CC BY
55
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Парадокс ожирения и постинфарктное ремоделирование у пациентов с G-инфарктом миокарда
Лебедев П.А.1, Вербовой А.Ф.1, Матееску К.А.1, Александров М.Ю.2, Паранина Е.В.1
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
! ГБУ «Курганская поликлиника № 4»
Цель - определить влияние ожирения, избыточной массы тела, адипокинов крови на выраженность постинфарктного ремоделирования у мужчин с инфарктом миокарда (ИМ) с зубцом q.
Материалы и методы. Обследованы 49 мужчин, экстренно поступившие с острым ИМ с подъемом сегмента ST (средний возраст - 57,06+1,21 года). Исследовали уровни тропонинов I и Т, креатинфосфокиназы-МВ (КФК-МВ), параметры липидного спектра, воспалительной активности, инсулинорезистентности (ИР), снимали электрокардиограмму (ЭКГ), выполняли эхокардиографию и коронарографию с определением индекса стеноза по Gensini, биоимпедансометрию, рассчитывали индексы массы тела (ИМТ), общего (ИОО) и висцерального ожирения (ИВО). Обследование проводили в период госпитализации (1-й визит), через 1 мес после выписки (2-й визит), через
1 год (3-й визит). По индексу производительности миокарда (ИПМлж) все пациенты были разделены на 3 группы.
Результаты. Диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) наблюдалась у 49% больных, в сочетании с систолической - у 35%. У пациентов с выраженной (2-я группа) и тяжелой (3-я группа) дисфункцией миокарда отмечено достоверное увеличение уровней тропонина I и КФК-МВ, С-реактивного белка (СРБ) крови, а также индекса некроза миокарда по ЭКГ, вместе с тем у пациентов 3-й группы были низкими ИМТ (27,32+0,91 кг/м2), процент жировой массы в структуре тела (29,75+1,51%) по сравнению с теми же показателями пациентов 1-й группы - с нормальной миокардиальной функцией (ИМТ - 30,73+1,02 кг/м2, содержание жира - 23,3+1,83% при p<0,05). Висцеральное ожирение по параметру ИВО связано с меньшим повреждением миокарда по ЭКГ и параметру ИПМлж (г=-0,42; p<0,001). ИОО был обратно связан с интерлейкином-6 (г=-0,45; p<0,001) и СРБ (г=-0,31; p<0,05). Резистин обратно коррелировал с систолической функцией миокарда ЛЖ, измеренной по скорости смещения митрального кольца (г=-0,45; p<0,01).
Заключение. Избыточная масса тела и ожирение обладают протекторными свойствами у мужчин с ИМ. Наше исследование, будучи пилотным, привлекает внимание к противовоспалительному феномену как возможному объяснению меньшего повреждения миокарда у тучных пациентов при инфаркте.
Кардиология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 3. С. 74-82.
Сок 10.24411/2309-1908-2018-13007 Статья поступила в редакцию: 14.07.2018. Принята в печать: 20.08.2018
The paradox of obesity and postinfarction remodeling in patients with the Q-wave myocardial infarction
Lebedev P.A.1, Verbovoy A.F.1, Mateesku K.A.1, AleksandrovM.Yu.2, Paranina E.V.1
1 Samara State Medical University
2 Kurgan Polyclinic # 4
The aim is to determine the effect of obesity, overweight, adipokines on the severity of postinfarction remodeling in men with the Q-wave myocardial infarction (MI).
Material and methods. We examined 49 men who received emergency treatment with acute MI with STT elevation (mean age 57.06+1.21 years). We investigated troponins I and T, creatine phosphokinase-MB (CK-MB), lipid spectrum, inflammatory activity, insulin resistance (IR), were studied by ECG, echocardiography, coronarography with Gensini stenosis index, bioimpedanceometry, body mass index (BMI), body obesity index (BAI), visceral obesity index (VAI). The follow-up was conducted during hospitalization (1st visit), 1 month after discharge (2nd visit), 1 year (3rd visit). All patients were divided into 3 groups according to the myocardial performance index (MPI).
Results. Diastolic dysfunction of the left ventricle was observed in 49% of patients, in combination with systolic - in 35%. In patients with medium (2nd group) and severe (3rd group) myocardial dysfunction, there was a significant increase in troponin I and CK-MB, C-reactive protein (CRP) of blood, myocardial necrosis by ECG, as well as low BMI (27.32+0.91 kg/m2), the percentage of adipose mass in the body structure (29.75+1.51%) compared with group 1 with normal myocardial function (BMI 30.73+1.02 kg/m2, content of adipose tissue 23.3+1.83%, p<0,05). Visceral obesity in terms of the VAI parameter is associated with a less myocardial damage of ECG and the MPI parameter (r=-0.42, p<0.001). BAI was inversely associated with interleukin-6 (r=-0.45, p<0.001) and CRP (r=-0.31, p<0.05). Resistin was inversely correlated with the systolic function of the left ventricular, measured by the rate of displacement of the mitral ring (r =-0.45, p<0.01).
Conclusions. Overweight and obesity have protective effects in men with MI. Our study, being a pilot, draws attention to the anti-inflammatory phenomenon, as a possible explanation for less myocardial damage in obese patients with infarction.
Cardiology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 74-82.
doi: 10.24411/2309-1908-2018-13007 Received: 14.07.2018. Accepted: 20.08.2018.
Ключевые слова:
адипокины, инфаркт миокарда, постинфарктное ремоделирование, индекс
производительности миокарда, диастолическая дисфункция, систолическая дисфункция, висцеральное ожирение, парадокс ожирения
Keywords:
adipokines,
myocardial
infarction,
postmyocardial
remodeling,
myocardial
productivity
index, diastolic
dysfunction,
systolic
dysfunction,
visceral obesity,
paradox of obesity
С современной точки зрения, ожирение представляет собой хроническое рецидивирующее многофакторное нейроповеденческое заболевание, при котором увеличение жира в организме способствует дисфункции жировой ткани и ее биомеханическому воздействию на окружающие ткани с развитием метаболических и психосоциальных последствий для здоровья (American Society for metabolic and bariatric surgery updates 2014-2015). Избыточная масса тела и тучность, причинами которых являются главным образом нездоровый образ жизни и генетическая предрасположенность, стали пандемией XXI в. Наиболее существенными их осложнениями являются сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность. Все 3 классических фактора сердечно-сосудистых исходов, артериальная гипертен-зия (АГ), дислипидемия, гипергликемия, являются доказанными осложнениями ожирения.
