова С.О., Дядик О.О., ^мощук Л., и др. Поражение почек при солидных опухолях // Почки.2016;4(18):54-60. DOI:10.22141/2307-1257.4.18.2016.84329
17. Янковой А.Г., Гуревич Л.Е., Беспалова Е.В. Папиллярная почечно-клеточная карцинома собственных почек у реципиента почечного трансплантата ассоциированная с приобретенной кистоз-ной болезнью почек // Клиническая нефроло-гия.2017;2:37-42.
18. Ahn JH, Kim JS, Choi JH, et al. A first case report of pulmonary hyalinizing granuloma associated with immunoglobulin A nephropathy // Medi-cine.2017;96:49.C. e9088. DOI: 10.1097/md.0000000000009088
19. Batra A, Herz Allah S, Thajudeen B. Focal Segmental Glomerulosclerosis in Waldenstrom's Mac-roglobulinemia // Case Reports in Nephrology.2020. DOI: 10.1155/2020/8895705
20. Berger J, Hinglais N. Intercapillary deposits of IgA-IgG // J. Urol. Nephrol. 1968;74:694-695.
21. Cambier JF, Ronco P. Onco-nephrology: glomerular diseases with cancer // Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(10):1701-1712.
22. D'Agati V, Fogo A, Bruijn J, Jennette JC. Pathologic classification of focal segmental glomerulo-sclerosis: a working proposal // Am J Kidney Dis. 2004;43(2):368-382. DOI:10.1053/j.ajkd.2003.10.024.
23. Dabrowski D, Ozluk E, Barbeito S, Wei EX. Focal Segmental Glomerulosclerosis Preceding Type 2 Papillary Renal Cell Carcinoma // Case Reports in Pa-thology.2020. DOI: 10.1155/2020/8811905
24. Dahan K, Gillion V, Johanet C, et al. The Role of PLA2R Antibody in Treatment of Membranous Nephropathy // Kidney Int Rep. 2017;3(2):498-501.Published 2017;3: DOI:10.1016/j.ekir.2017.10.013
25. Eroglu E, Turkmen U, Kogyigit i, et al. Possible Link between IgA Nephropathy and B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Turk J Neph-rol.2020;29(2):181-4. DOI:10.5152/turkjnephrol.2020.3909
26. Galloway J. Remarks on Hodgkin's disease // British medical journal. 1922;2:3234:1201-1204. DOI:10.1136/bmj.2.3234.1201
27. Galvan DL, Perico L. Mitochondrial dysfunction in kidney diseases // Clinical Bioenergetics. Academic Press. 2020.C.119-154.
28. Jeyabalan A, Geara AS, Frey NV, et al. Paraneoplastic Focal Segmental Glomerulosclerosis Associated With Acute Lymphocytic Leukemia // Kidney international reports. 2019;4:10:1494-1498. DOI:10.1016/j.ekir.2019.06.010
29. Jiang D, Zhang X, Liu J, et al. Triple negative breast cancer and immunoglobulin A nephropathy: A case report and literature review // Oncology let-ters.2018;15:1:979-983. DOI:10.3892/ol.2017.7439
30. Kajiwara N, Wada N, Kusumoto T, et al. Case report: Gastric cancer-associated membranous nephropathy that recurred after complete remission and formation of peritoneal dissemination // Clin Case Rep. 2019;7(3):515-519. Published 2019 Feb 6. DOI:10.1002/ccr3.2002
31. Kidoguchi K, Katsuya H, Ureshino H, et al. Concomitant Nephrotic Syndrome with Diffuse Large B-cell Lymphoma: A Case Report // The Tohoku Journal of Experimental Medicine.2020;252:2:153-157. DOI: 10.1620/tjem.252.153
32. Kocyigit I, Dortdudak S, Eroglu E, et al. Im-munoglobulin A nephropathy could be a clue for the recurrence of gastric adenocarcinoma // Nefrologia (Madrid). 2013;33:6:853-855. DOI:10.3265/Nefrologia.pre2013.Sep.12266
33. Lee JC, Yamauchi H and Hopper J Jr: The association of cancer and the nephritic syndrome // Ann Intern Med. 1966;64:41-51.
34. Leeaphorn N, Kue-A-Pai P, Thamcharoen N, et al. Prevalence of cancer in membranous nephropa-thy: a systematic review and meta-analysis of observational studies //Am J Nephrol. 2014;40(1):29-35.