Парадокс ожирения описан в исследованиях, выполненных в последнее время у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ): люди с ожирением и избыточной массой тела имеют более низкий риск смертности после ОИМ, чем пациенты с нормальной массой. Размер очага некроза при инфаркте является важной суррогатной конечной точкой ранней и поздней смертности после ОИМ. Несмотря на высокую распространенность метаболического синдрома у больных с атеросклеротическими заболеваниями, адекватные данные о его влиянии на размер некроза миокарда после ОИМ малочисленны [9]. Некроз миокарда запускает каскад реакций, направленных на репарацию, с развитием рубцовой ткани, и неблагоприятные процессы постинфарктного ремоделиро-вания. Наиболее доступным инструментальным методом в клинической практике, оценивающим степень мио-кардиального повреждения, является эхокардиография (ЭхоКГ), значительно усовершенствованная в последнее время. Классические параметры ЭхоКГ - фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) и параметры трансмитрального потока имеют целый ряд недостатков, которые ограничивают их использование при оценке миокарди-альной функции и ее динамики. Вместе с тем накоплен значительный опыт в использовании параметров тканевой допплерографии, оценивающей скоростные параметры движения фиброзного кольца митрального клапана (ФКМК) в течение всего сердечного цикла. Совместное использование скоростных параметров трансмитрального потока и движения ФКМК лежит в основе диагностики диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ и определения ее тяжести в соответствии с последними рекомендациями (ASE/EACI, 2016).
Индекс производительности миокарда ЛЖ (ИПМлж), известный и как Tei-индекс (по фамилии автора) (1995) -это фазовый ЭхоКГ-индекс систолической и диастолической функции, определяемый как сумма фаз изоволюми-ческого напряжения и расслабления к периоду изгнания ЛЖ. Как сообщается, данный индекс эффективен для прогноза в широком поле кардиологической патологии, как у пациентов с хронической АГ [2], так и у пациентов с перенесенным ИМ [15, 16, 23]. Высокие значения ИПМлж,
отражающие увеличение фаз напряжения и расслабления, относительно фазы изгнания ЛЖ были сопряжены с высокой сердечно-сосудистой смертностью. Таким образом, представляется перспективным использование данного параметра в оценке постинфарктного ремоделирования, и актуальным его сравнительное исследование с другими ЭхоКГ-параметрами, специфично определяющими оба типа дисфункции миокарда у пациентов с ИМ в остром и отдаленном периодах, а также его способность влиять на основные факторы повреждения миокарда - маркеры некроза и системной воспалительной реакции.
Цель исследования - определить влияние ожирения, избыточной массы тела, уровня адипокинов крови на выраженность постинфарктного ремоделирования у мужчин с ИМ с зубцом 0.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Были обследованы 49 мужчин в возрасте 40-75 лет (средний возраст - 57,06+1,21 года), последовательно поступившие в сосудистый центр ГБУЗ «Саратовская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина» с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъемом сегмента ЗТ и подтвержденным в дальнейшем исходом в ИМ с зубцом 0.
Критерии включения: мужской пол, возраст от 40 до 75 лет, время от начала ангинозных болей не позднее 12 ч, стойкий подъем сегмента ЗТ и/или патологический зубец 0 в двух соседних отведениях на ЭКГ, повышение маркеров некроза миокарда в крови (тропонины I, Т, КФК-МВ).
Критерии исключения: тяжелые заболевания, определяющие прогноз, - онкопатология, хроническая почечная, тяжелая хроническая сердечная недостаточность (ХСН), сахарный диабет (СД).
В исследование включали больных с ХСН 1-11А стадий, с I - 25 (51%) больных, с 11А - 24 (49%), оценивали перед выпиской пациента из стационара. Диагностические критерии - наличие характерных симптомов ХСН, а также данных физикального и инструментальных методов обследования, доказывающих, что эти симптомы связаны с поражением сердца.
Все больные были обследованы в соответствии с принятыми стандартами - исследовали биохимические параметры плазмы крови: уровни тропонинов I и Т, КФК-МВ, глюкозы, общего холестерина, параметры липидного спектра, проводили регистрацию серий ЭКГ, выполняли ЭхоКГ. В течение 1-х суток госпитализации определяли адипокины: лептин, резистин и адипонектин. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием получили 42 (85%) пациента, тромболизис проведен 7 (15%). Эффективность процедур подтверждена во всех случаях, время «боль-рева-скуляризация» - от 1 ч 45 мин до 23 ч. Всем пациентам проводили ЭхоКГ в течение 24 ч с момента поступления с определением фракции выброса (ФВ) по Симпсону, оценивали подвижность латерального отдела ФКМК методом тканевой допплерографии с целью оценки общей сократимости ЛЖ и параметров диастолы, рассчитывали ИПМлж. Дополнительно при поступлении исследовали уровни интерлейки-на-6, С-реактивного белка (СРБ). Размера инфаркта по ЭКГ-
критериям для каждого пациента определяли по алгоритму, предложенному D.G. Strauss, R.H. Selvester [21].
Через 1 мес (2-й визит) после выписки из стационара повторно исследовали биохимические показатели крови, уровни интерлейкина-6 и адипокины, а также параметры ЭхоКГ. Концентрацию адипокинов в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих наборов фирмы DBC (США) (лептин) и BioVendor (Чехия) (резистин и адипо-нектин). ЭхоКГ повторно проводили через 1 год (3-й визит) после выписки.
Перед выпиской (1-й визит) и через 1 год после инфаркта (3-й визит) всем пациентам была проведена био-импедансометрия с определением состава тела.
Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = (Масса тела, кг)/(Рост2, м2).
Помимо ИМТ, существует еще один антропометрический индекс - индекс общего ожирения (body adiposity index) (ИОО), этот метод измерения количества жира в организме человека, в отличие от ИМТ, рассчитывается без использования массы тела. Он учитывает в своей формуле рост (м) и окружность бедер (см) и характеризует гиноидный тип ожирения.
ИОО рассчитывался по формуле:
ИОО = (Окружность бедер, см) / (Рост, м)1,5 - 18.
Значение ИОО <11% у мужчин расценивается как дефицит массы тела, 11-23% - норма, 24-28% - избыточная масса, >29% - ожирение.
Индекс висцерального ожирения (visceral adiposity index) (ИВО) представляет собой гендерно-специ-фический математический индекс, учитывающий окружность талии, ИМТ, уровни триглицеридов и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), косвенно выражающих висцеральную функцию жировой ткани и ее чувствительность к инсулину [3], т.е. он отражает метаболически неблагоприятный андроидный тип ожирения.
ИВО рассчитывали по формуле:
ИВО (Окружн ость тали и, см ) ^ (Тр и гл и цер и ды, м м ол ь/л ) ^ 1,31
39,68+1,88 Х(ИМТ, кг/м2) 1,03 (ЛПВ П, м м оль/л )'
Предполагается, что ИВО <1 у здоровых людей с нормальным распределением жировой ткани и нормальными уровнями триглицеридов (ТГ) и ЛПВП [1].
Для статистической обработки данных использовали пакет Statistica 6. Все данные представлены в виде M±m. Силу связи между переменными определяли методом парной корреляции по Спирмену. Достоверность оценивали с помощью критерия Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В нашем исследовании ИМТ у пациентов с ОИМ в среднем составил 28,75+0,59 кг/м2. С нормальным ИМТ было 22% пациентов, с избыточной массой - 51%, с ожирением - 27%. Распределение пациентов с ОИМ по ИОО: лишь у 2% больных были нормальные значения данного индекса, у 42% - избыточная масса тела, у 56% -ожирение.
По ИВО с нормальным распределением жировой ткани и уровнями ТГ и ЛПВП было 38% больных, а с метаболически неблагоприятным ожирением - 62%. Таким образом, основываясь на новых классификациях ожирения (по ИИО и ИВО), больных с ожирением было почти в 2 раза больше, чем по классическому ИМТ. Пациенты с клиническими проявлениями ИБС по данным показателям имели не только более выраженное ожирение, но и его более неблагоприятный тип.
Несмотря на перенесенный ОИМ с формированием зубца 0, на ЭКГ у всех пациентов, вошедших в наше исследование, тяжелая систолическая дисфункция по параметрам ЭхоКГ наблюдалась редко. В основном выявляли умеренное снижение ФВ (40-45%) при отсутствии увеличения конечно-систолического размера и удовлетворительных показателях скорости смещения кольца митрального клапана в систолу (МКсист). Мы связываем это с тем, что все пациенты получали ЧКВ или тромболизис с доказанным эффективным восстановлением кровотока в инфаркт-связанной артерии, и это сопровождалось ограничением зоны некроза, они находились на постоянной терапии препаратами, которые имеют доказанный эффект для профилактики постинфарктного ремоделирования, являющегося основой хронической сердечной недостаточности (ХСН) в дальнейшем: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), сартаны, р-блокаторы, по показаниям спиронолактон. Например, на 2-м визите р-блокаторы принимали 98% пациентов, иАПФ - 69%, сартаны - 8%, тиа-зидовые диуретики - 4%, блокаторы минералокортикоид-ных рецепторов - 14%. Частота использования указанных групп препаратов на 3-м визите достоверно не изменилась.
По результатам 2-го визита без дисфункции миокарда ЛЖ выявлено 16% пациентов, с ДД ЛЖ I степени - 31%, II степени -18% (всего 49%) и с сочетанием систолической и ДД ЛЖ - 35%. Таким образом, очевидно преобладание ДД, о чем свидетельствует уменьшение скорости смещения кольца митрального клапана в раннюю диастолу: Ем (в норме >10 см/с), увеличение отношения Е/Ем >8 указывает на рост давления заполнения ЛЖ, что подтверждает увеличение диаметра левого предсердия (в норме <4,2 см). ИПМлж чувствительно отреагировал на миокардиальное повреждение, оставаясь в пределах нормы только у 5 больных. Ни один обсуждаемый параметр не имел достоверных изменений при проспективном наблюдении.
Сообразно цели исследования, все пациенты были разделены на 3 группы: с нормальной миокардиальной функцией (1-я группа), с выраженной миокардиальной дисфункцией (2-я группа) и с тяжелой дисфункцией миокарда ЛЖ (3-я группа) по ИПМлж (табл. 1).