35. Liang Y, Wan J, Chen Y, et al. Serum anti-phospholipase A2 receptor (PLA2R) antibody detected at diagnosis as a predictor for clinical remission in patients with primary membranous nephropathy: a metaanalysis // BMC Nephrol. 2019;20:360. DOI:10.1186/s12882-019-1544-2
36. Lin JS, Wang DY, Mamlouk O, et al. Immune checkpoint inhibitor associated reactivation of primary membranous nephropathy responsive to rituximab // J Immunother Cancer. 2020;8(2):e001287. DOI:10.1136/jitc-2020-001287
37. Lin L, Zhao L, Huo B, et al. Membranous nephropathy and thymoma in a patient with ankylosing spondylitis: A case report // Medi-cine.2020;99:18:C.e20111. doi: 10.1097/MD.0000000000020111
38. Lionaki S, Marinaki S, Panagiotellis K, et al. Glomerular Diseases Associated with Malignancies: Histopathological Pattern and Association with Circulating Autoantibodies // Antibodies.2020;9:2:C.18. DOI:10.3390/antib9020018
39. Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, Capasso A. The link between kidney disease and cancer: complications and treatment // The Lan-cet.2020;396:10246:277-287. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30540-7
40. Mamlouk O, Workeneh B. A case of relapsing immunoglobulin A nephropathy secondary to immuno-therapy // Journal of Onco-Nephrology.2020;4:3:87-91. DOI: 10.1177/2399369320929347
41. Mendonga L, Silva R, Nunes AT. Cancer screening in membranous nephropathy: How deep should we go?-A case report and literature review // Portuguese Journal of Nephrology & Hyperten-sion.2020;34:2:107-109. DOI:10.32932/pjnh.2020.07.075
42. Mrgud J, Jevric A, Vlatkovic V, Gasic B. Para-neoplastic syndrome as a possible cause of pulmonary thromboembolism in a female patient with nephrotic syndrome: Case report // Timocki medicinski glas-nik.2020;45:3:114-117.
43. Mustonen J, Pasternack A, Helin H. IgA mesangial nephropathy in neoplastic diseases // Contrib Nephrol. 1984;40:283-291.
44. Muzib A, Wanchoo R, Jhaveri KD. Breast lobular carcinoma in situ associated podocytopathy // Journal of Onco-Nephrology.2020.C.2399369320937712. DOI: 10.1177/2399369320937712
45. Onozato Y, Sasaki Y, Abe Y, et al. Cronkhite-Canada Syndrome Associated with Gastric Outlet Obstruction and Membranous Nephropathy: A Case Report and Review of the Literature // Internal Medicine. 2020;5278-20. DOI: 10.2169/internalmedicine.5278-20
46. Rahman SU, Sana MK, Tahir Z, et al. Parane-oplastic syndromes in cholangiocarcinoma // World Journal of Hepatology.2020;12:11:897-907. DOI: 10.4254/wjh.v12.i11.897
47. Yahata M, Nakaya I, Sakuma T, et al. Immu-noglobulin A nephropathy with massive paramesangial deposits caused by anti-vascular endothelial growth factor therapy for metastatic rectal cancer: a case report and review of the literature // BMC research notes. 2013;6:1:C.450.
48. Yu X, Fan Z, Chen W, Wang Z. Lung cancer with nephrotic syndrome as a paraneoplastic syndrome: A case report // Mol Clin Oncol. 2020;13(6):86. DOI:10.3892/mco.2020.2156
49. Zafar-Mohtashami A, Bakhtiari A, Hadian B, Obeidavi Z. Nephrotic syndrome associated with carcinoma of unknown primary treated with chemotherapy: A rare case report // Eurasian Chemical Communica-tions.2020;2:2:196-201.
DOI: 10.33945/SAMI/ECC.2020.2.5
50. Zhang X, Paul AK. Paraneoplastic glomerulo-nephropathies associated with solid tumor: A review of published literature. 2020. DOI:10.1158/1538-7445
51. Zhao J, Bhatnagar V, Ding L, et al. A systematic review of paraneoplastic syndromes associated with thymoma: treatment modalities, recurrence, and outcomes in resected cases // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery.2020;160:1:306-314.e14. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2019.11.052