У пациентов с выраженной дисфункцией миокарда (2-я группа по параметру ИПМлж) имеется тенденция, которая становится статистически значимой в 3-й группе с тяжелой миокардиальной дисфункцией по увеличению уровней тропонина и КФК-МВ крови, а также по индексу некроза миокарда ЛЖ по ЭКГ (табл. 1). Соответственно в этих группах (табл. 2) большие конечно-диастолический и конечно-систолический размеры ЛЖ, меньше ФВ, МКсист, больше снижена скорость раннего
Таблица 1. Сравнение количественных признаков в группах в зависимости от величины индекса производительности миокарда левого желудочка
Параметр ИПМлж 0,33-0,55 ИПМлж 0,56-0,78 ИПМлж 0,79-1
1-я группа (п=18) 2-я группа (п=15) 3-я группа (п=16)
ИМТ, кг/м2 30,73±1,02 29,13±0,72 27,32±0,91*
Содержание жира, % (3) 29,75±1,51 27,39±1,05 23,3±1,83*
Жировая масса, кг, 31,31±3,74 24,09±1,33 19,64±2,45*
нормированная по росту (3)
Лептин, нг/мл (1) 27,48±2 26,52±2,41 25,37±2,18
Лептин, нг/мл (2) 17,8±1,35 16,07±1,13 16,49±1,78
Резистин,нг/мл (1) 8,32±1,56 10,65±1,73* 7,87±0,76
Резистин,нг/мл (2) 5,81±0,38 7,33±0,61* 7,36±0,54*
Адипонектин, мкг/мл (1) 9,02±0,55 8,62±0,58 9,38±0,58
Адипонектин, мкг/мл (1) 10,92±0,81 12,1±0,41 12,02±0,9
Интерлейкин-6, пг/мл (1) 7,03±0,89 8,26±0,71 7,85±0,88
Интерлейкин-6, пг/мл (2) 3,35±0,23 3,71±0,44 3,62±0,8
КФК-МВ, ед/л 138,48±35,44 252,32±87 288,35±75,66*
Тропонин, мкг/л 28,58±7,82 37,78±7,51 64,43±8,45*
СРБ, мг/л 11,72±5,36 18,19±5,36 32,63±9,66*
СКФ по Кокрофту-Голту, мл/мин 96,52±8,62 87,4±4,42 76,08±4,92*
Размер инфаркта по ЭКГ, % 18,35±2,38 24,43±2,01* 25,76±2,94*
Примечание. ИПМлж - индекс производительности миокарда левого желудочка; ИМТ - индекс массы тела; КФК-МВ - кре-атинфосфокиназа, МВ-фракция; СРБ - С-реактивный белок; СКФ по Кокрофту-Голту - скорость клубочковой фильтрации, измеренная по формуле Кокрофта-Голта; (1) - параметр, измеренный при 1-м визите; (2) - параметр, измеренный при 2-м визите; (3) - параметр, измеренный при 3-м визите; * - достоверность в сравнении с 1-й группой - р<0,05; ** - р<0,001.
Таблица 2. Эхокардиографические параметры в группах в зависимости от величины индекса производительности миокарда левого желудочка
Параметр ИПМлж 0,33-0,55 ИПМлж 0,56-0,78 ИПМлж 0,79-1
1-я группа (п=18) 2-я группа (п=15) 3-я группа (п=16)
КДР ЛЖ, см (1) 5,05±0,09 5,45±0,13* 5,81±0,13**
КСР ЛЖ, см (1) 3,46±0,09 3,78±0,13 4,28±0,16**
ФВ ЛЖ, % (1) 55,15±1,74 51,74±2,15 48,35±2,7*
МКсист, см/с (1) 0,09±0,01 0,07±0,01* 0,06±0,01*
Ем, см/с (1) 0,11±0,01 0,08±0,01* 0,05±0,01*
Е/Ем (1) 6,25±0,54 8,75±0,94* 13,9±0,7*
ИММ ЛЖ (1) 145,7±6,56 165,8±8,07 174,55±11,38*
КДР ЛЖ, см (2) 5,14±0,16 5,59±0,15* 5,65±0,14*
КСР ЛЖ, см (2) 3,44±0,13 3,8±0,14 4,12±0,19*
ЛП, см (2) 4,31±0,12 4,55±0,13* 4,51±0,18
Ем, см/с (2) 0,1±0,01 0,08±0,01* 0,06±0,01**
Е/Ем (2) 7,03±0,79 11,23±1,88* 14,66±1,89**
ТЗС ЛЖ, см (3) 1,34±0,08 1,37±0,06 1,07±0,1*
ТМЖП д, см (3) 1,48±0,09 1,49±0,06 1,27±0,11*
Примечание. КДР ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка; КСР ЛЖ - конечно-систолический размер левого желудочка; ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки в диастолу; ТМЖП д - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу; ЛП - диаметр левого предсердия; ФВ - фракция выброса; МКсист - пиковая скорость движения кольца митрального клапана в систолу; Ем - пиковая скорость смещения кольца митрального клапана в фазу быстрого наполнения; Е - пиковая скорость трансмитрального потока в фазу быстрого наполнения; ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка; ИПМлж - индекс производительности миокарда левого желудочка; (1) - параметр, измеренный при 1-м визите; (2) - параметр, измеренный при 2-м визите; (3) - параметр, измеренный при 3-м визите; * - достоверность в сравнении с 1-й группой - р<0,05; ** - р<0,001.
диастолического расслабления Ем при значительном увеличении соотношения Е/Ем, отражающего повышение диастолического давления в левых отделах сердца. Таким образом, ИПМлж соответствует классическим ЭхоКГ-параметрам, отражая степень повреждения миокарда, пропорциональную размеру некроза, а также функциональные изменения систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ.
Другим интересным фактом (см. табл. 1) является низкий ИМТ, уменьшение процента жировой массы в структуре тела, а также жировой массы, нормированной по возрасту, при увеличении концентрации резистина при 2-м визите в группе с тяжелым постинфарктным повреждением (3-я группа). Эти данные представляются парадоксальными и требуют объяснения. Вполне ожидаемы прямые корреляции ИВО с инсулином (г=0,67, р<0,001), индексом инсулинорезистентности (г=0,34, р<0,01) и резистином (г=0,32, р<0,01). Индекс ИОО также коррелировал с резистином (г=0,27, р<0,05) и индексом инсулинорезистентности (г=0,3, р<0,05), отражая классические представления об участии ожирения в обмене глюкозы. Наибольший интерес, с нашей точки зрения, представляют негативные взаимосвязи параметров ожирения (ИОО) с маркером воспалительной системной реакции - ин-терлейкином-6 (г=-0,45, р<0,001), С-реактивным белком (г=-0,31, р<0,01). То есть наряду с потенциированием инсулинорезистентности путем участия резистина ожирение в условиях ОИМ связано с меньшей воспалительной активностью и меньшей степенью некроза по данным ЭКГ-анализа. Обнаруженная нами обратная корреляция уровня резистина с систолической функцией миокарда ЛЖ, измеренной по скорости смещения митрального кольца МКсист (г=-0,45; р<0,01), очевидно, подтверждает влияние резистина на процессы раннего постинфарктного ремоделирования сердца.
Об этом же говорит обратная корреляция индекса ИВО с ИПМлж (г=-0,42, р<0,001). Парадоксально не только то, что параметры ожирения (см. табл. 1) менее представлены в группе с выраженным миокардиальным повреждения, но и то, что именно висцеральное ожирение, агрессивное с позиций неблагоприятного влияния на метаболизм углеводов и липидов, определяемое по параметру ИВО, связано с меньшим повреждением миокарда по ЭКГ-индексу некроза и параметру ИПМлж.
ОБСУЖДЕНИЕ
Оценка миокардиального повреждения при ИМ представляет собой актуальную задачу современной кардиологии, как и изучение ее детерминантов. Ишемия, некроз и последующая воспалительная реакция в зоне некроза и окружающем миокарде являются драйверами морфологических изменений, длительность которых не ограничивается периодом ОИМ. Уменьшение зоны некроза при эффективной реваскуляризации привело к уменьшению доли пациентов со сниженной функцией укорочения волокон миокарда и соответственно низкой ФВ. Поэтому возрастает частота ДД как фенотипа морфологических
последствий инфаркта, что и подтверждается нашим исследованием. Амплитудные параметры подвижности фиброзного кольца митрального клапана в течение сердечного цикла хорошо воспроизводимы, нетрудоемки в получении, некритичны к качеству изображения. На их основе предлагаются индексы миокардиальной функции, эффективность которых еще предстоит оценить, хотя использованный в нашей работе ИПМлж, предложенный С. Tei 1995 г. [24], нельзя отнести к малоисследованным параметрам [13].
В нашей работе показана корреляция ИПМлж с параметрами систолической дисфункции, связанной с увеличением КДР ЛЖ и КСР ЛЖ и уменьшением МКсист, а также с параметрами ДД ЛЖ, протекающей с уменьшением Ем в периоде псевдонормализации - с увеличением волны Е и ростом отношения Е/Ем. Именно эти корреляции, определяемые на всех трех этапах обследования пациентов, перенесших ИМ, подтверждают универсальность фазового параметра ИПМлж. Причины увеличения ИПМлж при ДД ЛЖ объясняются увеличением фазы изоволю-мического расслабления вследствие снижения скорости расслабления в раннюю диастолу. При систолической дисфункции наблюдается увеличение фазы изоволюми-ческого сокращения и укорочение периода изгнания, что также приводит к увеличению ИПМлж.
Цель нашего исследования - изучение влияния ожирения и факторов, продуцируемых жировой тканью (адипокинов), на размеры постинфарктного повреждения миокарда и его функцию. Здесь мы натолкнулись на феномен более значительного миокардиального повреждения у пациентов с низкой массой тела и малой пропорцией жировой ткани. Эти данные значительно противоречат классическим представлениям об участии ожирения в атерогенезе, полученным в крупномасштабных популяционных исследованиях у пациентов без перенесенного ИМ. Действительно, следует признать, что хорошо доказан вклад ожирения в патогенез АГ, дис-липидемии, инсулинорезистентности, причем каждый из них, в свою очередь, способствует атеросклеротиче-скому процессу в артериальной стенке и ремоделирова-нию миокарда. Концепция метаболического синдрома объединяет и объясняет патогенетические взаимосвязи, определяя ожирение как центральный феномен и драйвер сердечно-сосудистых и в более широком смысле -неинфекционных заболеваний.
Очевидно, что парадокс ожирения у пациентов с ОИМ - это реально существующий феномен, подтвержденный крупными проспективными и регистровыми исследованиями [8].
Многоцентровое проспективное исследование на основе базы данных Medicare охватывало (n=124 981) пациентов старше 17 лет, перенесших ОИМ, и оценивало ассоциацию более высокого ИМТ с кратко- и долгосрочной выживаемостью после ОИМ [8]. Нормовесные пациенты имели самую высокую общую смертность на всех этапах наблюдения, в то время как у пациентов с ожирением смертность была наиболее низкой. Оценка других факторов и способов статистической обработки уменьшила эту
разницу, но преимущество выживания у пациентов с избыточной массой тела и ожирением сохранялось во всем диапазоне наблюдения. Пациенты с морбидным ожирением и нормовесные имели сравнимый риск смерти в течение 17-летнего наблюдения.
Вместе с тем в современных классификациях ожирения закреплен факт существования фенотипов ожирения и избыточной массы тела, которые имеют наиболее неблагоприятные метаболические последствия, что принято связывать с центральным типом ожирения, и то, что отражает использованный нами индекс висцерального ожирения. Этот параметр позволяет расчетным образом определить инсулинорезистентность и продемонстрировать связь с сердечно-сосудистыми событиями [10]. Поэтому нас интересовал не только вклад ожирения как такового в постинфарктную миокардиальную дисфункцию, но и то, с каким типом ожирения связана степень миокар-диального повреждения. В работе, выполненной на 193 пациентах с ОИМ с подъемом сегмента 5Т, изучали размер некроза методом контрастной магнитно-резонансной томографии в сочетании с определением объема эпикар-диальной жировой ткани. Этот объем в зависимости от частоты АГ и ИМТ обеспечивал меньший размер некроза. Более того, у пациентов с увеличенным объемом эпикар-диального жира микроваскулярная коронарная дисфункция наблюдалась реже. Не выявлено взаимосвязей с ФВ ЛЖ, объемами ЛЖ, степенью поражения коронарных артерий. Кроме меньшего размера некроза, в группе с эпи-кардиальной жировой тканью реже наблюдались случаи снижения ФВ ЛЖ при последующем наблюдении. Таким образом, прямые признаки висцерального ожирения обладают протекторными свойствами при ИМ, что звучит еще более парадоксально, в сравнении с эффектами увеличенного ИМТ [5].
Также заслуживает внимания крупное исследование, в котором структуру и функции миокарда у пациентов, перенесших ОИМ, изучали методом оценки продольной деформации напряжения ЛЖ (глобальная продольная деформация) с целью установления параллелей с ИМТ [12]. В исследование включены 1604 пациента, подвергнутых первичному ЧКВ. Первичной конечной точкой в этом исследовании была общая смертность. Несмотря на отсутствие значительных различий в размерах очага некроза при инфаркте, пациенты с ожирением имели худшую функцию миокарда: продольная деформация напряжения ЛЖ (-13,7+3,8 vs -15,0+4,2% и -15,0+4,1%; р<0,001). Пациенты с нормальной/недостаточной массой тела имели худшую общую выживаемость (р=0,04) после ОИМ с подъемом сегмента 5Т во время среднего наблюдения 5,2 года. Авторы приходят к выводу, что существует обратная значительная нелинейная связь между ИМТ и смертностью от всех причин по всему диапазону ИМТ, сохраняющаяся после корректировки на возраст и пол, несмотря на более выраженное ухудшение глобальной сократительной функции ЛЖ. По крайней мере лучшая выживаемость тучных пациентов в этом исследовании не зависела от функции ЛЖ, что само по себе воспринимается как парадокс.
В нашей работе выявлена обратная зависимость воспалительной активности по концентрациям С-реактивного белка, интерлейкина-6 с индексами ожирения. Этот факт вполне может объяснять участие жировой ткани в феномене ишемии-реперфузии, поскольку каждый включенный нами в исследование пациент был подвергнут процедуре ЧКВ или получил тромболизис с хорошим клиническим эффектом. Повреждение миокарда, вызванное возобновлением коронарного кровообращения, имеет в своей основе комплексные механизмы с активацией нейтрофилов, макрофагов, каскада сигнальных молекул-интерлейкинов. Эпикардиаль-ный жир, являясь морфологически висцеральным, имеет общую микроциркулярную сеть с миокардом, что позволяет реализовать прямой паракринный эффект на миокард путем продукции адипокинов, часть которых имеет противовоспалительный эффект, экскрецию свободных жирных кислот -как источник энергии, микро-РНК, а также миграцию клеток непосредственно в миокард [18].
Дальнейшая последовательность морфологических процессов, трансформирующих некротизированный миокард ЛЖ при ИМ, описывается также фазой воспаления, завершающегося фиброзом и ремоделированием. Например, СРБ традиционно рассматривается как острофазовый белок -маркер миокардиального повреждения при ОИМ. Данные, полученные в последнее время, демонстрируют его прямое участие в повреждении миокарда. В биоптатах при ОИМ он обнаруживается вокруг некротизированных миофибрилл. Его роль состоит в активации комплемента по классическому пути. Одновременно СРБ связывается с поврежденными клетками, степень повреждения которых не является необратимой. В то же время селективный аферез СРБ, значительно снижающий его концентрацию в крови, сопровождается уменьшением зоны некроза и увеличением ФВ ЛЖ.
G. Berton и соавт. [9] продемонстрировали значение концентрации СРБ как предиктора ХСН. В другом исследовании у 1028 пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST во время госпитализации обнаружена существенная прямая корреляция пиковой концентрации тропонина с интер-лейкином-6 и СРБ, а также между интерлейкином-6, СРБ, с одной стороны, и ФВ ЛЖ, предшественником натрийуре-тического пептида - с другой [10]. В исследование CANTOS был включен 10 061 пациент в сроки >30 дней после острого ИМ и с СРБ >2 мг/л, 67% из них получили коронарную реваскуляризацию и находились на должной терапии; в исследовании изучено влияние канакинумаба - монокло-нального человеческого антитела против интерлейкина-1р (вводили парентерально 4 раза в год) на частоту сердечнососудистых осложнений и смерти. В течение среднего срока лечения (3,7 года) было достигнуто достоверное уменьшение первичной конечной точки на 15%, частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии уменьшилась на 17%, а потребность в реваскуляризации на 30% при достигнутом снижении СРБ на 40% при неизменном уровне липидов. CANTOS - первое крупное рандомизированное исследование, в котором через возможность снижения уровней сердечно-сосудистых осложнений и смертности у постинфарктных пациентов в виду назначения таргетного противовоспалительного препарата, была
показана самостоятельная роль воспаления, как промоуте-ра коронарных событий. [11].
Другой интересный феномен - повышенный уровень резистина у пациентов в группах с увеличенным ИПМлж (большей степенью миокардиального повреждения), а также его отрицательная корреляция с пиковой скоростью смещения кольца митрального клапана в систолу. Данные литературных источников говорят о том, что резистин специфично экспрессируется в белых адипо-цитах. Он является антагонистом метаболизма глюкозы, активируемого инсулином. Он также ингибирует диффе-ренцировку адипоцитов, обладает прямым противовоспалительным эффектом на эндотелий [19]. Его уровень в острую фазу ИМ в плазме крови возрастает, что позволяет говорить о нем как о маркере ишемии и повреждения [7]. Резистин плазмы независимо связан с риском ХСН у пожилых и тяжестью этого синдрома, позволяя прогнозировать риск осложнений [6, 25].
Таким образом, данные литературных источников подтверждают полученные нами сведения о значении уровня сывороточного резистина как маркера сердечнососудистого повреждения при ИМ. Наше исследование, будучи пилотным, привлекает внимание к противовоспалительному феномену как возможному объяснению меньшего повреждения миокарда у тучных пациентов с инфарктом.
ВЫВОДЫ
1. Преобладающим типом постинфарктного ремоде-лирования при ОИМ с подъемом сегмента ЗТ у пациентов, получивших эффективную реваскуляризацию, в течение первого года является ДД ЛЖ, выявляемая изолированно или в сочетании с умеренной глобальной систолической дисфункцией.
2. ИПМлж является интегральным параметром, характеризующим систолическую и диастолическую дисфункции ЛЖ, что подтверждают корреляции ИПМлж с классическими показателями миокардиальной дисфункции.
3. Избыточная масса тела и ожирение обладают протекторными свойствами у мужчин с ИМ. Метаболически неблагоприятный тип ожирения, оцененный по ИВО, связан с инсулинорезистентностью и, что парадоксально, с меньшей выраженностью системной воспалительной реакции, меньшей степенью миокардиального повреждения.
4. Коррелятивная обратная связь ожирения с параметрами системной воспалительной реакции позволяет объяснить механизм парадокса ожирения у пациентов с ИМ через противовоспалительный эффект. Уровень сывороточного резистина прямо связан со степенью постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Лебедев Петр Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России Вербовой Андрей Феликсович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Матееску Ксения Александровна - очный аспирант кафедры терапии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: kseniya_mateesku@mail.ru
Александров Михаил Юрьевич - главный врач ГБУ «Курганская поликлиника № 4»
Паранина Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
ЛИТЕРАТУРА
1. Диагностика, лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний. Национальные клинические рекомендации. Российское кардиологическое общество, Российское научное медицинское общество терапевтов Антигипертензивная лига, Организация содействия развитию догоспитальной медицины «Амбулаторный Врач», Ассоциация клинических фармакологов. СПб., 2017.
2. Иванова О.Ф., Лебедев П.А., Комарова М.В., Родионова В.А. и др. Эхокардиографические параметры дисфункции миокарда левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью в покое и при физической нагрузке // Аспирантский вестн. Поволжья. 2017. № 1-2. С. 60-66.
3. Amato M.C., Giordano C., Galia M., Criscimanna A. et al. Visceral adiposity index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. Р. 920-922.
4. Berton G., Cordiano R., Palmieri R., Pianca S. et al. C-reactive protein in acute myocardial infarction: association with heart failure // Am. Heart J. 2003. Vol. 145. P. 1094-1101.
5. Bière L., Behaghel V., Mateus V., Assuncao A. Jr. et al. Relation of quantity of subepicardial adipose tissue to infarct size in patients with ST-elevation myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2017. Vol. 119, N 12. P. 1972-1978.
6. Butler J., Kalogeropoulos A., Georgiopoulou V., de Rekeneire N. et al. Serum resistin concentrations and risk of new onset heart failure in older persons: the health, aging, and body composition (Health ABC) study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29. P. 1144-1149.
7. Chu S., Ding W., Li K., Pang Y. et al. Plasma resistin associated with myocardium injury in patients with acute coronary syndrome // Circ. J. 2008. Vol. 72. P. 1249-1253.
8. Bucholz E.M., Beckman A.L., Krumholz H.A., Krumholz H.M. Excess weight and life expectancy after acute myocardial infarction: the obesity paradox // Am. Heart J. 2016. Vol. 172. P. 173-181.
9. Hajsadeghi S., Chitsazan M., Chitsazan M., Haghjoo M. et al. Metabolic syndrome is associated with higher wall motion score and larger infarct size after acute myocardial infarction // Res. Cardiovasc. Med. 2015. Vol. 4, N 1. Article ID e25018.
10. Han L., Fu K.L., Zhao J., Wang Z.H. et al. Visceral adiposity index score indicated the severity of coronary heart disease in Chinese adults // Diabetol. Metab. Syndr. 2014. Vol. 6. P. 143.
11. Hassan M. CANTOS: a breakthrough that proves the inflammatory hypothesis of atherosclerosis // Glob. Cardiol. Sci. Pract. 2018. Vol. 2. URL: http://dx.doi.org/10.21542/gcsp.2018.2.
12. Joyce E., Hoogslag G.E., Kamperidis V., Debonnaire P. et al. Relationship between myocardial function, body mass index, and outcome after ST-segment-elevation myocardial infarction // Circ. Cardiovasc. Imaging. 2017. Vol. 10. Article ID e005670. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.116.005670.
13. Kato M., Dote K., Sasaki S., Goto K. et al. Myocardial performance index for assessment of left ventricular out come in success fully rec analised anterior myocardial infarction // Heart. 2005. Vol. 91. P. 583-588.
14. Liu D., Qi X., Li Q., Jia W. et al. Increased complement sand high sensitivity c-reactive protein predict heart failure in acute myocardial infarction // Biomed. Rep. 2016. Vol. 5. P. 761-765.
15. Moller J.E., Egstrup K., Kober L., Poulsen S.H. et al. Prognostic importance of systolic and diastolic function after acute myocardial infarction // Am. Heart J. 2003. Vol. 145. P. 147-153.
16. Moller J.E., Sondergaard E., Poulsen S.H., Egstrup K. The Doppler echocardiographic myocardial performance index predicts left-ventricular dilation and cardiac death after myocardial infarction // Cardiology. 2001. Vol. 95. P. 105-111.
17. RitscheL V.N., SeLjefLot I., Arnesen H., Halvorsen S. et al. Interleukin-6 signaling in patients with acute ST-elevation myocardial infarction // Results Immunol. 2014. Vol. 4. P. 8-13.
18. Rohrbach S., Troidl C., Hamm C., Schulz R. Ischemia and reperfusion related myocardial inflammation: a network of cell sand mediators targeting the cardiomyocyte // IUBMB Life. 2015. Vol. 67, N 2. P. 110-119.
19. Shuldiner A.R., Yang R., Gong D.W. Resistin, obesity and insulin resistance: the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 1345-1346.
20. Stevens S.M., Farzaneh-Far R., Na B., Whooley M.A. et al. Development of an echocardiography risk stratification index to predict heart failure in patients with stable coronary artery disease. The Heart and Soul Study // JACC Cardiovasc. Imaging. 2009. Vol. 2, N 1. P. 11-20.
21. Strauss D.G., Selvester R.H. The QRS complex - a biomarker that «images» the heart: QRS scores to quantify myocardial scar in the presence of normal and abnormal ventricular conduction // J. Electrocardiol. 2009. Vol. 42. P. 85-96.
22. Stumpf C., Sheriff A., Zimmermann S., Schaefauer L. et al. C-reactive protein levels predict systolic heart failure and outcome in patients with first ST elevation infarction with coronary angioplasty // Arch. Med. Sci. 2017. Vol. 5. P. 10861093.
23. Szymanski P., Rezler J., Stec S., Budaj A. Long-term prognostic value of an index of myocardial performance in patients with myocardial infarction // Clin. Cardiol. 2002. Vol. 25. P. 378-383.
24. Tei C. New noninvasive index of combined systolic and diastolic ventricular function // J. Cardiol. 1995. Vol. 26. P. 135-136.
25. Wu X.M., Lin Y.H., Chen A., Hsu T.P. et al. Prognostic significance of adipocytokines in systolic heart failure patients // Eur. J. Clin. Invest. 2012. Vol. 42, N 10. P. 1079-1086.
REFERENCES
1. Diagnosis, treatment, prevention of obesity and associated diseases. National clinical recommendations. Russian Cardiological Society, Russian Scientific Medical Society of Therapists Antihypertensive League, Organization for the Promotion of Prehospital Medicine «Outpatient Physician», Association of Clinical Pharmacologists. Saint Petersburg, 2017. (in Russian)
2. Ivanova O.F., Lebedev P.A., Komarova M.V., Rodionova V.A., et al. Echocardiography parameters of left ventricular myocardial dysfunction in patients with hypertensive disease at rest and under physical exertion. Aspirantskiy vestnik Privolzh'ya [Postgraduate Student's Bulletin of the Volga Region]. 2017; (1-2): 60-6. (in Russian)
3. Amato M.C., Giordano C., Galia M., Criscimanna A., et al. Visceral adiposity index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk. Diabetes Care. 2010; 33: 920-2.
4. Berton G., Cordiano R., Palmieri R., Pianca S., et al. C-reactive protein in acute myocardial infarction: association with heart failure. Am Heart J. 2003; 145: 1094-101.
5. Bière L., Behaghel V., Mateus V., Assuncao A. Jr, et al. Relation of quantity of subepicardial adipose tissue to infarct size in patients with ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2017; 119 (12): 1972-8.
6. Butler J., Kalogeropoulos A., Georgiopoulou V., de Rekeneire N., et al. Serum resistin concentrations and risk of new onset heart failure in older persons: the health, aging, and body composition (Health ABC) study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 1144-9.
7. Chu S., Ding W., Li K., Pang Y., et al. Plasma resistin associated with myocardium injury in patients with acute coronary syndrome. Circ J. 2008; 72: 1249-53.
8. Bucholz E.M., Beckman A.L., Krumholz H.A., Krumholz H.M. Excess weight and life expectancy after acute myocardial infarction: the obesity paradox. Am Heart J. 2016; 172: 173-81.
9. Hajsadeghi S., Chitsazan M., Chitsazan M., Haghjoo M., et al. Metabolic syndrome is associated with higher wall motion score and larger infarct size after acute myocardial infarction. Res Cardiovasc Med. 2015; 4 (1): e25018.
10. Han L., Fu K.L., Zhao J., Wang Z.H., et al. Visceral adiposity index score indicated the severity of coronary heart disease in Chinese adults. Diabetol Metab Syndr. 2014; 6: 143.
11. Hassan M. CANTOS: a breakthrough that proves the inflammatory hypothesis of atherosclerosis. Glob Cardiol Sci Pract. 2018; 2. URL: http://dx.doi.org/10.21542/gcsp.2018.2.
12. Joyce E., Hoogslag G.E., Kamperidis V., Debonnaire P., et al. Relationship between myocardial function, body mass
index, and outcome after ST-segment-elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Imaging. 2017; 10: e005670. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.116.005670.
13. Kato M., Dote K., Sasaki S., Goto K., et al. Myocardial performance index for assessment of left ventricular out come in success fully rec analised anterior myocardial infarction. Heart. 2005; 91: 583-8.
14. Liu D., Qi X., Li Q., Jia W., et al. Increased complement sand high sensitivity c-reactive protein predict heart failure in acute myocardial infarction. Biomed Rep. 2016; 5: 761-5.
15. Moller J.E., Egstrup K., Kober L., Poulsen S.H., et al. Prognostic importance of systolic and diastolic function after acute myocardial infarction. Am Heart J. 2003; 145: 147-53.
16. Moller J.E., Sondergaard E., Poulsen S.H., Egstrup K. The Doppler echocardiography myocardial performance index predicts left-ventricular dilation and cardiac death after myocardial infarction. Cardiology. 2001; 95: 105-11.
17. Ritschel V.N., Seljeflot I., Arnesen H., Halvorsen S., et al. Interleukin-6 signaling in patients with acute ST-elevation myocardial infarction. Results Immunol. 2014; 4: 8-13.
18. Rohrbach S., Troidl C., Hamm C., Schulz R. Ischemia and reperfusion related myocardial inflammation: a network of cell sand mediators targeting the cardiomyocyte. IUBMB Life. 2015; 67 (2): 110-9.
19. Shuldiner A.R., Yang R., Gong D.W. Resistin, obesity and insulin resistance: the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N Engl J Med. 2001; 345: 1345-6.
20. Stevens S.M., Farzaneh-Far R., Na B., Whooley M.A., et al. Development of an echocardiography risk stratification index to predict heart failure in patients with stable coronary artery disease. The Heart and Soul Study. JACC Cardiovasc Imaging. 2009; 2 (1): 11-20.
21. Strauss D.G., Selvester R.H. The QRS complex - a biomarker that «images» the heart: QRS scores to quantify myocardial scar in the presence of normal and abnormal ventricular conduction. J Electrocardiol. 2009; 42: 85-96.
22. Stumpf C., Sheriff A., Zimmermann S., Schaefauer L., et al. C-reactive protein levels predict systolic heart failure and outcome in patients with first ST elevation infarction with coronary angioplasty. Arch Med Sci. 2017; 5: 1086-93.
23. Szymanski P., Rezler J., Stec S., Budaj A. Long-term prognostic value of an index of myocardial performance in patients with myocardial infarction. Clin Cardiol. 2002; 25: 378-83.
24. Tei C. New noninvasive index of combined systolic and diastolic ventricular function. J Cardiol. 1995; 26: 135-6.
25. Wu X.M., Lin Y.H., Chen A., Hsu T.P., et al. Prognostic significance of adipocytokines in systolic heart failure patients. Eur J Clin Invest. 2012; 42 (10): 1079-86.
